原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征

WORD格式原發(fā)性抗磷脂綜合診治指南（草案）【概述】抗磷脂綜合征（ Anti-phospholipidsyndrome,APS ）是一種非炎癥性自身免疫病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成、習慣性流產(chǎn)和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體（aPL），上述癥狀可以單獨或多個共同存在。APS可分為原發(fā)性抗磷脂綜合征（ PAPS）和繼發(fā)性抗磷脂綜合征（ SAPS）。PAPS的病因目前尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關。多見于年輕人，男女發(fā)病比率為1：9，女性中位年齡為 30 歲。SAPS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風濕關節(jié)炎等自身免疫病。此外，還有一種少見的惡性抗磷脂綜合征（CatastrophicAPS），表現(xiàn)為短期內(nèi)進行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡?！九R床表現(xiàn)】1、動、靜脈血栓形成APS血栓形成的臨床表現(xiàn)取決于受累血管的種類、 部位和大小，可以表現(xiàn)為單一或多個血管累及（見表 1）。APS的靜脈血栓形成比動脈血栓形成多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最常見， 此外還可見于腎臟、肝臟和視網(wǎng)膜。動脈血栓多見于腦部及上肢，還可累及腎臟、腸系膜及冠狀動脈等部位。 肢體靜脈血栓形成可致局部水腫，肢體動脈血栓會引起缺血性壞疽，年輕人發(fā)生中風或心肌梗死應排除PAPS可能。2、產(chǎn)科胎盤血管的血栓導致胎盤功能不全， 可引起習慣性流產(chǎn)、 胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲滯或死亡。典型的APS流產(chǎn)常發(fā)生于妊娠10周以后，但亦可發(fā)生得更早，這與抗心磷脂抗體（aCL）的滴度無關。APS孕婦可發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，早期可發(fā)生先兆子癇及HELLP綜合癥(hemolysis,elevatedliverenzymes,lowplateletssyndrome) 。3、血小板減少血小板減少是 APS 的另一重要表現(xiàn)。4、其他80%的病人有網(wǎng)狀青斑，心臟瓣膜病變是后出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，嚴重的需要做瓣膜置換術。此外可有神經(jīng)精神癥狀，包括偏頭痛、舞蹈病、癲癇、格林-巴利綜合征、一過性球麻痹等，缺血性骨壞死極少見。表1APS的血栓臨床表現(xiàn)累及血管臨床表現(xiàn)靜脈肢體深靜脈血栓腦腦靜脈竇血栓肝臟小靜脈肝腫大；轉(zhuǎn)氨酶升高大靜脈Budd-Chaiari綜合征腎臟腎靜脈血栓腎上腺中央？靜脈血栓；出血、梗死，Addison’s病肺肺血管栓塞；肺動脈高壓專業(yè)資料整理WORD格式大靜脈 上/下腔靜脈血栓皮膚 網(wǎng)狀青紫；眼 視網(wǎng)膜靜脈血栓動脈肢體 缺血性壞死腦大血管 中風；短暫性腦缺血發(fā)作； Sneddon’s綜合征急性小血管 缺血性腦?。欢喟l(fā)性腦梗死性癡呆心臟大血管 心肌梗死；靜脈搭橋后再狹窄小血管急性 循環(huán)衰竭；心臟停搏慢性 心肌肥厚；心律失常；心動過緩腎臟大血管 腎動脈血栓；腎梗死小血管 腎血栓性微血管病肝臟 肝梗死主動脈主動脈弓 主動脈弓綜合征腹主動脈 附壁血栓皮膚 指端壞疽眼 視網(wǎng)膜動脈和小動脈血栓【實驗室檢查】1、aPL的血清學檢查（1）狼瘡抗凝物 (LA)LA是一種IgG/IgM 型免疫球蛋白，作用于凝血酶原復合物（ Xa、Ⅴa、Ca2+、及磷脂）以及 Tenase 復合體（因子Ⅸ a、Ⅷa、Ca及磷脂），在體外能延長磷脂依賴的凝血試驗的時間？。因此檢測 LA 是一種功能試驗，有凝血酶原時間（ PT）、激活的部分凝血活酶時間（ APTT）、白陶土凝集時間（ KCT）和蛇毒試驗（ dRVVT）。其中以KCT和dRVVT較敏感。（2）aCL目前標準化的檢測是用酶聯(lián)免疫吸附（ ELISA）法，持續(xù)中高滴度的IgG/IgM 型aCL與血栓密切相關， IgG 型aCL與中晚期流產(chǎn)相關。 aCL分為兩類，一類是非 2-GP1依賴性抗體，多見于感染性疾??；另外一類是 2-GP1 依賴性抗體，多見于自身免疫病。（3）抗2-GPⅠ抗體抗 2-GP1抗體具有 LA 活性，用 ELISA 法檢測，與血栓的相關性比 aCL 強，假陽性低，診斷 PAPS的敏感性與 aCL相仿。一般認為，抗 2-GPⅠ抗體比1988年Asherson 提出的抗心磷脂抗體特異性高， 故有中、高滴度抗 2-GPⅠ抗體陽性的病人應高度警惕 PAPS。（4）其他如血、尿常規(guī)、血沉、腎功能和肌酐清除率等生化檢查，此外抗核抗體、抗可溶性核抗原（ENA）抗體和其他自身抗體檢查排除別的結(jié)締專業(yè)資料整理WORD格式組織病。2、其它檢查（1）超聲檢查血管多普勒超聲有助于外周動靜脈血栓的診斷； M型超聲、切面超聲則有助于心瓣膜結(jié)構和贅生物的檢測； B 超還可監(jiān)測妊娠中晚期胎盤功能和胎兒狀況。（2）影像學檢查影像學檢查對血栓評估最有意義，動靜脈血管造影可顯示阻塞部位，MRI有助于明確血栓大小和梗死灶范圍。（3）組織活檢皮膚、胎盤和其它組織活檢表現(xiàn)為血管內(nèi)栓塞形成，一般無淋巴細胞或白細胞浸潤，同樣腎活檢也表現(xiàn)為腎小球和小動脈的微血栓形成?！驹\斷要點】PAPS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，還必須排除其它自身免疫病和感染、腫瘤等疾病引起的血栓。至今國際上無統(tǒng)一的診斷標準。1．診斷標準目前診斷PAPS最新分類標準見表2。a表2 抗磷脂綜合征的初步分類標準臨床表現(xiàn)1、血管栓塞發(fā)生在任何組織或器官的一次或一次以上的動脈、靜脈或小血管栓塞，及除淺表靜脈栓塞之外的由造影、多普勒超聲或組織病理學證實的栓塞，及經(jīng)組織病理學證實有血管栓塞，但無明顯的血管壁炎癥。2、病態(tài)妊娠一次或多次無法解釋的，經(jīng)超聲或直接胎兒檢查證實的形態(tài)正常胎兒于懷孕十周或超過十周時胎死宮內(nèi)，一次或多次形態(tài)正常胎兒于懷孕34周或不足34周時因嚴重的先兆子癇或嚴重的胎盤功能不全而早產(chǎn)，或三次或三次以上連續(xù)的在懷孕十周之內(nèi)發(fā)生無法解釋的自發(fā)流產(chǎn)，除外母親在解剖和內(nèi)分泌的異常及父母親染色體方面的原因。實驗室標準a)至少間隔六周的兩次或兩次以上發(fā)現(xiàn)血中存在中等或高滴度的 IgG 型和／或IgM型抗心磷脂抗體（ ELISA法檢測出 β2GP1依賴型抗心磷脂抗體） ，或b)至少間隔六周的兩次或兩次以上發(fā)現(xiàn)血漿中存在狼瘡抗凝物 （檢驗根據(jù) “國際血栓與止血協(xié)會 ”指南進行）。a確診APS至少需同時存在一條臨床標準和一條實驗室標準。2．鑒別診斷：單從臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇覚z查很難確診 PAPS。一個有中高滴度 aCL或LA陽性的患者， 并有以下情況應考慮 PAPS可能：①無法解釋的動脈或靜脈血栓；②發(fā)生在不常見部位的血栓（如腎或腎上腺） ；③年輕人發(fā)生的血栓；④反復發(fā)生的血栓；⑤反復發(fā)作的血小板減少；⑥發(fā)生在妊娠中晚期的流產(chǎn)。 靜脈血栓需與蛋白 C、蛋白S 和抗凝血酶Ⅲ缺陷癥、專業(yè)資料整理WORD格式血栓性血小板減少性紫癜、纖溶異常、腎病綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥相關的血栓等疾病相鑒別。動脈血栓需與高脂血癥、糖尿病血管病變、血栓閉塞性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。需要注意的是 aPL 的出現(xiàn)并不一定發(fā)生血栓， 約12%的正常人中可以出現(xiàn)IgG 或IgM 類aCL抗體陽性。梅毒和 AIDS、Lyme病、傳染性單核細胞增多癥、結(jié)核等疾病分別有 93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗體陽性率。一些藥物如酚噻嗪，普魯卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯達嗪、苯妥英鈉、奎寧 , 普耐洛爾和口服避孕藥也可以誘導出 aPL；另外，有一些惡性腫瘤如黑色素瘤、腎母細胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出現(xiàn)aCL或抗2-GPⅠ抗體陽性?！局委煼桨讣霸瓌t】1、一般原則對PAPS的治療主要是對癥處理、防止血栓和流產(chǎn)再發(fā)生。一般不需用激素或免疫抑制劑治療，除非對SAPS，如SLE或伴有嚴重血小板減少（<50×109/L）,h或溶血性貧血等特殊情況?？鼓委熤饕獞糜赼PL陽性伴有血栓患者，或抗體陽性又有反復流產(chǎn)史的孕婦。對無癥狀的抗體陽性患者不宜進行抗凝治療。（詳見表3）表3APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案臨床情況治療無癥狀不治療，或ASA75mg/d可疑血栓ASA75mg/d反復靜脈血栓華法令，INR2.0~3.0，無限期動脈血栓INR3.0，無限期初次妊娠不治療，或ASA75mg/d單次流產(chǎn)，<10周不治療，或ASA75mg/d反復流產(chǎn)，或10周以后流產(chǎn)，無妊娠全過程及產(chǎn)后6~12周小劑量血栓肝素（5000IU,2次/d）反復流產(chǎn)，或10周以后流產(chǎn)，血妊娠全過程肝素治療，產(chǎn)后用華法栓形成令網(wǎng)狀青斑不治療，或ASA75mg/d血小板>50×109/L不治療血小板<50×109/L強的松1~2mg/kg引自MichealD,lockshin 的“antiphospholipidsyndrome ”（Kelley 風濕病學第 6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林； INR ：國際標準化比率2．常用的抗凝藥物（1）肝素及低分子量肝素肝素是未分層？的混合物， 分子量在3,000~57,000 之間，低分子量肝素(LMWH)是指用化學和酶學方法將肝素裂解并提純的一組分子量在4,000~6,000 的葡胺糖。LMWH與肝素相比有以下特點： ①半衰期長，肝素為 1小時（0.4~2.5 小時），而 LMWH是它的2 倍；②抗血栓的作用強，而抗凝作用弱；③對血小板作用小；④不易引起骨質(zhì)疏松。肝素每支 12,500IU(100mg) ，近年來肝素用量趨小劑量化，成人每專業(yè)資料整理WORD格式日用量 <15,000IU ，臨床上靜脈或皮下注射使用。 LMWH可以皮下注射，劑量為2,500~3,000IU，一般每日一次；劑量較大時亦可每 12 小時一次。監(jiān)測肝素治療的實驗室指標，通常用 APTT，使肝素劑量控制在正常對照的1.5~2.0 倍為宜。肝素過量引起出血，可以用魚精蛋白中和， 1mg魚精蛋白可中和100IU肝素，魚精蛋白宜緩慢滴注。2）華法令華法令的抗凝機制是抑制維生素K依賴的凝血因子的合成，因此由華法令過量引起的出血，可以用維生素K拮抗治療。本藥有致畸作用，孕婦禁忌。本藥半衰期是33小時，一般要服12~24小時才能起作用，要從小劑量逐漸增加，初期給2.5~5mg/d，維持量因人而異，一般小于 7.5~10mg/d，平均4~6mg/d。華法令用 PT監(jiān)測，用國際標準化比率（ internationalnormalizedratio ，INR）評估。INR=患者PT/標準PT，如INR>3.0出血風險加大，INR>5出血風險極大。（3）抗血小板藥抗血小板藥物能抑制血小板粘附、 聚集和釋放功能， 防止和抑制血栓形成?？梢赃x用①阿司匹林（ASA）抑制TXA2的產(chǎn)生，用法50~300mg/d，或磺吡酮0.2，3次/d；②雙嘧達莫抑制Ca2+活性，增高血小板內(nèi)cAMP的濃度，可與ASA合用，用法25~50mg，3次/d；③噻氯匹定通過ADP受體抑制血小板和纖維蛋白原連接，用法0.25，1~2次/d；④芬氟咪唑抑制TXA2合成酶，用法50mg，2次/d。（4）羥基氯喹可以減少aPL 的生成，有抗血小板聚集作用， 近期有研究提示它可以保護 aPL病人不發(fā)生血栓。 副作用有頭昏、 肝功能損害， 心臟傳導系統(tǒng)抑制、眼底藥物沉著等,但副作用比氯喹輕，發(fā)生率低。用法 0.2~0.4/d 。3．急性期治療急性期血栓可行取栓術，靜脈血栓在 72 小時內(nèi)手術，動脈血栓在 8~12 小時內(nèi)行取栓術或血管旁路術。有手術禁忌者，可以溶栓，國內(nèi)常用的藥物有尿激酶、鏈激酶，溶栓后用肝素或華法令抗凝治療。但是臨床經(jīng)驗提示溶栓藥物是無助的，因為很快能發(fā)生再栓塞。4．慢性期治療在慢性期以口服抗凝治療為主，長期抗凝治療會降低血栓的復發(fā)率，但亦會增加出血機會，應特別注意?？鼓委煈O(jiān)測 INR ，對動脈血栓應控制在2.5~3.0 ，靜脈血栓則宜在 2.0~3.0 。一般認為對經(jīng)良好抗凝治療仍有血栓發(fā)生的患者，可試用羥基氯喹。5．妊娠期治療APS孕婦應按以下情況處理：⑴既往無流產(chǎn)史，或妊娠前 10 周發(fā)生的流產(chǎn)；通常以小劑量 ASA治療；⑵既往有妊娠 10 周后流產(chǎn)病史，在確認妊娠后，皮下注射肝素5,000IU，每天2 次，直至分娩前停用；⑶既往有血栓史， 在妊娠前就開始用肝素或低分子肝素抗凝治療， 在妊娠期不用華法令； ⑷產(chǎn)后治療，由于產(chǎn)后前3 個月發(fā)生血栓的風險極大，故產(chǎn)后應該繼續(xù)抗凝治療 6~12 周；如果可能，在產(chǎn)后2~3 周內(nèi)可以把肝素改用為華法令。6、血小板減少的治療對血小板>50×109的輕度血小板減少而不合并血栓的病人，可以觀專業(yè)資料整理WORD格式察；對有血栓而血小板 <100×109病人要謹慎抗凝治療；血小板 <5×109禁止抗凝，可以用強的松 1~2mg/kg/d，大劑量靜脈丙球注射， 400mg/kg，待血小板上升后抗凝治療。7、惡性抗磷脂抗體綜合征本綜合征常是驟然起病，一般主張抗凝并同時使用較大劑量激素，必要時聯(lián)合使用血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。人過四十，已然不惑。我們聽過別人的歌，也唱過自己的曲，但誰也逃不過歲月的審視，逃不過現(xiàn)實的殘酷。如若，把心中的雜念拋開，茍且的日子里，其實也能無比詩意。借一些時光，尋一處寧靜，聽聽花開，看看花落，翻一本愛讀的書，悟一段哲人的贈言，原來，日升月落，一切還是那么美。洗不凈的浮沉，留給雨天；悟不透的凡事，交給時間。很多時候，人生的遺憾，不是因為沒有實現(xiàn)，而是沉于悲傷，錯過了打開心結(jié)的時機。有人說工作忙、應酬多，哪有那么多的閑情逸致??？記得魯迅有句話： “時間就像海綿里的水，只要擠總是有的。 ”不明花語，卻逢花季。一路行走，在漸行漸遠的時光中，命運會給你一次次洗牌，但玩牌的始終是你自己。專業(yè)資料整理WORD格式坦白的說，我們遇到困擾，經(jīng)常會放大自己的苦，虐待自己，然后落個遍體鱗傷，可憐兮兮地向世界宣告：自己沒救了！可是，那又怎樣？因為，大多數(shù)人關心的都是自己。一個人在成年后，最暢快的事，莫過于經(jīng)過一番努力后，重新認識自己，改變自己。學