2023年泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)病機(jī)制及影響因素

泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)病機(jī)制及影響因素【摘要】泌尿系結(jié)石是泌尿系統(tǒng)的一種常見(jiàn)及多發(fā)疾病，嚴(yán)峻威逼著人類的健康。泌尿系結(jié)石的形成可能與遺傳、飲食、地理分布、感染等因素有關(guān)，接近８５％的結(jié)石是由碳酸鹽或草酸鹽構(gòu)成，亦或二者混合構(gòu)成，是由尿液中飽和的鹽類析出形成的。泌尿系結(jié)石形成的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)多步驟的過(guò)程，包括晶核形成、結(jié)晶生長(zhǎng)、晶體聚合和結(jié)晶滯留［１］。體內(nèi)的很多物質(zhì)對(duì)結(jié)石的形成有促進(jìn)或抑制作用。如低尿ｐＨ、低尿量、鈉、鈣、尿酸和草酸在結(jié)石的形成過(guò)程中有重要作用，而一些無(wú)機(jī)物質(zhì)如檸檬酸、鎂和尿凝血酶、骨蛋白等有機(jī)物質(zhì)可以吸附在晶體表面，抑制晶體的生長(zhǎng)和成核。

【關(guān)鍵詞】泌尿系結(jié)石；發(fā)病機(jī)制；抑制因素；促進(jìn)因素

近百年來(lái)，泌尿系統(tǒng)結(jié)石始終是困擾人類健康的全球性問(wèn)題。在歐洲國(guó)家，泌尿系結(jié)石每年的發(fā)病率為０５％，且逐年呈上升趨勢(shì)［２］。自從２０世紀(jì)３０年月Ｒａｎｄａｌｌ對(duì)泌尿系結(jié)石熟悉以來(lái)，很多學(xué)者都在探究及推動(dòng)討論結(jié)石的形成過(guò)程。泌尿系結(jié)石是人類進(jìn)展過(guò)程中的一種慢性疾病，探究該病可能的發(fā)病機(jī)制可對(duì)泌尿系結(jié)石患者降低發(fā)病率，緩解臨床癥狀，改善預(yù)后具有重大臨床意義。本文旨在總結(jié)泌尿系結(jié)石形成的機(jī)制，以及抑制因素或促進(jìn)因素對(duì)其在尿液中析出的影響。

１病理生理

泌尿系結(jié)石的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)簡(jiǎn)單的多步驟過(guò)程，包括晶核形成、結(jié)晶生長(zhǎng)、晶體聚合和結(jié)晶滯留。

１．１晶核形成

固體晶體的形成開(kāi)頭于成核，這是泌尿系結(jié)石形成的重要一步。成核的物質(zhì)可以是紅細(xì)胞、上皮細(xì)胞、細(xì)胞碎片和細(xì)菌。在溫度、壓力肯定的狀況下，當(dāng)溶液中溶質(zhì)的濃度超過(guò)該溶質(zhì)的溶解度，溶質(zhì)就會(huì)析出，此時(shí)的溶液稱為飽和溶液。溶液飽和的程度和溶質(zhì)的活動(dòng)離子與溶度積的比例有關(guān)系。溶質(zhì)的離子活性是由自由離子濃度計(jì)算的與電荷對(duì)應(yīng)的活動(dòng)系數(shù)，當(dāng)達(dá)到溶解度時(shí)晶體開(kāi)頭析出，此時(shí)成核的過(guò)程是勻稱的成核。在二次成核中，新晶體沉積在已有的晶體表面，形成大量晶體，稱為外延，外延的過(guò)程是非勻稱的成核。晶體形成對(duì)于結(jié)石的形成是必不行少的，草酸鈣的晶體生長(zhǎng)速度緩慢，在尿液輸送過(guò)程中，限制了單個(gè)晶體的生長(zhǎng)。結(jié)晶化只是泌尿系結(jié)石形成的第一個(gè)階段，結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)石還要受許多因素影響。

１．２結(jié)晶生長(zhǎng)

在晶體成核后，晶體生長(zhǎng)是結(jié)石形成接下來(lái)較為關(guān)鍵的步驟。晶體生長(zhǎng)過(guò)程始于成核階段，分子間結(jié)合鍵的形成是促使晶體生長(zhǎng)的主要?jiǎng)恿?。在液體過(guò)飽和的狀況下幾個(gè)原子或分子開(kāi)頭形成集群，當(dāng)自由基群聚集在一起，不斷增加勢(shì)能，增大了表面張力，促進(jìn)聚集過(guò)程。分子生長(zhǎng)受分子外形、大小、ｐＨ值、物理性質(zhì)和一些可能形成缺陷的晶體的結(jié)構(gòu)等因素的影響。晶體生長(zhǎng)是結(jié)石形成的先決條件之一，試驗(yàn)室討論人員已通過(guò)超微顯微鏡發(fā)覺(jué)了晶體簡(jiǎn)單的生長(zhǎng)機(jī)制和三維結(jié)構(gòu)。

１．３晶體聚合

人們普遍認(rèn)為，結(jié)石的形成是發(fā)生在遠(yuǎn)端小管內(nèi)的晶體沉淀作用［３］。在這個(gè)過(guò)程中，已經(jīng)形成的晶體粘在一起形成一個(gè)更大的粒子。試驗(yàn)室證明自由基的損傷造成了管腔內(nèi)的薄膜碎片，為聚合供應(yīng)一個(gè)合適的成核表面，從而能引起帽狀晶體聚集在管狀表面。粒子的聚合和分解是由力的平衡打算的。Ｔａｍｍ－Ｈｏｒｓｆａｌｌ糖蛋白和其他分子可以充當(dāng)黏合劑，增加聚合黏性，使聚合更加穩(wěn)定［４］。抑制聚合的主要力氣是排斥性靜電作用，會(huì)導(dǎo)致帽狀晶體通過(guò)溶解或隨尿液而排泄出去。在結(jié)石形成的各種步驟中，因晶體聚集時(shí)間較為短暫，故比成核更加重要［５］。

１．４結(jié)晶滯留

腎臟內(nèi)腎小管上皮細(xì)胞特別的排列是結(jié)晶保留和積累的緣由。結(jié)晶的形成主要取決于管狀液體的成分，而晶體的保留取決于腎小管上皮細(xì)胞表面成分［６－７］。遠(yuǎn)端小管的非附著表面可以產(chǎn)生一種自然?的防備機(jī)制，可阻礙結(jié)晶的滯留。在細(xì)胞培育模式中，Ｖｅｒｈｕｌｓｔ等［８］觀看到細(xì)胞表面表達(dá)透亮?????質(zhì)酸、骨蛋白和他們的受體ＣＤ４４在結(jié)晶滯留的過(guò)程中扮演重要的角色。

２泌尿系結(jié)石形成的促進(jìn)因素和抑制因素

泌尿系結(jié)石形成的影響因素許多，其作用機(jī)制不盡相同。抑制因素的作用機(jī)制是增加粒子的分子量，減慢晶體生長(zhǎng)速率和聚集，并抑制次生成核。相反的促進(jìn)劑增快了超飽和溶液中晶體的形成過(guò)程。在泌尿系結(jié)石形成過(guò)程中，任何一種物質(zhì)（無(wú)機(jī)化合物、蛋白質(zhì)和糖胺聚糖等）打破了這種平衡均可以導(dǎo)致結(jié)石的形成。

２．１抑制因素

２．１．１枸櫞酸

枸櫞酸是一種三羥基酸，在生理狀態(tài)下與血液中的鈣、鎂、鈉相結(jié)合，參加體內(nèi)物質(zhì)及能量的代謝。大部分的循環(huán)枸櫞酸是由內(nèi)源性物質(zhì)氧化代謝生成，可以自由通過(guò)腎小球的濾過(guò)作用［９］。過(guò)濾后約７５％的枸櫞酸在腎遠(yuǎn)曲小管中被重汲取。除了特發(fā)性緣由外，還有一些因素可導(dǎo)致低枸櫞酸血癥，如噻嗪類藥物和乙酰唑胺的應(yīng)用、尿路感染、低鉀血癥、酸中毒、低鎂癥、炎癥性腸疾病等。噻嗪類利尿劑可引起低鉀血癥，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，從而引起低枸櫞酸尿癥。低枸櫞酸尿癥是一種常見(jiàn)的疾病，在５０％的腎病患者中均可發(fā)生［１０］。枸櫞酸可以與鈣結(jié)合轉(zhuǎn)變草酸鹽及碳酸鹽的結(jié)晶，降低尿液中鈣濃度，對(duì)泌尿系結(jié)石的形成有明顯的抑制作用［１１－１２］。尿路中骨蛋白的表達(dá)是泌尿系結(jié)石蛋白質(zhì)基質(zhì)的重要組成部分。枸櫞酸還可以通過(guò)削減尿路中骨蛋白的表達(dá)，抑制尿中一些大分子的活性（如Ｔａｍｍ－Ｈｏｒｓｆａｌｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＴＨＰ），從而抑制草酸鈣的聚集。此外，尿中枸櫞酸的排泄可引起尿ｐＨ降低，增加尿酸鹽的溶解度，降低結(jié)石形成的可能。腎小管對(duì)枸櫞酸的重汲取程度取決于體內(nèi)的酸堿平衡。當(dāng)體內(nèi)偏堿性時(shí)，腎小管細(xì)胞增加對(duì)枸櫞酸的重汲取，削減尿液中的排泄，相反，體內(nèi)偏酸性時(shí)，腎小管削減對(duì)枸櫞酸的重汲取，增加尿液中的排泄［１３－１４］。尿中枸櫞酸的排泄與尿量、鈣、鎂的排泄都親密相關(guān)。高蛋白飲食及其產(chǎn)生的高氨基酸負(fù)荷引起體內(nèi)偏堿性，增加腎小管對(duì)枸櫞酸的重汲取，是低枸櫞酸尿的一個(gè)重要緣由［１５］。枸櫞酸療法可以削減泌尿系結(jié)石的復(fù)發(fā)，已經(jīng)應(yīng)用于臨床討論［１６－１８］。

２．１．２鎂

鎂大部分存在于骨骼中，是人體含量豐富的礦物質(zhì)之一。飲食中的鎂元素主要在小腸中被汲取，通過(guò)腎臟排泄，循環(huán)血液中的鎂元素只占全身含量的１％，鎂是鈣的拮抗劑，能與草酸結(jié)合形成復(fù)合物?？诜z入含鎂的藥物或食物可以降低草酸的汲取和腎臟的代謝。在試驗(yàn)中對(duì)鎂缺乏的患者補(bǔ)充鎂元素可以增加尿中檸檬酸的排泄，降低尿結(jié)石的發(fā)病率［１９］。但鎂療法對(duì)尿結(jié)石患者的準(zhǔn)確療效尚無(wú)足夠的數(shù)據(jù)來(lái)證明，未廣泛用于臨床。

２．１．３尿凝血酶原片段

１凝血因子分解過(guò)程中分為３個(gè)片段：凝血酶、片段１和片段２。其中，片段１稱為尿原凝血素碎片（ＵＰＴＦ１），在尿液中排泄出來(lái)，是草酸鈣結(jié)石的有效抑制劑［２０］。草酸鈣晶體的有機(jī)模型中包含了能夠連接ＵＰＴＦ１片段的凝血蛋白，連接后將晶體黏附于腎細(xì)胞，抑制晶體的聚合。在非洲南部，從黑人中提取的ＵＰＴＦ１比從白人中提取的抑制作用更強(qiáng)，因此，黑人的尿石癥發(fā)病率較白人低［２１］。進(jìn)一步的討論表明，ＵＰＴＦ１對(duì)草酸鈣結(jié)石的抑制作用可能是通過(guò)掩蓋草酸鈣的晶體有關(guān)［２２］。

２．１．４Ｔａｍｍ－Ｈｏｒｓｆａｌｌ蛋白質(zhì)（ＴＨＰ）

５０年前Ｔａｍｍ等［２３］首次從人類的尿液中分別出一種糖蛋白，稱為ＴＨＰ，并指出這種蛋白可以相互作用，并抑制病毒血細(xì)胞聚集。ＴＨＰ是正常哺乳動(dòng)物尿液中含量最豐富的蛋白質(zhì)，在體內(nèi)可以３０～６０ｍｇ／２４ｈ的速度產(chǎn)生，與尿石癥和管狀組織性腎炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［２４－２５］。有討論發(fā)覺(jué)，老鼠在高蛋白飲食后，尿中的ＴＨＰ明顯增加［２４］。然而，在人體的討論中，高蛋白等飲食習(xí)慣對(duì)ＴＨＰ并無(wú)明顯影響［２６］。Ｍｏ等［２７］通過(guò)降低鼠的ＴＨＰ基因表達(dá)的方法發(fā)覺(jué)ＴＨＰ是宿主防備泌尿系結(jié)石和感染的第一道防線。ＴＨＰ的功能和結(jié)構(gòu)可能受其他因素的影響，比如ｐＨ、溶液中的離子濃度等。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ＴＨＰ的自我聚合可能促進(jìn)異源性蛋白質(zhì)的成核或形成大分子晶體堵塞管狀結(jié)構(gòu)而影響晶體聚集。

２．１．５骨橋蛋白

骨橋蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）是一種在組織中廣泛分布的、帶負(fù)電、非膠原性的磷酸化蛋白質(zhì)，可以抑制草酸鈣晶體的生長(zhǎng)，與體內(nèi)的鈣化作用親密相關(guān)。ＯＰＮ在腎臟中合成，主要分布在骨骼和腎臟，類似于氨基酸的形式排列，參加炎癥過(guò)程中白細(xì)胞的聚集，傷口的愈合及細(xì)胞的凋亡。試驗(yàn)討論表明，ＯＰＮ可能會(huì)抑制草酸鈣晶體的成核、生長(zhǎng)和聚合［２８］。Ｗｅｓｓｏｎ等［２９］觀看到ＯＰＮ可以引導(dǎo)草酸鈣結(jié)石至脫水相，降低對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的黏附。在復(fù)發(fā)性結(jié)石患者或有家族性結(jié)石患者的ＯＰＮ基因中可看到一個(gè)堿基突變，是這類患者發(fā)病率增高的緣由。綜上表明，ＯＰＮ在預(yù)防泌尿系結(jié)石形成過(guò)程中發(fā)揮重要角色。

２．２促進(jìn)因素

在腎臟的細(xì)胞表面，一些細(xì)胞碎片、聚合的蛋白質(zhì)和其他晶體可能為成核供應(yīng)場(chǎng)所。這些成核站點(diǎn)可以降低初始化結(jié)晶所需的超飽和溶液濃度，因此可以促進(jìn)草酸鈣的結(jié)晶。尿酸結(jié)晶中的二水合物與草酸鈣結(jié)晶的一水合物的幾何結(jié)構(gòu)的相像性使二者相輔相成，共同生長(zhǎng)。另一個(gè)促進(jìn)晶體形成和生長(zhǎng)的因素是離子鈣，對(duì)新形成的晶體之間的調(diào)整能夠刺激結(jié)石的形成。

３總結(jié)

人類的泌尿系統(tǒng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，尿路中超飽和溶液中的尿鹽