第五章合成路線的設計技巧

第五章合成路線的設計技巧逆向合成法：

由目標分子開始，向前一步一步地推導到需要使用的起始原料，這是一個與合成過程相反方向的途徑，因而稱為逆向合成法。目標分子中間體起始原料1、逆向切斷

用切斷化學鍵的方法，把目標分子骨架切斷為不同性質的合成子，稱為逆向切斷。2、逆向連接將目標分子中兩個適當?shù)奶荚佑眯碌幕瘜W鍵連接起來，稱為逆向連接。它是合成中烯烴氧化的逆向。3、逆向重排把目標分子骨架拆開和重新組合，稱為逆向重排。它是合成中重排反應的逆向過程。合成子：指逆向切斷法中由目標分子拆分的各組成結構單元。合成等效試劑：合成子相應的試劑，或能起合成子相應作用的試劑。實例：目標分子合成子合成等效試劑二、逆向切斷、逆向連接、逆向重排1、逆向切斷

用切斷化學鍵的方法，把目標分子骨架切斷為不同性質的合成子，稱為逆向切斷。2、逆向連接將目標分子中兩個適當?shù)奶荚佑眯碌幕瘜W鍵連接起來，稱為逆向連接。它是合成中烯烴氧化的逆向。3、逆向重排把目標分子骨架拆開和重新組合，稱為逆向重排。它是合成中重排反應的逆向過程。二、逆向切斷、逆向連接、逆向重排1、逆向切斷

用切斷化學鍵的方法，把目標分子骨架切斷為不同性質的合成子，稱為逆向切斷2、逆向連接將目標分子中兩個適當?shù)奶荚佑眯碌幕瘜W鍵連接起來，稱為逆向連接。它是合成中烯烴氧化的逆向3、逆向重排把目標分子骨架拆開和重新組合，稱為逆向重排。它是合成中重排反應的逆向過程。貝克曼（Beckmann）重排片吶醇（Pinacol）重排逆向重排乙醇酸（Benzil）重排法沃斯基（Favorskii）重排片吶醇（Pinacol）重排三、逆向官能團變換目的：將目標分子變換成在合成上更容易制備的替代目標分子為了逆向切斷時或重排時更適應目標分子添加活化基、保護基使化學反應提高區(qū)域和立體選擇性逆向官能團變換：在不改變目標分子基本骨架的前提下變換官能團的性質或位置的方法。1、逆向官能團互換(FGI)三、逆向官能團變換FGIFGI將目標分子中的一種官能團逆向變化為另一種官能團，而具有此官能團的化合物本身就是原料或制備較容易。2、逆向官能團添加(FGA)FGAFGAFGA在目標分子的一適當位置增加一官能團稱為官能團增加。易于切斷導向3、逆向官能團除去(FGR)FGR在目標分子中有選擇的除去一個或幾個官能團，使分子簡化。合成路線的設計技巧

-----碳鏈增長與目標分子切斷的關系目標分子結構與增長碳鏈反應的相關聯(lián)系有機合成是指對目標分子的合成，也稱定制化合物的合成目標分子的合成與已學的有機單元反應產生聯(lián)想，也就是有機合成設計。目標分子的逆向切斷，并且有規(guī)律地找出相應切斷產生的等效試劑，這是我們學習有機合成的關鍵，通過有機碳碳單鍵的反應找出官能團與切斷的關系。本章給同學們一起討論二個官能團之間的關系，通過官能團的氧化數(shù)提高，稱為氧化了的碳。氧化了的碳之間分別用1,2；1,3；1,4；1,5；1,6等相對關系表述。㈠1，2氧化官能團⑴鄰位二醇1、對稱的二羥基化合物：羰基化合物在無質子溶液劑中還原得到。對稱鄰位二醇碳鏈增長一倍⑴鄰位二醇2、不對稱的二羥基化合物分為順式與反式反式二醇：烯烴在過氧化物作用下加成得到赤式結構反式烯烴反式加成不對稱鄰位二醇⑴鄰位二醇順式二醇：烯烴在高錳酸鉀堿性溶液中氧化得到

不對稱鄰位二醇反式烯烴順式加成蘇式結構⑵α羥基腈,α羥基酸,α羥基炔醛或酮與氫氰酸反應得到醛或酮與炔鈉反應得到醛加氰基沒有支鏈酮加氰基有支鏈醛加炔基增長二個碳⑶α羥基酮安息香縮合反應或酯還原反應注意碳鏈的對稱性，偶數(shù)碳⑷鄰位二酮由相應的碳鏈氧化得到無氫的酮㈠1，2氧化官能團

1,2二氧化官能團目標分子合成例題TM1TM2TM3TM43°醇氨基與羥基可轉化炔鈉是親核試劑羧基由氰基水解㈡1，3氧化官能團β羥基醛β二酮αβ不飽和醛、酮、酯β酮酸酯，β二酸酯Hβ羥基酮㈡1，3氧化官能團⑴β羥基酮醛羥醛縮合反應：TM5合成：大于六個碳的化合物可自動失水。可通過控制反應溫度得到β羥基醛㈡1，3氧化官能團TM6逆向切斷合成：分子中含1,2氧化和1,3氧化時優(yōu)先考慮1,3氧化比較困難㈡1，3氧化官能團αβ不飽和醛酮的合成TM7合成：㈡1，3氧化官能團β二酮的合成TM8逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團β酮酸酯

TM9逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團β二酸酯

TM10逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團β二酸酯

TM11逆向切斷：合成：官能團添加(FGA)㈡1，3氧化官能團β酮醛

TM12逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團取代β酮醛

TM13逆向切斷：合成：尋找活性亞甲基㈡1，3氧化官能團β酮酸酯

TM14逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團β酮醛

TM15逆向切斷：合成：尋找活性亞甲基㈡1，3氧化官能團β酮醛

TM16逆向切斷：合成：雷福馬斯基Reformatsky㈢1，5氧化官能團TM17逆向切斷：合成：含1,5二氧化和1,3二氧化優(yōu)先考慮1,5氧化尋找活性亞甲基補充：Robinson環(huán)FGA㈢1，5氧化官能團TM18逆向切斷：合成：乙酰乙酸乙酯尋找活性亞甲基㈢1，5氧化官能團TM19逆向切斷：合成：練習1逆向切斷：練習2逆向切斷分析：練習3練習3逆向切斷：丙酮負離子=乙酰乙酸乙酯第二節(jié)逆向切斷的技巧在逆向合成法中，逆向切斷是簡化目標分子必不可少的手段，不同的斷鍵次序將會導致許多不同的合成路線設計技巧優(yōu)先考慮骨架碳雜鍵先切斷目標分子活性部位先切斷添加輔助基團后再切斷回推到適當階段再切斷利用分子的對稱性一、優(yōu)先考慮骨架在有機化學中總存在著骨架與官能團的變化，一般有四種情況：骨架與官能團都不變只是官能團位置變化骨架不變，官能團變骨架變，官能團不變骨架與官能團都變對于合成來說總是從小到大，目標分子骨架的骨架特點是確定碳鏈增長的辦法。例1：雙環(huán)沒有芳香性環(huán)，用縮合反應法增長碳鏈例2：雙環(huán)有芳香性的，用芳烴的?；磻鲩L碳鏈例3：合成路線分析沒有官能團可以通過添加得到含二烯的雙環(huán)可以考慮為環(huán)加成得到含二烯的雙環(huán)可以考慮為環(huán)加成得到六員單環(huán)化合物六員單環(huán)化合物六員單環(huán)化合物六員單環(huán)化合物二、碳雜鍵先切斷含雜原子的化合物中碳雜鍵是最不穩(wěn)定的，合成時此類鍵容易生成，逆向切斷中最先切斷的鍵，是最后形成的鍵。由于碳雜鍵不穩(wěn)定，在合成中放在最后一步可以避免這類鍵造成的副反應。碳雜鍵少受反應干擾碳雜鍵形成條件溫和，對復雜分子影響小設計一設計二α羥基酸β羥基醛設計三三、目標分子活性部位先切斷所謂的活性部位，就是官能團，支鏈等部位。這些部位可以通過官能團的互變等轉化，有利于切斷。例1三、目標分子活性部位先切斷例2acMannich（曼尼西）反應例3FGAFGIFGIFGI三、目標分子活性部位先切斷四、添加輔助基團和互變官能團后再切斷有些化合物結構上沒有明顯的官能團指路，或沒有明顯可切斷的鍵。添加基團和官能團互變使切斷時能找到合理的合成子同時考慮添加的官能團在正向合成中易被除去例1：環(huán)己烷一邊碳上具有一個或兩個吸電子基，在其對側加上雙鍵后的化合物可方便地應用Diels-Alder反應得到。FGA例2分子中無明顯的官能團利用，在環(huán)己基上添加雙鍵可幫助切斷FGAFGI5、回推到適當階段再切斷有些分子可以直接切斷，但有些分子卻不可直接切斷?；蚪?jīng)切斷后得到的合成子在正向合成時沒有合適的方法連接起來。此時，應將目標分子回推到某一替代的