分癥急性期管理與藥物選擇(新洲)

精神分裂癥急性期管理與藥物選擇

姜文娟

武漢市精神病醫(yī)院

武漢市精神衛(wèi)生中心討論內(nèi)容精神分裂癥急性期臨床表現(xiàn)傳統(tǒng)抗精神病藥物在急性期的使用新型抗精神病藥物在急性期的使用齊拉西酮在急性期的使用技巧氨磺必利在急性期的使用技巧急性激越的典型臨床表現(xiàn)易激惹更衣查體欠合作言語粗穢有恐嚇性舉止沖動(dòng)傷人暴力毀物3SanL,

ArranzB,

EscobarR.Pharmacological

management

of

acutely

agitated

schizophrenic

patients.CurrPharmDes.

2005;11(19):2471-7臨床表現(xiàn)異常興奮敵意攻擊沖動(dòng)攻擊行為暴力或破壞性行為恐嚇性言行污言穢語言語異常和過多嚴(yán)重的幻覺妄想該患者具有急性激越的典型臨床表現(xiàn)激越和敵對(duì)癥狀常與陽性癥狀相伴攻擊性癥狀如使用暴力和言語辱罵常與陽性癥狀有關(guān)。妄想、幻覺攻擊和謾罵Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社，P221精神分裂癥急性激越患者的臨床治療需求5有效性需求安全性需求方便性需求治療連續(xù)性起效快，有效果，不僅對(duì)急性激越有效，而且對(duì)精神病性癥狀也有效(能同時(shí)治療精神分裂癥)不良反應(yīng)少，安全性好給藥途徑方便易行，部分急性激越患者對(duì)用藥不合作，口服給藥有時(shí)不現(xiàn)實(shí)不需要提前計(jì)劃和全身麻醉(無抽搐電休克治療在這些方面存在問題)后續(xù)過渡到口服給藥治療不需要換藥過程李會(huì)譜,黃繼忠.第二代抗精神病藥速效針劑在精神分裂癥興奮激越處理中的臨床價(jià)值.中國新藥與臨床雜志.2012;31(9):511-515以終為始精神分裂癥的治療目標(biāo)急性期治療方案與藥物選擇7控制危險(xiǎn)性減少自殺促進(jìn)個(gè)人衛(wèi)生狀況1950年前沒有專門的藥物降低陽性癥狀；去機(jī)構(gòu)化五十年代以來傳統(tǒng)抗精神病藥問世使陽性癥狀降到最小減少復(fù)發(fā)1960－1990優(yōu)化經(jīng)典藥物治療方案，開發(fā)長(zhǎng)效劑型1990年開始非經(jīng)典藥物時(shí)代降低不良反應(yīng)，控制陰性癥狀延長(zhǎng)穩(wěn)定期改善偏見和疾病恥感90年代末以來優(yōu)化非經(jīng)典藥物，新劑型，新分子治療目標(biāo)的演變改善認(rèn)知；促進(jìn)社會(huì)功能回歸社會(huì)生活

認(rèn)知癥狀是唯一最影響現(xiàn)實(shí)功能的癥狀群，甚至超過陰性癥狀停藥:復(fù)發(fā)幾乎無法避免11、GitlinM,etal.AmJPsychiatry2001;158:1835–42；2、PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientswithSchizophrenia,2ndEd.AmJPsychiatry2004;161(2):23

1.00.80.60.40.201224 3648607284無精神病性癥狀的病人

惡化或復(fù)發(fā)

(%)周復(fù)發(fā)保持穩(wěn)定APA精神分裂癥的治療指南：“…如果沒有維持治療,60-70%的病人會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā),并且大約90%的病人會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)”2多次復(fù)發(fā)的影響4連續(xù)復(fù)發(fā)期間達(dá)到痊愈所需的天數(shù)（n=10)3.PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientswithSchizophrenia,2ndEd.AmJPsychiatry2004;161(2):234.DerivedfromLiebermanJ,etal.JClinPsychiatry.1996;57(Suppl.9):68-71多次復(fù)發(fā)增加緩解的難度與時(shí)間Reference達(dá)到緩解的天數(shù)患者停藥（中斷治療）主要原因--CATIE1研究療效缺乏41%不能耐受38%患者自行停藥40%1、AlessandroRossietal.Postgraduatemedicine.2011;123(1）：135-159首次隨機(jī)使用抗精神病藥物治療18個(gè)月內(nèi)中斷治療的比例達(dá)74%療效目標(biāo)消除陽性癥狀消除敵對(duì)攻擊性改善陰性癥狀改善情感癥狀改善認(rèn)知功能預(yù)防復(fù)發(fā)控制失眠/興奮癥狀過度鎮(zhèn)靜體位性低血壓QTc延長(zhǎng)EPS&TD高血糖癥QTc延長(zhǎng)體重增加血清泌乳素不良反應(yīng)1-7天2-8周3－6個(gè)月及以上EPS高血糖癥QTc延長(zhǎng)體重增加血清泌乳素全病程治療過程中平衡療效與耐受性

PORT指南1急性期用藥時(shí)需評(píng)估2之前的治療反應(yīng)此前經(jīng)歷的藥物副作用依從性個(gè)人對(duì)用藥的偏好長(zhǎng)期維持治療計(jì)劃1、PORT:SchizophreniaPatientOutcomesResearchTeam2、Dixon.L.B.etal.SchizophreniaBulletin.vol.36no.1pp48-70,2010急性期對(duì)藥物的要求快速控制興奮、激越癥狀，但不引起過度鎮(zhèn)靜（國際專家共識(shí)建議）能保證當(dāng)前治療效果又具有長(zhǎng)期治療依從性（盡量不中途換藥）同一化合物具有多種劑型可用兼具優(yōu)秀的短期臨床療效和長(zhǎng)期治療的安全性13現(xiàn)有的治療手段是否滿足臨床需求？現(xiàn)有治療方法江開達(dá)，精神病學(xué)，2005：人民衛(wèi)生出版社典型抗精神病藥或苯二氮卓類針劑傳統(tǒng)抗精神病藥，如氟哌啶醇注射針劑、氯丙嗪注射針劑苯二氮卓類，如氯硝西泮注射針劑、勞拉西泮注射針劑非典型抗精神病藥奧氮平片劑利培酮口服液齊拉西酮針劑無抽搐電休克治療15傳統(tǒng)抗精神病藥的快速控制氟哌啶醇注射針劑傳統(tǒng)抗精神病藥，抗幻覺妄想作用突出，在傳統(tǒng)抗精神病藥里抗激越療效突出治療方案：首先臨時(shí)肌注5mg觀察患者對(duì)藥物的反應(yīng)靈敏度，以后根據(jù)患者對(duì)藥物反應(yīng)靈敏度和病情酌情使用。注意事項(xiàng)和副反應(yīng)處理注射前和注射后檢查心電圖；查電解質(zhì)等相關(guān)檢查，注意患者的飲食及軀體情況；如果患者拒絕飲食和進(jìn)水注意補(bǔ)充生理需要量的液體2500ml錐體外系反應(yīng)（EPS）較大抗膽堿能副作用：排尿困難、口干、便秘聯(lián)用苯海索等抗膽堿能藥物可對(duì)癥處理EPS，但容易引起排尿困難、增加認(rèn)知損害16江開達(dá)精神病學(xué)2005人民衛(wèi)生出版社氯丙嗪注射針劑傳統(tǒng)抗精神病藥，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)治療方案：首先肌注25mg觀察患者對(duì)藥物的反應(yīng)靈敏度，以后根據(jù)對(duì)藥物反應(yīng)靈敏度和病情酌情使用。50mg---150mg.im./iv.靜脈點(diǎn)滴注意速度控制。注意事項(xiàng)和副反應(yīng)處理注射前和注射后檢查心電圖；查電解質(zhì)等相關(guān)檢查，注意患者的飲食及軀體情況；如果患者拒絕飲食和進(jìn)水注意補(bǔ)充生理需要量的液體2500ml治療前,中,后測(cè)血壓.錐體外系反應(yīng):震顫、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、僵直、流涎、靜坐不能、急性肌張力障礙抗膽堿能作用明顯：口干、便秘、尿潴留心血管影響較大：體位性低血壓、心悸或心電圖改變，最好把患者約束保護(hù)在床17江開達(dá)精神病學(xué)2005人民衛(wèi)生出版社原著StephenM.Stahl主譯于欣,司天梅等.精神藥理學(xué)精要:處方指南（第二版）.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2009年典型抗精神病藥治療急性激越的局限性MohrP,etal.NeuroEndocrinolLett.

2005;26(4):327-35.優(yōu)勢(shì)局限性抗精神病作用療效確切高劑量時(shí)有強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用數(shù)十年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)不良反應(yīng)多見：錐體外系癥狀、靜坐不能、低血壓、惡性綜合征在轉(zhuǎn)換使用非典型抗精神病藥作為長(zhǎng)期治療時(shí)需換藥，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1819苯二氮卓類藥氯硝西泮注射針劑苯二氮卓類藥對(duì)精神分裂癥不能對(duì)因治療治療方案：首先肌注1mg觀察患者對(duì)藥物的反應(yīng)靈敏度，以后根據(jù)對(duì)藥物反應(yīng)靈敏度和病情酌情使用。1mg---2mg.qd/bid/tid.酌情靜脈用藥。注意事項(xiàng)和副反應(yīng)處理:過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、肌肉松弛、共濟(jì)失調(diào)（摔倒風(fēng)險(xiǎn)）、呼吸抑制……注意患者摔倒，最好把患者約束保護(hù)在床20江開達(dá)精神病學(xué)2005人民衛(wèi)生出版社在全身麻醉下進(jìn)行，需要計(jì)劃性，設(shè)備、人員要求高，不適用于應(yīng)急處理副作用（如近記憶喪失）療程較長(zhǎng)，國內(nèi)一般為12次，持續(xù)1個(gè)月價(jià)格昂貴適應(yīng)癥禁忌癥治療前準(zhǔn)備無抽搐電休克治療（MECT）江開達(dá)精神病學(xué)2005人民衛(wèi)生出版社現(xiàn)有治療方法不能全方位滿足臨床需求治療手段療效安全性方便性治療連續(xù)性傳統(tǒng)抗精神病藥針劑滿足不良反應(yīng)明顯，EPS多見滿足存在問題苯二氮卓類針劑不能有效治療精神分裂癥不良反應(yīng)較明顯，過度鎮(zhèn)靜滿足存在問題非典型抗精神病藥口服制劑起效時(shí)間存在問題滿足對(duì)不合作的患者，口服給藥較困難滿足無抽搐電休克治療短期療效滿足；長(zhǎng)期療效不明確滿足需要提前計(jì)劃和全身麻醉滿足李會(huì)譜,黃繼忠.第二代抗精神病藥速效針劑在精神分裂癥興奮激越處理中的臨床價(jià)值.中國新藥與臨床雜志.2012;31(9):511-51523非典型抗精神病藥的快速控制利培酮加勞拉西泮減少急性精神分裂癥病人的激越Currieretal.,2004p<0.0001vs.baselineateachtimepointforbothgroups

Patientswithagitationandactivepsychosis,n=147;IM,intramuscular

aDerived

fromthePositiveandNegativeSyndromeScale(PANSS)肌注氟派啶醇(5mg)+肌注勞拉西泮(2mg)口服利培酮(2mg)+口服勞拉西泮(2mg)平均急性激越癥狀評(píng)分a給藥后的時(shí)間(min)252015105003060120終點(diǎn)改善改善治療一周各BPRS分量表分均值改變0-0.1-0.2-0.3-0.40.20.1興奮緊張抑郁****奎硫平150-750mg/day安慰劑奎硫平快速起效*p<0.05;**p<0.01vs.placeboAnalysisof3placebo-controlledstudies

in620patientswithacuteschizophreniaSmalletal.,2004影響患者耐受性的主要因素Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社，P344CATIE研究結(jié)果理想的抗激越藥物降低攻擊行為和激越的外觀表現(xiàn)(鎮(zhèn)靜)快速起效初始劑量有良好的療效具有多種給藥方式,既可口服(口腔崩解片、口服液、片劑)，又可胃腸外給藥(速效肌注和長(zhǎng)效)整體獲益和患者耐受性良好，包括：無明顯的過度鎮(zhèn)靜作用,不影響患者的警覺性、反應(yīng)速度和清晰度等急性肌張力障礙發(fā)生率低QTc延長(zhǎng)發(fā)生率低不需或盡可能的少合用其他藥物（鞏固、維持治療期）藥物間的相互作用小27SanL,

ArranzB,

EscobarR.Pharmacological

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patients.CurrPharmDes.

2005;11(19):2471-7非典型抗精神病藥+BZD急性期癥狀控制的發(fā)展趨勢(shì)，已成為主流治療選擇精神分裂癥藥物治療：

單一VS聯(lián)合？病因病理機(jī)制復(fù)雜癥狀豐富單一作用機(jī)制藥物很難滿足全部需求腫瘤、高血壓的最佳治療方案是聯(lián)合治療Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社，P388急性期需要

將鎮(zhèn)靜作為一種短期治療手段Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社苯二氮卓類藥物用于非鎮(zhèn)靜性

抗精神病藥物的“導(dǎo)入”或“增效”30Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社：p374齊拉西酮急性期使用技巧31齊拉西酮作用機(jī)制：三高三低1、DanielE.Casey,etal.JClinPsychiatry2001;62(suppI7):4-10.

三高：5-HT2A/D2、5-HT1A/D2、5-HT2C/D2比值最高三低：對(duì)M1膽堿能受體幾乎沒有作用，對(duì)H1、a1受體具有中等親和力●

H1-中等度拮抗作用較少出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，和體重增加●

1-中等度拮抗作用較少出現(xiàn)體位性低血壓●5HT1D-強(qiáng)效拮抗作用●5HT2C-強(qiáng)效拮抗作用5-HT2C/D2受體親和力比值最高，增強(qiáng)皮質(zhì)DA和NE的釋放，有助于改善認(rèn)知癥狀及情感癥狀●5HT1A-強(qiáng)效激動(dòng)作用5-HT1A/D2受體親和力比值最高，有助于改善陽性癥狀和情感癥狀等●

D2-強(qiáng)效拮抗作用●5HT2A-強(qiáng)效拮抗作用5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT1D2、Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社：p3585-HT2A/D2受體親和力比值最高，有助于改善陽性癥狀、陰性癥狀和減少EPS大量研究表明，齊拉西酮對(duì)精神分裂癥陽性癥狀具有很好的療效，對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀和雙相障礙中的躁狂癥狀也有很好療效1。但在臨床實(shí)踐中，齊拉西酮的療效往往被低估！齊拉西酮療效增強(qiáng)主要與下列兩個(gè)因素有關(guān)采用高劑量與食物同服如何發(fā)揮齊拉西酮療效如何提高齊拉西酮的療效？多數(shù)患者的有效劑量120-160mg/d非典型抗精神病藥發(fā)揮臨床有效作用時(shí)，D2

受體結(jié)合率大約為60%-80%D2

受體結(jié)合率為60%時(shí)，口服齊拉西酮的劑量是120mg/天《精神藥理學(xué)精要：處方指南》中指出：在臨床實(shí)踐中，齊拉西酮經(jīng)常用量不足(＜120mg/d)，所以它的療效常被低估抗精神病效用D2

受體結(jié)合率百分比%給藥12小時(shí)后齊拉西酮血漿濃度(ng/mL)5-HT2

受體D2

受體60%D2

受體結(jié)合率=120mg/天AdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:818-825.D2拮抗60%時(shí)對(duì)應(yīng)谷濃度53ng/mL,相當(dāng)于口服120mg齊拉西酮臨床應(yīng)用指導(dǎo)建議：快速、足量目標(biāo)劑量首發(fā)：120mg/d復(fù)發(fā)：160-200mg/d4-7天起始劑量首發(fā)：40mg/d復(fù)發(fā)：40-80mg/d黃繼忠等，齊拉西酮治療精神分裂癥臨床應(yīng)用指導(dǎo)建議，中國新藥與臨床雜志,2011年9月，9(30)卷,641-649苯二氮卓類如勞拉西泮（2～6mg/d）或氯硝西泮（4～12mg/d），和（或）腎上腺素β-受體阻滯藥如普萘洛爾（20-60mg/d），以預(yù)防和減輕興奮激越或焦慮不安等急性期癥狀。合用丙戊酸鹽(丙戊酸鈉、丙戊酸鎂等），能減輕興奮激越和攻擊性行為，并加快抗精神病藥物起效時(shí)間。

重要：從治療開始即同時(shí)聯(lián)合使用齊拉西酮一周內(nèi)達(dá)到的目標(biāo)劑量越高

療效和依從性越好所有短期、固定劑量安慰劑對(duì)照研究的合并分析*P<0.05vsplacebo.AEs=Adverseevents.Dataonfile.PfizerInc.第1周因不良反應(yīng)事件而中斷治療的患者比例%1周達(dá)到160mg/d的治療中斷率更低第1周BPRS總分平均變化1周達(dá)到160mg/d能更好改善精神癥狀N=151N=117N=123N=286N=154N=125N=124N=273N=261齊拉西酮

<80mg/d齊拉西酮

80mg/d齊拉西酮

120mg/d齊拉西酮

160mg/d安慰劑N=281齊拉西酮

<80mg/d齊拉西酮

80mg/d齊拉西酮

120mg/d齊拉西酮160mg/d安慰劑齊拉西酮合并氯硝西泮治療急性期

伴激越精分患者療效與奧氮平相當(dāng)38陳琦、王傳躍等，臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2012年第22卷第4期PANSS興奮條目總分齊拉西酮組：齊拉西酮136±18.4mg/d+氯硝西泮3.4±1.3mg/d奧氮平組：奧氮平19.3±2.5mg/dHongyanZhang，LiangShu，NeuropsychiatricDiseaseandTreatment，2011年3月齊拉西酮治療精神分裂癥急性

發(fā)作的療效與利培酮相當(dāng)PANSS自基線減分齊拉西酮平均劑量121mg/d利培酮平均劑量4.4mg/d用藥前三天，肌注氯硝西泮2mg/晚，或舒樂安定2mg/晚齊拉西酮療效增強(qiáng)主要與下列兩個(gè)因素有關(guān)采用高劑量與食物同服如何發(fā)揮齊拉西酮療效GandelmanK,etal.JClinPsychiatry2009;70(1):58-62.影響齊拉西酮血藥濃度的關(guān)鍵是熱量方法：15例患者隨機(jī)分為6組，在不同膳食條件下口服齊拉西酮結(jié)果：低熱量膳食(250千卡)比中、高熱量膳食的血藥濃度低60%-90%，接近于空腹?fàn)顟B(tài)膳食中的脂肪含量對(duì)齊拉西酮的吸收沒有顯著影響中、高熱量的膳食條件下，齊拉西酮血藥濃度比低熱量膳食和空腹?fàn)顟B(tài)下更穩(wěn)定高熱量低脂肪高熱量高脂肪中熱量高脂肪低熱量高脂肪低熱量低脂肪空腹齊拉西酮血藥濃度(ng/mL)時(shí)間(小時(shí))圖1.在不同膳食條件下，齊拉西酮的平均血藥濃度隨時(shí)間的變化a

a水平虛線對(duì)應(yīng)腦內(nèi)D2受體占有率為60%時(shí)齊拉西酮的血藥濃度齊拉西酮口服劑量(mg/d)齊拉西酮血藥濃度空腹服用齊拉西酮力復(fù)君安與至少500千卡的食物同服406080100120140160180200aLeslieCitrome,etal.AdvTher.2009;26(8):739-748達(dá)到最佳抗精神病效應(yīng)的血藥濃度閾值與500千卡食物同服，吸收率增加1倍空腹?fàn)顟B(tài)不易達(dá)到有效的血藥濃度起始劑量80mg/d，一周加至目標(biāo)劑量快速、足量、與餐同服重要的是從治療開始即同時(shí)聯(lián)合使用BZD。酌情合并SGAs；Ziprasidone臨床使用總結(jié)李會(huì)譜,黃繼忠.第二代抗精神病藥速效針劑在精神分裂癥興奮激越處理中的臨床價(jià)值.中國新藥與臨床雜志.2012;31(9):511-515江開達(dá)精神病學(xué)2005人民衛(wèi)生出版社Ziprasidone急性期臨床使用技巧治療方案適用患者類型40mg/d起始一周內(nèi)快速加量至目標(biāo)劑量首次發(fā)作、首次用藥、老年體弱或軀體疾病的患者80mg/d起始一周內(nèi)快速加量至目標(biāo)劑量多數(shù)急性期患者合并其它抗精神病藥物（如olz）（時(shí)間≤2-4W）適合病情較嚴(yán)重、興奮躁動(dòng)、或有睡眠問題的急性期患者合并肌注苯二氮卓類藥物適合病情較嚴(yán)重、不合作或有興奮激惹癥狀的住院患者合并肌注氟哌啶醇適合病情較嚴(yán)重、不合作或有興奮激惹癥狀的住院患者權(quán)威治療指南建議：非典型抗精神病藥速效針劑可作為急性激越治療的一線用藥美國急性激越藥物處理專家共識(shí)3：對(duì)于非酒精、非鎮(zhèn)靜藥物使用及非老年和腎功能損傷患者、齊拉西酮針劑或奧氮平針劑推薦為急性激越的一線治療藥物WFSBP指南2：由于耐受性良好，非典型抗精神病藥（例如：齊拉西酮針劑和奧氮平針劑），在治療急性激越時(shí)較典型抗精神藥有更多選擇優(yōu)勢(shì)APA指南1：研究證實(shí)齊拉西酮速效針劑治療急性激越的明確療效LehmanAF,

etal.AmJPsychiatry.

2004;161(2Suppl):1-56.FalkaiP,etal.World

JBiol

Psychiatry.

2005;6(3):132-91.BattagliaJ.Drugs.

2005;65(9):1207-22.45關(guān)于藥物對(duì)QTc間期的影響藥物影響QTc間期非常普遍藥物與QTc抗精神病藥物甲硫噠嗪、舒必托利、哌迷清、氯氮平、氯丙嗪、氟哌利多、舍吲哚、氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利、利培酮、齊拉西酮、喹硫平、奧氮平……非抗精神病藥物西沙必利、多非利特、索他洛爾、奎尼丁、胺碘酮、匹莫齊特、斯帕沙星、加替沙星、莫西沙星、鹵泛群、甲氟喹、噴他脒、多拉司瓊……孫曉振，國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)雜志，2003，30（1）

QTc間期延長(zhǎng)代表危險(xiǎn)程度嗎？不同濃度齊拉西酮對(duì)QT間期的影響25030035040045050010100Q－T間期（ms）危險(xiǎn)值*齊拉西酮=160mg血藥濃度ng/ml正常值(女)<470ms正常值(男)<450msFDAbackgroundonZeldoxTM.PsychopharmacologicalDrugAdvisoryCommittee.July19,2000.齊拉西酮QT間期延長(zhǎng)在正常范圍內(nèi)齊拉西酮QT間期延長(zhǎng)與劑量相關(guān)性不大

臨床研究證實(shí)齊拉西酮幾乎不導(dǎo)致QTc>500ms0.06%(2/2988)*0.23%(1/440)QTc大于500ms的比例（%）*無一例真正與齊拉西酮有關(guān)：1例既往有QTc間期延長(zhǎng)史；另1例是換成甲硫噠嗪后QTc間期才延長(zhǎng)至500ms口服齊拉西酮和氟哌啶醇達(dá)到Cmax時(shí)的QTc間期Micelietal.Pharmacotherapy2010;30(2):127-135.表中顯示為完成試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)Cmax:最大濃度；HR：心率；CI：置信區(qū)間維持期基線值及QTc間期、QT間期和心率自基線的變化齊拉西酮組(N=26)氟哌啶醇組(N=24)劑量QTC(msec)血清Cmax(ng/ml)QT(msec)HR(beats/min)劑量QTC(msec)血漿Cmax(ng/ml)QT(msec)HR(beats/min)基線均值(95%CI)376(370-381)<0.500365(354-370)67(62-73)基線均值(95%CI)376(369-383)<0.100362(350-373)69(64-73)自基線的變化均值(95%置信區(qū)間)40mg/d4.5(1.9-7.1)54.4-1.3(-4.6-2)3.2(1.3-5.1)2.5mg/d-1.2(-4.1-1.7)1.58-2.9(-8-2.3)1.1(-1.5-3.6)160mg/d19.5(15.5-23.4)1868.3(2.6-14)5.8(3.2-8.5)15mg/d6.6(1.6-11.7)7.485.2(-3.8-14.1)0.6(-2.7-3.9)320mg/d22.5(15.7-29.4)3277.0(-3.6-17.7)8.0(4.4-11.7)30mg/d7.2(1.4-13.1)16.15.1(-3.5-13.8)1.2(-2.2-4.7)不與劑量成正比；無一例患者出現(xiàn)QTc間期≥450msec齊拉西酮320mg/d與160mg/d之間QTc間期延長(zhǎng)未見顯著差異Meanchangefrombaseline(msec)齊拉西酮利培酮奎硫平奧氮平奮乃靜N=185N=341N=337N=336N=261CATIE研究也證實(shí)：

齊拉西酮對(duì)Q-T間期的影響較小QTc間期與基線相比平均變化?PhaseIStudy.AndthestudynotspecificallydesignedtomeasureQTc.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.1、高度危險(xiǎn)組：甲硫噠嗪、舒必托利、哌迷清。2、次高危險(xiǎn)組：氯氮平、氯丙嗪、氟哌利多、舍吲哚。3、中度危險(xiǎn)組：氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利4、低度危險(xiǎn)組：利培酮、齊拉西酮、喹硫平5、極低危險(xiǎn)組：奧氮平抗精神病藥物致QTc和TdP危險(xiǎn)性分類談艷張少平陳銀娣.關(guān)于精神科藥物導(dǎo)致的心源性猝死國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊(cè)，第32卷第1期，2005:15-18齊拉西酮實(shí)際使用風(fēng)險(xiǎn)

與其他非典型抗精神病藥物沒有差異遵從謹(jǐn)慎原則，用藥更安全

1不應(yīng)與明顯延長(zhǎng)QTc間期的藥物聯(lián)用（如甲硫噠嗪、舍吲哚、奎尼丁、索他洛爾等）2不應(yīng)用于QTc間期延長(zhǎng)綜合癥者3不用于心肌梗死或心衰病人力復(fù)君安使用注意事項(xiàng)

氨磺必利急性期使用技巧55561.RichelsonE.JClin

Psychiatry.1996;57Suppl11:4-11;2.SchoemakerH,ClaustreY,FageD,etal.JPharmacolExpTher.1997;280(1):83-97;3.SeegerTF,SeymourPA,SchmidtAW,etal.JPharmacolExpTher.1995;275(1):101-113;4.LawlerCP,PrioleauC,LewisMM,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20(6):612-27.氨磺必利：選擇性D2/D3受體拮抗劑D2/D3氨磺必利2

喹硫平1D25HT2M1H1Alpha15HT2M1H1Alpha1氯氮平1奧氮平1D25HT2M1H1Alpha1D25HT2Alpha1

利培酮

1阿立哌唑4D25-HT1A5-HT2氟哌啶醇

15HT2D2Alpha1齊拉西酮3D25-HT25-HT1A5-HT1D5HT2氟哌啶醇齊拉西酮利培酮喹硫平奧氮平

氯氮平阿立哌唑

氨磺必利1.BymasterFP,CalligaroDO,FalconeJF,etal.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):87-96.2.SeegerTF,SeymourPA,SchmidtAW,etal.JPharmacolExpTher.1995;275(1):101-113.3.ArntJ,SkarsfeldtT.Neuropsychopharmacology.1998;18(2):63-101.抑制常數(shù)（Ki）是抑制一半受體結(jié)合的藥物濃度。數(shù)值越小，親和力越大氨磺必利對(duì)D3受體具有高度選擇性D1>1000265*8531455430525210D22.80.3412611160450.7D33.20.8473493401072D3/D21.142.353.754.452.132.501.402.86D4>100044*3527160093235-HT1A>10001.7*875>10,0002800210311005-HT2A>10003.4*1642950.50.4455-HT2c>100015*16231500251>10,000a1>1005771970.7116H1>100061*67112050440D3受體屬于D2受體家族，阻斷D3受體同樣具有抗精神病作用、改善認(rèn)知D3僅存在于邊緣系統(tǒng)，預(yù)示氨磺必利對(duì)邊緣系統(tǒng)更具有選擇性。58低陰高陽改善陽性癥狀與中腦－額葉通路突觸前受體結(jié)合，消除突出前抑制，促進(jìn)DA釋放。與中腦－邊緣通路突觸后受體結(jié)合，使多巴胺結(jié)合位點(diǎn)減少。改善陰性、情感癥狀，以及認(rèn)知功能低劑量：100-300mg/d高劑量：400-800mg/d1、AdaptedfromKandeletal.,eds.PrinciplesofNeuralScience.Norwalk,CT:Appleton&Lange;1991:854.

；2、SchoemakerH,ClaustreY,FageD,etal.Neurochemicalcharacter2risticsofamisulpride,anatypicaldopamineD2/D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity.JPharmacolExpTher,1997,280(1):83活動(dòng)減退:陰性癥狀和認(rèn)知損傷活動(dòng)過度:陽性癥狀結(jié)節(jié)漏斗通路高泌乳素血癥中腦皮層通路中腦邊緣系統(tǒng)通路黑質(zhì)紋狀體通路錐體外系癥狀

高度選擇性作用于邊緣系統(tǒng)快速強(qiáng)效控制陽性癥狀有D2，無D3受體有D2和D3受體減少EPS發(fā)生氨磺必利對(duì)邊緣系統(tǒng)D3/D2受體的親和力是紋狀體的2.6倍SGA較差SGA較好奧氮平喹硫平利培酮-0.22-0.15-0.130.140.030-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.70.10.20.30.4Hedges’g(95%CI)n=703