阿爾茨海默病（AD）診療2023版

阿爾茨海默?。ˋD）診療2023版一：定義：俗稱老年性癡呆，由阿爾茲海默首次并報道的表現(xiàn)為進行性認知功能下降（可伴有日常生活能力下降以及精神癥狀）的一種神經(jīng)變性疾病。二：病因及發(fā)病機制：①是一種神經(jīng)退行性疾病，與大腦皮層神經(jīng)元老化變性相關，由基因、生活方式和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果：典型組織病理學改變?yōu)椋耗X內(nèi)淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，多種學說試圖解釋這一改變，包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布學說、tau蛋白學說、神經(jīng)血管假說等，最終腦神經(jīng)細胞慢慢萎縮甚至死亡或細胞間信號傳遞出現(xiàn)異常導致記憶、語言、計算、行為等認知功能障礙。②危險因素（雖不直接致病但會增加患病風險）：年齡增長：此病不是正常衰老表現(xiàn)，但隨著年齡增長患病率逐年增加。陽性家族史：一級親屬（父母或兄弟姐妹）患病，則本人患病風險增高。唐氏綜合征?（又稱21-三體綜合征、先天愚型，21號染色體異常導致的染色體病，主要特征是智能落后、特殊面容和生長發(fā)育遲緩，并可伴有多發(fā)畸形）：阿爾茨海默病在唐氏?患者出現(xiàn)時間比普通人早10~20年。輕度認知障礙：指記憶力或其它思維能力衰退程度大于年齡預期，可正常社交或工作，但進展為癡呆?風險顯著增加。輕度認知障礙記憶認知受損時更有可能進展為阿爾茨海默病。既往頭部外傷：頭部受過嚴重創(chuàng)傷?人患病風險更大。慢性病?：高血壓?、高膽固醇、2型糖尿病?、肥胖?等慢性病可能增加患病風險。不良生活方式：缺乏鍛煉、吸煙或二手煙、睡眠不足、高脂飲食、久坐不動等不良生活習慣增加患病風險。低教育水平和較少的社交：低教育水平（低于高中教育水平）可能是危險因素。積極參與社交活動可降低風險。三：臨床表現(xiàn)：1：臨床特點：隱匿起病且持續(xù)性發(fā)展；表現(xiàn)為認知功能減退（記憶減退是核心癥狀/隨記憶障礙惡化出現(xiàn)其他并發(fā)癥狀）；同時可伴神經(jīng)精神癥狀。2：AD分3階段：AD臨床前階段（病理生理在出現(xiàn)臨床癥狀前15～20年就開始）、AD輕度認知障礙、AD癡呆階段。主要區(qū)別在于生活能力是否下降。輕度認知障礙階段（不影響日常生活能力）：記憶力輕度受損；學習和保存新知識能力下降；其他如注意力、執(zhí)行能力、語言能力、視空間能力可輕度受損，但不影響日常生活能力。。癡呆階段（傳統(tǒng)意義上的阿爾茨海默病/據(jù)日常生活能力下降程度分輕、中、重三期）：①輕度癡呆：記憶力下降（健忘癥），現(xiàn)事易忘（將日常所做事和常用物品遺忘），往事清楚，隨后遠期記憶減退（對發(fā)生已久事及人物遺忘）。部分出現(xiàn)視空間障礙（不熟悉地方易迷路）。隨著時間延長言語能力下降（少語且找不到合適詞匯而詞不達意）。對生疏和復雜事物易焦慮和消極情緒，表現(xiàn)出人格方面障礙，如不清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑。②中度癡呆：記憶障礙繼續(xù)加重；工作、學習新知識和社會接觸能力減退，原已掌握知識和技巧明顯衰退；邏輯思維、綜合分析能力減退，言語重復、計算力下降（算錯賬）；明顯視空間障礙，熟悉環(huán)境也易迷路甚至家中找不到自己房間；可失語、失用、失認等;有些出現(xiàn)癲癇?、強直-少動綜合征；常伴明顯行為和精神異常，性格內(nèi)向者變得易激惹、興奮欣快、言語增多，性格外向者變得沉默寡言，對任何事提不起興趣；出現(xiàn)人格改變，甚至有喪失羞恥感（隨地大小便等）行為。③重度癡呆：上述各項癥狀逐漸加重；日常生活無法安排，不知道應該先買菜還是先做飯，做菜的時候先放油還是先放鹽；晚期伴隨精神癥狀（幻覺/錯覺/情感障礙）和行為人格異常（行為處事）的改變，比如被盜妄想、被出軌妄想、被害妄想、幻覺容易激惹，容易發(fā)脾氣，出現(xiàn)行為怪癖、偷盜、翻東西、撿垃圾、幼稚行為等現(xiàn)象；情感淡漠、哭笑無常、言語能力喪失、以致不能完成日常簡單的生活事項，如穿衣、進食；終日無語而臥床，與外界（包括親友）逐漸喪失接觸能力；四肢出現(xiàn)強直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙；?？刹l(fā)全身系統(tǒng)疾病的癥狀，如肺部及尿路感染?、壓瘡?以及全身性衰竭癥狀等，最終因并發(fā)癥而死亡。四：診斷：1：排除性診斷標準：1984年NINCDS-ADRDA協(xié)會標準，為排除性診斷標準，包括三方面：①首先符合癡呆標準；②癡呆發(fā)生發(fā)展符合AD特征：隱匿起病、緩慢進行性惡化；③排除其他原因?qū)е掳V呆。2011年NIA-AA協(xié)會標準：進一步強調(diào)了AD疾病過程連續(xù)性，將AD分3階段：AD臨床前階段（病理生理在出現(xiàn)臨床癥狀前15～20年就開始）、AD源性輕度認知障礙、AD癡呆階段。將AD的診斷時機大大前移。2：AD生物標志物診斷標準：2007年國際工作組(IWG)推出NINCDS-ADRDA標準修訂版，即IWG-1診斷標準：打破了AD排除性診斷模式，將生物標志物納入診斷。2014年IWG-2標準：首次將AD生物標志物分為診斷標志物和進展標志物。腦脊液β-淀粉樣蛋白和tau、淀粉樣蛋白正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)和AD致病基因攜帶為AD的診斷標志物，而腦結(jié)構(gòu)磁共振成像(MRI)和2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F-FDG)PET為AD進展標志物。此外IWG-2診斷標準還對非典型AD和混合性AD的診斷標準做了詳細的描述。其中，不典型AD包括后部變異型AD(后皮質(zhì)萎縮)、少詞變異型AD(logopenic失語)、額部變異型AD及Down綜合征變異型AD。不典型AD診斷標準見表1。3：診斷標準評價及推薦：①評價：以病理檢查為金標準的研究發(fā)現(xiàn)NINCDS-ADRDA標準很可能AD(probableAD)的敏感度較高（83%～98%）特異度為69%。IWG-1特異度為93%～100%，但敏感度只有68%。在一個隊列中，NIA-AA標準診斷很可能AD的診斷特異度為95.2%，敏感度為65.6%。由此可見，由于納入了診斷標志物，新一代的AD診斷標準極大提高了AD診斷的特異度，但在診斷的敏感度方面與NINCDS-ADRDA標準相比無明顯改善。②推薦：臨床AD診斷可依據(jù)1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA提出的AD診斷標準進行診斷。有條件進行AD分子影像檢查和腦脊液檢測時，可依據(jù)2011版NIA-AA或2014版IWG-2診斷標準進行AD診斷。應提高對不典型AD的診斷意識。五：治療：尚無特效藥能治愈或逆轉(zhuǎn)疾病進程，只能減輕癥狀和延緩病情發(fā)展，應早發(fā)現(xiàn)治療，治療以對癥支持為主。（一）：藥物對癥治療：1：改善認知功能:①膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)：增加突觸間隙乙酰膽堿含量，加強突觸傳遞，治療輕中度AD一線藥物，包括卡巴拉汀、多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲，前三種對輕中度改善認知功能、總體印象和日常生活能力療效確切。多項研究顯示多奈哌齊、卡巴拉汀對中重度AD也有效。盡早使用效果更好，對輕度效果優(yōu)于中度，可延緩認知障礙衰退進程，且與療程呈正比。此外ChEIs對精神癥狀也有改善作用，多奈哌齊、卡巴拉汀對輕中度、中重度AD的早期精神行為異常治療有效。一項研究提示卡巴拉汀改善中重度AD精神癥狀效果較多奈哌齊好，而多奈哌齊耐受性較卡巴拉汀好。不良反應包括：腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降和眩暈等。多奈哌齊以腹瀉常見?？ò屠I吐常見，少見眩暈。加蘭他敏常見食欲下降，少見眩暈。ChEIs有明顯量效關系，劑量增高療效增加，但易不良反應。薈萃分析發(fā)現(xiàn)輕中度A者10mg/d多奈哌齊治療效果顯著優(yōu)于5mg/d。另研究提示多奈哌齊23mg/d組可改善較重AD者整體認知狀況，尤其對語言和視空間功能改善明顯，但惡心、嘔吐、眩暈等相關不良事件略高于10mg組?？ò屠⊥钙べN劑和多奈哌齊口崩片改變了給藥途徑，增加了AD患者服藥依從性，不同程度上降低藥物不良反應。10cm2的卡巴拉汀透皮貼劑(又名：利斯的明)與12mg的膠囊基本等效但胃腸反應較小，輕中度和重度AD作為卡巴拉汀透皮貼劑治療的適應證已獲得FDA批準?？ò屠≠N劑療效也存在劑量依賴性，15cm2貼劑治療AD患者48周，患者工具性日常生活能力改善效果優(yōu)于10cm2劑量組，同時也有很好的耐受性。另研究顯示重度AD者15cm2卡巴拉汀貼劑對認知功能改善效果優(yōu)于5cm2?，F(xiàn)有四種ChEIs因作用機制和藥物活性的差異，支持ChEIs藥物間轉(zhuǎn)換治療，如使用一種藥物治療無效或因不良反應不能耐受時，換用其他ChEIs，仍可能獲得一定療效[38](Ⅰ級證據(jù))，已有臨床研究報道多奈哌齊治療無效或不能耐受不良反應停藥的患者，換用卡巴拉汀繼續(xù)治療仍有效。加蘭他敏無效換用卡巴拉汀治療，仍可獲得療效。②興奮性氨基酸受體拮抗劑：為另一類一線藥物。鹽酸美金剛是第一個用于中重度癡呆治療藥，美金剛能夠拮抗N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體，具有調(diào)節(jié)谷氨酸?活性的作用；標準劑量美金剛(20mg/d)治療中重度AD可改善認知功能、日常生活能力、全面能力及精神行為癥狀。選擇性改善一些關鍵認知域障礙如：記憶、定向力（指一個人對時間、地點、人物以及自身狀態(tài)的認識能力，前者為對周圍環(huán)境定向力，后者為對自我定向力）、語言、視空間能力、精神行為障礙。研究顯示美金剛(10～20mg/d)24周可顯著減緩AD患者從中度向重度的進程，有效防治全面功能和認知功能的衰退。對中重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用，顯著改善行為障礙，使患者發(fā)生激越風險降低：使用美金剛后抗精神類藥物使用量顯著降低；相比ChEIs可顯著穩(wěn)定抗精神類藥物的處方量；美金剛可作為激越與焦慮的一線治療藥物。不同程度AD患者對美金剛治療均有較好耐受性。少數(shù)出現(xiàn)惡心、腹瀉、眩暈、激越的不良反應。美金剛與ChEIs作用機制不同，兩者在治療中可聯(lián)合應用：治療中重度AD有效改善認知及日常生活能力，且與單獨使用ChEI相比，并不增加不良反應發(fā)生率。相比ChEI單藥治療，美金剛聯(lián)合ChEI治療可延緩中重度AD患者的認知與功能降低，降低入住養(yǎng)老院的風險，這些獲益隨治療時間的延長而增加。聯(lián)合治療可降低顯著臨床惡化的發(fā)生率，同時具有良好的安全性與耐受性。相比美金剛單藥治療，美金剛聯(lián)合多奈哌齊可抑制中重度AD患者前額葉區(qū)的腦血流量下降，改善患者的總體認知功能與癡呆精神和行為癥狀，從而降低看護者的護理負擔。明確診斷的中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，尤其推薦ChEIs與美金剛聯(lián)合使用。③中藥及其他治療藥物：中藥：研究認為銀杏葉提取物(EGb761)對AD、多發(fā)梗死性癡呆和輕度認知障礙(MCI)治療有效，可改善認知功能、日常生活能力及癡呆相關癥狀，對緩解淡漠、焦慮、易激惹、抑郁、譫妄等精神癥狀有效，可延緩病程；此外還有其他散在中藥防治AD報道。仍都需前瞻性研究進一步驗證。其它藥物：研究顯示具有神經(jīng)保護和神經(jīng)修復劑腦蛋白水解物的對輕中度AD患者認知功能和總體臨床印象有顯著改善。具有神經(jīng)保護的代謝增強劑奧拉西坦對于延緩老年人腦功能衰退和提高信息處理能力有效。薈萃分析提示沒有充足的證據(jù)證實吡拉西坦對AD有效。研究中曾認為抗氧化劑維生素E可以延遲AD患者發(fā)病的進程，但結(jié)論尚待探討。與抗氧化劑相似非甾體類抗炎藥降低AD發(fā)病危險的研究結(jié)果也存在爭議。廣泛使用的尼麥角林、尼莫地平、司來吉蘭等藥沒有足夠的循證醫(yī)學證據(jù)證實上述藥物對改善AD臨床癥狀有效，但作為ChEIs、興奮性氨基酸受體拮抗劑的協(xié)同輔助用藥治療AD可能有益。推薦：與患者交代治療益處和可能風險后，可適當選用銀杏葉、腦蛋白水解物、奧拉西坦或吡拉西坦等作為AD患者的協(xié)同輔助治療藥物。2：控制精神癥狀：許多在疾病某一階段出現(xiàn)精神癥狀，如幻覺、妄想?、抑郁?、焦慮、激越、睡眠紊亂等，可予抗抑郁藥物和抗精神病藥物，前者常用選擇性5-HT再攝取抑制劑，如氟西汀?、帕羅西汀?、西酞普蘭、舍曲林?等，后者常用不典型抗精神病藥，如利培酮?、奧氮平?、喹硫平?等。使用原則是：低劑量起始/緩慢增量/盡量使用最小有效劑量/治療個體化/注意藥物間的相互作用。3：其它并發(fā)癥的支持治療：阿爾茨海默病病程約為5~10年，少數(shù)超過10年，重度常多因營養(yǎng)不良、肺部感染?、泌尿系感染?及壓瘡?等并發(fā)癥而死亡，故應預防并發(fā)癥給予加強支持和對癥治療。（二）：非藥物治療措施：1：處于阿爾茨海默病癡呆?前階段者：宜飲食調(diào)整（地中海飲食）、體力鍛煉、認知康復訓練結(jié)合起來延緩認知功能下降。地中海飲食：南歐地中海周邊各國以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主飲食風格，可減少患心臟病/保護腦血管免受損傷，降低罹患心臟病、中風、認知障礙如阿爾茨海默病的風險。飲食結(jié)構(gòu)：①

以種類豐富植物食品為基礎，包括大量水果、蔬菜、土豆、五谷雜糧、豆類、堅果、種子。②食物加工盡量簡單（選用當?shù)貞拘迈r蔬果）避免微量元素和抗氧化成分損失。③烹飪時用植物油（含不飽和脂肪酸）代替動物油（含飽和脂肪酸）以及各種人造黃油，尤其提倡橄欖油；脂肪占膳食總能量最多35%，飽和脂肪酸只占不到7%~8%；④適量吃一些奶酪、酸奶類乳制品，最好選低脂或脫脂的；⑤每周吃兩次魚或禽類食品（魚類營養(yǎng)更好）；⑥一周吃不多于7個雞蛋，包括各種烹飪方式（也有建議不多于4個）；⑦用新鮮水果代替甜品、甜食、蜂蜜、糕點類食品；⑧每月最多吃幾次紅肉，總量不超過7到9兩(340到450克)，且盡量選瘦肉；⑨適量飲用紅酒，最好餐時飲，避免空腹。男性每天不超兩杯，女性不超一杯。⑩除平衡膳食結(jié)構(gòu)外，地中海式飲食還強調(diào)適量原則，健康生活方式，樂觀生活態(tài)度，每天堅持運動。2：癡呆患者日常生活管理和家庭照料：①日常生活管理：健康的生活方式可以促進整體健康，并可能在維持認知健康方面發(fā)揮作用。鍛煉：定期鍛煉是治療計劃的重要組成部分。每天散步等活動有助于改善情緒，保持關節(jié)、肌肉和心臟的健康。運動還能促進睡眠，防止便秘?。患有阿爾茨海默病的人如果走路有困難，仍然可以使用固定自行車或參加與椅子相關的一些運動。營養(yǎng)：患有老年癡呆癥的人可能會忘記吃飯及喝水，導致營養(yǎng)不良?、脫水?和便秘。家屬應提醒并幫助患者按時進食。社交活動：經(jīng)常進行社交活動可以幫助患者保留某些能力。做一些有意義和令人愉快的事情對阿爾茨海默病患者的整體健康