北京講義：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）

羅氏公司王玉虹2010年7月22日內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃？相關(guān)法律要求風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的準(zhǔn)備與實(shí)施?何時(shí)？何人？如何？案例分享結(jié)論為何需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃？定義?風(fēng)險(xiǎn)管理制度是指與藥物警戒相關(guān)的所有活動(dòng)與干預(yù)措施，主要用于識(shí)別、描述、預(yù)防、或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，包括對(duì)所采取的干預(yù)性措施的有效性予以評(píng)價(jià)。?歐盟人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)指南背景?所有藥品都有副作用，上市后按照產(chǎn)品說(shuō)明書安全地使用?在獲得上市批準(zhǔn)時(shí)，藥品安全性方面的數(shù)據(jù)相對(duì)有限，不是所有存在的或潛在的風(fēng)險(xiǎn)都已識(shí)別出來(lái)目的?確保積極有效地管理風(fēng)險(xiǎn)，盡可能將用藥者的嚴(yán)重不良反應(yīng)減至最少?確保藥品帶來(lái)的益處大于風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，貫穿于藥品的每一個(gè)生命周期藥品風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源

已知風(fēng)險(xiǎn)用藥/儀器錯(cuò)誤產(chǎn)品缺陷

不可避免的可避免的

假冒制品

可預(yù)防的AEs

其它不確定因素未預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)

缺失信息

?長(zhǎng)期應(yīng)用的反應(yīng)

?說(shuō)明書以外的反應(yīng)

?說(shuō)明書以外的應(yīng)用

?試驗(yàn)中尚未研究的人群

?藥物-藥物/疾病的影響

損傷或死亡對(duì)不同的問(wèn)題采取不同的解決辦法

相關(guān)法規(guī)要求全球?ICHE2E?藥物警戒計(jì)劃（2004年11月）EMEA人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)指南（2005年11月）FDA?FDA2007年修正法規(guī)法案，2007年9月27日簽署；2008年3月25日生效?第九部分（加強(qiáng)對(duì)上市后藥物的安全監(jiān)管）授予FDA提出以下要求的權(quán)力：額外的臨床試驗(yàn)和上市后研究上市后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃（REMS)更改說(shuō)明書

EU風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（EU-RMP)

安全性詳述-總結(jié)重要的已知風(fēng)險(xiǎn)，潛在風(fēng)險(xiǎn)和缺失信息

（ICHE2E）-闡明有潛在風(fēng)險(xiǎn)的人群（兒童、老人、孕婦、或哺乳婦女等PARTⅠ-提出需要進(jìn)一步調(diào)查的重要的藥品安全問(wèn)題

藥物警戒（PV）計(jì)劃-常規(guī)PV（自發(fā)報(bào)告收集系統(tǒng)，ICSR的單個(gè)報(bào)告和匯總報(bào)告審閱等）-額外PV措施和實(shí)施計(jì)劃（登記注冊(cè)，安全性研究等）

評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)最小化-評(píng)估常規(guī)RMA（例如：藥品說(shuō)明書和包裝）是否足夠

措施（RMAs）的需求-考慮潛在的用藥錯(cuò)誤可能性

PARTⅡ-常規(guī)RMP:藥品說(shuō)明書和包裝

風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃-額外RMP：致醫(yī)療保健人員的信件、控制處方藥量

（RMP）-RMAs有效性評(píng)價(jià)EU風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（EU-RMP）（2-2）何時(shí)遞交?在一個(gè)產(chǎn)品生命周期的任何時(shí)期都可以被有關(guān)部門要求提交RMP，如上市前和上市后何種產(chǎn)品：RMPs在以下情況需要遞交

?新的上市申請(qǐng)：*含有一種新的有效成分的藥品*類似的生物制品

*仿制混合藥，當(dāng)確認(rèn)其被仿制藥（原研藥）的某一安全問(wèn)題需要額外的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施時(shí)?涉及對(duì)上市許可證有顯著改變的申請(qǐng)（例如：增加適應(yīng)癥、新劑型等），除非監(jiān)管當(dāng)局同意不需遞交RMP?監(jiān)管當(dāng)局要求時(shí)，包括上市前和上市后?在藥品生命周期內(nèi)的任一時(shí)期，發(fā)現(xiàn)與安全有關(guān)問(wèn)題時(shí)FDA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與最小化計(jì)劃（REMS）（1/2）FDA對(duì)REMS的要求分必要的和自由決定的兩個(gè)部分自由決定的

?

用藥指南或患者說(shuō)明書?溝通計(jì)劃例如：致醫(yī)療保健人員的信件、期刊廣告等?保證安全用藥的的方法（ETASU）例如：處方者資格證書和報(bào)告特殊不良事件的要求；減低美國(guó)藥品說(shuō)明書中列出的特殊的嚴(yán)重不良反應(yīng)的項(xiàng)目?執(zhí)行計(jì)劃建立支持（操作、監(jiān)測(cè)、評(píng)估）REMS的系統(tǒng)，尤其要求有ETASU計(jì)劃的必要的進(jìn)行評(píng)估的時(shí)間表：?REMS的有效性評(píng)估是基于已獲批準(zhǔn)的REMS中預(yù)先定義的目標(biāo)和衡量標(biāo)準(zhǔn)

?評(píng)估時(shí)限：REMS獲批準(zhǔn)后18月/3年/7年，或協(xié)商決定FDA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化計(jì)劃（REMS)(2/2)何時(shí)需要：?FDA如果認(rèn)為必需，可以在審批藥物過(guò)程中和/或藥物批準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)新的藥品安全信息時(shí)遞交REMsFDA基于以下條件決定是否需要REMs?藥物的估計(jì)使用人群大小?藥物治療的疾病/病情的嚴(yán)重性?預(yù)期的受益

?治療的實(shí)際持續(xù)時(shí)間?已知/潛在AEs的嚴(yán)重性和其在一般人群中的背景發(fā)病率?藥物是否是一個(gè)新的分子實(shí)體處罰：法律上進(jìn)行的約束強(qiáng)制執(zhí)行并有罰款處分?虛假或誤導(dǎo)的直接面對(duì)消費(fèi)者的廣告：罰款$500,000?違反FDA要求的REMS，上市后研究/臨床試驗(yàn)，或更新藥品說(shuō)明書的每一個(gè)違規(guī)罰款$250,000*每30天加倍$100,000；所有違規(guī)處罰不超過(guò)$10millionRMP的準(zhǔn)備?何時(shí)？在藥品開發(fā)階段開始準(zhǔn)備RMP的時(shí)間在不同的制藥公司是不一樣的，但是監(jiān)管部門一般要求在在遞交上市申請(qǐng)時(shí)提交此文件（EU-RMP）通常RMP在藥品首次進(jìn)入人提前就開始準(zhǔn)備，并隨著來(lái)自各個(gè)部門的信息變化，在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)進(jìn)行更新

RMP的準(zhǔn)備?何人？準(zhǔn)備RMP是一項(xiàng)跨部門的工作，需要：?臨床前科學(xué)家、臨床研究團(tuán)隊(duì)、藥品安全醫(yī)生、流行病學(xué)專家提供的信息?注冊(cè)事務(wù)和法律部門的意見(jiàn)

?市場(chǎng)和銷售部門的參與，尤其是在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的階段?公共關(guān)系和溝通部門的參與，當(dāng)藥物的獲益/風(fēng)險(xiǎn)有重要變化時(shí)

RMP需要團(tuán)隊(duì)合作！RMP的準(zhǔn)備?如何？（1/4）安全性詳述全面審閱所有可用的信息，包括：

?

非臨床研究資料：藥物毒性、藥理學(xué)、藥物間相互作用等?臨床研究資料?上市后安全性資料（自發(fā)報(bào)告的不良事件、文獻(xiàn)報(bào)告、Ⅳ期臨床研究和藥物流行病學(xué)研究）詳述（定性和定量）已知風(fēng)險(xiǎn)概述由于藥理學(xué)原因可能引起的潛在和可能的風(fēng)險(xiǎn)，潛在的安全性信號(hào)或同類藥物的已知安全性問(wèn)題列出在某些特定人群中（不同年齡、性別、孕婦、哺乳婦女、不同種族），伴隨疾病（腎功能和肝功能受損）和合并用藥的情況下使用藥物的確實(shí)信息流行病學(xué)資料：適應(yīng)癥的描述（發(fā)病率、患病率、死亡率和相關(guān)并發(fā)癥）；重要的不良事件（背景發(fā)病率）發(fā)生藥物過(guò)量、感染因子通過(guò)藥物傳播、非法目的的濫用藥物、未按說(shuō)明書使用和說(shuō)明書的兒童應(yīng)用的潛在可能性RMP的準(zhǔn)備?如何？（2/4）PV計(jì)劃進(jìn)行安全信號(hào)探測(cè)和評(píng)估的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法：

?

個(gè)案安全報(bào)告的個(gè)例和匯集審閱（通常資料不完整且無(wú)法核實(shí)）?探索分析：自發(fā)報(bào)告率（真實(shí)發(fā)生率的粗略估計(jì)）和不成比例分析法額外的安全監(jiān)測(cè)方法：?加強(qiáng)隨訪

?

廣泛的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)?處方監(jiān)測(cè)?注冊(cè)登記?標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷?安全性研究/藥物流行病學(xué)研究?臨床試驗(yàn)RMP的準(zhǔn)備?如何？（3/4）風(fēng)險(xiǎn)最小化措施RMAs常規(guī)的RMAs?通過(guò)藥品說(shuō)明書、患者宣傳單和包裝進(jìn)行溝通額外的RMAs?處方醫(yī)生和患者教育：致醫(yī)療保健人員的信件、患者信息手冊(cè)、醫(yī)生或藥師處方指南、處方前檢查清單?特殊包裝和限制藥量：小量包裝，一次只能開一劑，只有醫(yī)生看過(guò)才能開藥?需處方醫(yī)生證書和病人知情同意的導(dǎo)向用藥?限定于醫(yī)院、專家和強(qiáng)制的實(shí)驗(yàn)室檢查的限制用藥?強(qiáng)制進(jìn)行監(jiān)測(cè)項(xiàng)目或患者注冊(cè)登記監(jiān)測(cè)RMAs的有效性和修訂?通過(guò)處方/AE信息、調(diào)查、藥物流行病學(xué)研究RMP的準(zhǔn)備?如何？（4/4）RMP更新RMP更新報(bào)告應(yīng)當(dāng)與定期安全性更新報(bào)告（PSUR)一并提交，除非該品種由于其他原因不再上市銷售另外，以下情況應(yīng)當(dāng)提交更新RMP：

?

發(fā)現(xiàn)新的安全信息，可能會(huì)影響到現(xiàn)行的安全性詳述、PV計(jì)劃或者風(fēng)險(xiǎn)最小化措施?在達(dá)到重要的里程碑（PV計(jì)劃或風(fēng)險(xiǎn)最小化措施）或者獲得研究結(jié)果時(shí)，應(yīng)于60天內(nèi)提交?在監(jiān)測(cè)部門提出要求時(shí)更新應(yīng)包括以下內(nèi)容：?新的安全信息以及額外的PV計(jì)劃或風(fēng)險(xiǎn)最小化措施（如果需要）?RMP中定義的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的有效性評(píng)價(jià)?對(duì)于評(píng)價(jià)顯示目前措施無(wú)效的藥品安全問(wèn)題，是否需要制定新的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施?在RMP的首頁(yè)應(yīng)當(dāng)簡(jiǎn)要的闡述與先前RMP的變化：如果沒(méi)有任何改變，只需在首頁(yè)中予以聲明，并注明上次提交時(shí)間，無(wú)需提交RMPRMP的實(shí)施在RMP實(shí)施過(guò)程中對(duì)其有效性進(jìn)行實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)是RMP的必不可少的部分通過(guò)直接度量風(fēng)險(xiǎn)的減少進(jìn)行有效性評(píng)估當(dāng)然最好；但是由于有的藥物不良反應(yīng)罕見(jiàn)發(fā)生或需長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用后才能出現(xiàn)，此種情況通過(guò)間接度量評(píng)估其有效性在實(shí)施過(guò)程中，制藥公司內(nèi)部跨部門的合作努力非常重要RMP要最終實(shí)施到處方醫(yī)生和可能發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的病人，否則只是一紙空文！RMP的準(zhǔn)備?與監(jiān)管部門的協(xié)作制藥公司應(yīng)掌握其產(chǎn)品知識(shí)（是包括有科學(xué)家和醫(yī)生的全功能的團(tuán)隊(duì)）監(jiān)管部門擁有唯一渠道可以看到類似藥物的各個(gè)公司未公開的保密性安全資料（包括研發(fā)中的上市后安全資料），所以能夠?qū)MP進(jìn)行嚴(yán)格審查制藥公司需與藥監(jiān)部門嚴(yán)密協(xié)作，以保護(hù)患者用藥安全案例分享-TYSABRI（那他珠單抗）（1/2）

RMP能否幫助一個(gè)撤市產(chǎn)品重回市場(chǎng)？抗alpha4-integrin單克隆抗體，每月一次靜脈給藥；用于治療復(fù)發(fā)-緩發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）?提供顯著療效：年復(fù)發(fā)率減低68%；致殘進(jìn)展減低42%-54%2004年11月，F(xiàn)DA基于兩個(gè)Ⅲ期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的有顯著意義的1年有效性數(shù)據(jù)通過(guò)快速通道批準(zhǔn)上市2005年2月28日，BiogenIdec公司和其合作伙伴Ela制藥公司自愿暫停Tysab