破壞性試驗說課材料

破壞性試驗個人從事藥物質(zhì)量研究分析好幾年了，關于藥物破壞性試驗壇子有很多討論現(xiàn)在只想說說個人的一點看法，和大家分享一下個人理解，拋磚引玉，希望高手多多指教有沒有標準指導原則參考，放在質(zhì)量研究的哪部分問題二是如何做，需要什么樣的條件三是破壞性試驗要達到什么樣的標準才算完成談強制降解試驗正文審評四部黃曉龍摘要：本文簡要介紹了強制降解試驗的定義、目的與常規(guī)的考察項目及試驗條件，為規(guī)范這方面的研究提供參考。關鍵詞：強制降解試驗目的考察項目試驗條件強制降解試驗是指將原料藥或制劑置于比較劇烈的試驗條件下，考察其穩(wěn)定性的一系列試驗。一般而言，該試驗的目的主要有以下兩方面：一是通過考察藥品在一系列劇烈條件下的穩(wěn)定性，了解該藥品內(nèi)在的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。例如，通過高溫降解試驗，可以了解所考察的藥品在高溫條件下是否穩(wěn)定；如果不穩(wěn)定，大致在何種條件下不穩(wěn)定，該藥品又是通過何種降解途徑得到何種降解產(chǎn)物。其二，這些試驗也能在一定程度上對有關物質(zhì)分析方法用于檢查降解產(chǎn)物的專屬性進行驗證。對于創(chuàng)新藥，由于對其各方面的性質(zhì)均不夠了解，因此，通過設計比較完整的強制降解試驗，可以比較全面地了解其穩(wěn)定特性，從而為制劑處方、工藝的設計，以及產(chǎn)品儲存條件的確定等提供有益的參考。所以對于創(chuàng)新藥而言，通過強制降解試驗來了解藥物的穩(wěn)定特性就顯得尤為重要。對于仿制藥而言，如果已有充分的文獻資料對該藥物的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物進行比較全面的闡述，則沒有必要再通過強制降解試驗來重復了解這些背景知識。此時，強制降解試驗的目的主要就是為了驗證降解產(chǎn)物分析方法的專屬性。 并且，由于國內(nèi)在進行有關物質(zhì)研究時，一般不對各有關物質(zhì)進行定性研究，也無相應的雜質(zhì)對照品，所以在對有關物質(zhì)的分析方法進行驗證時，很難用雜質(zhì)對照品對方法的專屬性、檢測限等進行驗證。 故作為對有關物質(zhì)分析方法驗證的一種補充，國內(nèi)在制定相關指導原則時，要求對原料藥及制劑進行必要的強制降解試驗，以考察分析方法的可靠性。經(jīng)查閱國內(nèi)外相關的指導原則，均未對強制降解試驗的具體項目與試驗條件作明確的規(guī)定。國內(nèi)的部分研發(fā)單位在進行該項研究時，由于未充分理解該項試驗的目的，所做的研究根本達不到強制降解試驗的要求?；谝陨犀F(xiàn)實情況，本人在查閱相關資料的基礎上，綜合提出了強制降解試驗的常規(guī)項目與部分試驗條件，供大家參考。根據(jù)強制降解試驗的目的，該項試驗一般應考察藥品在酸、堿、高溫、強光、氧化等因素影響下的穩(wěn)定性。對固體狀態(tài)的原料藥而言，一般還需分別考察該原料藥在固體和溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性。另外，為全面了解該藥品的穩(wěn)定特性及其降解途徑，還可根據(jù)情況進行以上因素綜合存在時的強制降解試驗，例如，可以考察樣品溶液分別在中性、酸性或堿性條件下對高溫或強光的穩(wěn)定性等。在設計各項目的具體試驗條件時，應結(jié)合該藥的劑型、工藝條件等進行綜合考慮，只要達到了強制降解試驗的目的，所選的試驗條件就是合理的。由于各藥品的化學結(jié)構(gòu)、劑型、工藝條件等各有不同，很難提出一個統(tǒng)一的試驗條件，下面所介紹的各降解試驗的條件僅供大家在研究中參考：1酸降解試驗一般選擇0.1N的鹽酸，在室溫或加熱條件下進行考察。酸液的濃度、考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種，在前期預試驗的基礎上靈活確定。2?堿降解試驗一般選擇0.1N的氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進行考察。堿液的濃度、考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種，在前期預試驗的基礎上靈活確定。咼溫降解試驗可分別在固體和溶液狀態(tài)下進行考察，具體的考察溫度與時間均可根據(jù)具體品種，在前期預試驗的基礎上靈活確定。例如，可分別在60、80C考察30天，或在130C考察8小時。光降解試驗可分別在固體和溶液狀態(tài)下進行考察，具體的光強度與考察時間可根據(jù)具體品種，在前期試驗的基礎上靈活確定。例如，可按照ICH的Q1B指導原則進行2個循環(huán)的考察：先經(jīng)一百二十萬勒克斯（Lx）X小時的冷白熒光燈照射，再經(jīng)200瓦小時/平方米的紫外熒光燈照射。氧化降解試驗主要在溶液狀態(tài)下進行考察，氧化劑可采用飽和的氧氣或不同濃度的雙氧水，分別在室溫或加熱條件下進行考察。在以上試驗結(jié)束后，應根據(jù)試驗的目的與結(jié)果，總結(jié)得出明確的結(jié)論：藥品在各種條件下的穩(wěn)定特性、降解途徑與降解產(chǎn)物，有關物質(zhì)分析方法是否可用于檢查降解產(chǎn)物等。ICHQ2上說得比較籠統(tǒng)，實際上也不可能要求得很詳細，藥物降解千差萬別，只能多試驗，看到不少公司將這部分放在穩(wěn)定性試驗里，個人認為還是放在方法驗證專屬性里為好。如果要深入研究的話，推薦很不錯的一本書，網(wǎng)上可以找得到的：PharmaceuticalStressTesting二，三，怎么做，涉及到設計問題，一般強酸，強堿，氧化，高溫，高濕，強光，濃度或強度根據(jù)藥物性質(zhì)來定，個人所做實驗一般降解 5%-10%，對于某些性質(zhì)很穩(wěn)定的藥物，幾個條件中至少要有一個藥物能降解即可。這些條件要準確記錄下來，要能重現(xiàn)。每個條件都要用DAD,PAD掃描看純度。求助破壞性試驗的具體實施新藥或仿制藥申報時其中質(zhì)量研究部分下專屬性試驗里的破壞試驗該如何實施，比如：1?強堿破壞試驗，用多少濃度，加多少量，加完后需要加熱破壞還是常溫震搖？破壞試驗是將供試品預先加熱還是配成供試品溶液再加熱？破壞試驗是在多大的光強度照射下進行？雙氧水破壞用多大量，破壞后怎么取出雙氧水？堿降解采用0.1mol/L—1mol/L的氫氧化鈉溶液，具體濃度和量，視降解程度而定，對于采用HPLC法測定降解產(chǎn)物時，以主成分計算，一般降解 10%左右；為了加快反應或者提高降解強度，必要時可以加熱或提高濃度；對于原料藥一般直接進行，有時可考慮水溶液或混懸液的降解；3.光照試驗條件可采用4500LX;4.氧化降解通常采用30%勺過氧化氫溶液，用量也是視降解程度而定。首先你應該明確破壞性試驗的目的：一是通過考察藥品在一系列劇烈條件下的穩(wěn)定性，了解該藥品內(nèi)在的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。其二，這些試驗也能在一定程度上對有關物質(zhì)分析方法用于檢查降解產(chǎn)物的專屬性進行驗證。既然試驗的目的是確定可能出現(xiàn)雜質(zhì)的來源，并證明分析方法專屬性強，雜質(zhì)與主峰分離度良好。因此對于強酸、強堿及強氧化劑的濃度及時間、取樣方式等沒有明確的規(guī)定。具體品種具體模索，初步試驗了解樣品對影響的因素，酸、堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進一步調(diào)整破壞試驗條件，只要，使藥物有一定量的降解，并對可能的降解途徑和降解機制進行分析，保證實驗的意義即可。實驗一般的濃度范圍為：強酸：0.1~1.0mol/LHCL溶液或視情況調(diào)節(jié)強堿：0.1~1.0mol/LNaOH溶液或視情況調(diào)節(jié)強氧化劑：30%勺H2O2或視情況配置不同濃度的溶液但在研究中應注意如下的問題：1、 破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗意義。一般樣品含量控制在 85%-90%￡圍（歸一化法）主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，破壞性試驗的結(jié)果更具有實際意義，像樓主所說的堿破壞主藥基本沒有的結(jié)果是不能采用的。2、 在進行酸、堿、強氧化破壞試驗時，每個試驗最好都要做相應的空白破壞溶劑的試驗作為輔助?？戳?樓推薦的文章，很有收益。根據(jù)以前接觸到的 ICH等相關規(guī)定，補充兩點意見，供參考：強制破壞試驗的主要目的在于驗證有關物質(zhì)檢測系統(tǒng)的性能；而對考察藥品的穩(wěn)定特性、降解途徑、降解產(chǎn)物的試驗則是通過確證試驗一一即中國藥典穩(wěn)定性試驗中的因素試驗完成的。試驗條件一般由實驗者設計，包括試劑濃度、試驗溫度、溫度選擇，試樣以固體還是液體狀態(tài)進行等等，