乙肝免疫學(xué)討論課

什么是乙肝病毒？乙肝病毒有三種形態(tài)：大球形顆粒（最重要）；小球形顆粒；管形顆粒（無(wú)致病性）。結(jié)構(gòu)：「脂族雙層'PreSIPreS2IBsAg乙肝病毒Dane顆粒結(jié)構(gòu)模式圖乙肝病毒的抗原組成'PreS［抗原外殼蛋白PreS2抗原一有多聚人血清白蛋白的結(jié)合位點(diǎn)HBsAg土HBcA匿一血中不易檢出內(nèi)殼蛋白|HBeA到一可溶性蛋白.游離于血清中.其消長(zhǎng)與病毒體，ONA多聚酶成正比HBxAg一可反式激活細(xì)胞的癌基因及某些病毒基因

主要乙肝病毒的抗原及其抗體的意義Pre-S^傳染性強(qiáng)，容易發(fā)生遷延化抗Pre-S^阻止HBV入侵，說(shuō)明病情好轉(zhuǎn)HBsAg是HBV感染的重要標(biāo)志HBsAb是主要的保護(hù)性抗體HBcAg■HBcAg■HBcAb-1或一HBeAg，HBV正在復(fù)制HBV正在復(fù)制，有強(qiáng)傳染性HBeAb具有一定保護(hù)性復(fù)制減弱，傳染性減小HBxAg，與肝癌的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)如果機(jī)體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識(shí)別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞并清除之一急性乙肝如果機(jī)體的免疫功能被激活，但處于低下?tīng)顟B(tài)，機(jī)體對(duì)已感染病毒的肝細(xì)胞反復(fù)攻擊，但是又不能完全清除之，導(dǎo)致肝組織慢性炎癥一慢性乙肝如果機(jī)體的免疫功能處于耐受狀態(tài)，不能識(shí)別乙肝病毒，因此不攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞，病毒與人體“和平共處”一乙肝病毒攜帶者肝臟解剖上具有肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重血液供應(yīng)，使其不斷接觸大量來(lái)自腸道的抗原。肝臟可以產(chǎn)生細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分、急性期蛋白,含有大量巨噬細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞。肝臟結(jié)構(gòu)和功能上的特點(diǎn)使其成為了一種特殊的淋巴器官。肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞主要有內(nèi)皮細(xì)胞(50%)、Kuffer細(xì)胞(20%)、淋巴細(xì)胞(25%)、星形細(xì)胞(5%)、膽管細(xì)胞(<0.5%)。其中淋巴細(xì)胞包括T(35%)、NKT(3O%)、NK(20%)、B(10%)、其他細(xì)胞(5%)。肝臟天然免疫細(xì)胞主要包括NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞以及Kuffer細(xì)胞。天然免疫系統(tǒng)由NK、NKT、吞噬細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)，釋放炎癥介質(zhì)的細(xì)胞(嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞)以及補(bǔ)體蛋白，IFN-。階、TNF-a、IL-12等炎癥細(xì)胞因子組成。其中NK細(xì)胞在天然免疫中發(fā)揮了重要的作用。抗感染:NK細(xì)胞在體內(nèi)外均具有抗病毒作用，介導(dǎo)抗病毒效應(yīng)至少通過(guò)3個(gè)機(jī)制：1)釋放細(xì)胞毒性顆粒裂解感染細(xì)胞；2)通過(guò)與細(xì)胞表面死亡受體相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；3)釋放細(xì)胞因子如IFN-a具有直接抗病毒作用。NK細(xì)胞無(wú)需抗原致敏即能直接殺傷某些靶細(xì)胞，僅殺傷異常細(xì)胞，內(nèi)含許多大的嗜苯胺顆粒來(lái)源及分布：由骨髓中淋巴樣祖細(xì)胞分化而來(lái)，肝臟中含大量NK細(xì)胞生物學(xué)特征：異質(zhì)性；表面表達(dá)IgGFc受體（表yRin,CD16）,將CD3-、CD56+、CD16+淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞；NK細(xì)胞可被IFN-a/B、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18激活，被活化可分泌IFN-Y和TNF-a。殺傷效應(yīng)機(jī)制：1.穿孔素、顆粒酶，靶細(xì)胞溶解.Fas/FasL途徑，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡.釋放NK細(xì)胞毒因子、TNF,表面受體結(jié)合殺傷靶細(xì)胞.表達(dá)IgGFc受體，通過(guò)ADCC作用殺傷靶細(xì)胞。分泌細(xì)胞因子：IFN-Y主要來(lái)源（激活Tcell）、TNF-a（活化DC、巨噬細(xì)胞）受體：活化（KAR）結(jié)合靶細(xì)胞表面糖類(lèi)配體，NK發(fā)揮殺傷作用抑制（KIR）識(shí)別自身細(xì)胞表面MHC-1類(lèi)分子，產(chǎn)生抑制信號(hào)LI.5例突狀好胞（DC）是天期免疫與狀用性免瘦的橋里1X2細(xì)胞內(nèi)專(zhuān)職的抗原民成細(xì)JI6起蛤初次免搜應(yīng)答，作為天然能及知快尚性先掖的橋梁,除此之外■還可K透導(dǎo)計(jì)射自由例外來(lái)抗疵的免痰耐受.】一強(qiáng)通過(guò)J科速隹識(shí)別HBV杭城，苜光.DC通過(guò)10）1揮受體9iT】醫(yī)的U加HBV0NA油化NF-kB和p梵MAPK信號(hào)途柱.上調(diào)IFN調(diào)節(jié)因子31IRF-Tk分泌L型!IFN和炎樣13螂岫因門(mén)滑等優(yōu)成熟和祺州杓佻城應(yīng)善活化：其次，DC小徒設(shè)別HRdHEkAa但HE忙Ag包出IDNA或ssRMAE以通過(guò)TH內(nèi)并到LXP!第二］1艮0日.通過(guò)我出前曼體遴ADC配胞；網(wǎng)時(shí)這三腫機(jī)制相互作用也可以身導(dǎo)有效的抗帆而應(yīng)咎續(xù)H1JV感雜挎理切?見(jiàn)演1』作如抗童提乜蛤胞的樹(shù)變狀細(xì)附在HHV惠城中的是西郡在損傷目用研究靖奧還不軌?1航曲謝舞用究在悔性HBV感繳禰外冏血DC比M及助靚與正常人沒(méi)咨應(yīng)知叫而王福生等璘虹HBV感染者DC麥型不成熟并且功處存在解陷，m楣9小便心領(lǐng)提7.IIRV抗恥妹布上免也感統(tǒng)佯其因LX正乙型w炎的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著千趙作川，特制是在HHV的混別過(guò)科中.HBV膝她后DC動(dòng)健和IFNa水平在花不同出慢的異常.MJfcHHV不何轉(zhuǎn)購(gòu)陰K功陶￡明顯不舁*DC功值裁第布IFN口水平弁常可使足HHV感染慢性?xún)?yōu)的原因之一啊.內(nèi)源性抗原提呈途徑內(nèi)源性抗原（被乙肝病毒感染的宿主細(xì)胞合成的蛋白）胞質(zhì)I被蛋白酶體酶解抗原肽（含8T3個(gè)AA）L經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-1類(lèi)分子復(fù)合物L(fēng)轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面提呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別外源性抗原提呈途徑外源性抗原（衣殼蛋白）胞質(zhì)4被溶酶體所解抗原肽（含10T7個(gè)AA）4經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成MHCII類(lèi)分子+恒定鏈（Ii>I（與吞噬溶酶體結(jié)合）Ii被降解并暴露MHCR類(lèi)分子抗原結(jié)合凹槽形成抗原肽/MHCTI類(lèi)分子復(fù)合物提呈給CD4叩細(xì)胞識(shí)別T細(xì)胞和APC表面共刺激分子的相互作用*作用地點(diǎn)：淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū)CD44T細(xì)胞的活化（1）活化體號(hào)1（抗原機(jī)捌信號(hào)）雙識(shí)別:TCR-肽/MHC工I或TCR-肽/MHCI共受體:CD4-MHC1LCD8-MHCICD3傳遞特異性抗原識(shí)別信號(hào)（2）活化信號(hào)2（協(xié)同刎敕僧號(hào)）B7-CD28等黏附分子結(jié)合（3）活化信號(hào)3（細(xì)胞因子，如IL-2等）是T細(xì)胞充分活化重要條件Th細(xì)胞非依賴(lài)性（直接活化）由病毒感染的APC（成熟DC高表達(dá)共刺激分子）直接激活CD8+T細(xì)胞，無(wú)須Th細(xì)胞輔助。病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號(hào)1、2,激活CD8+T并使其表達(dá)IL-2R,并自分泌IL-2,引起增殖分化。Th細(xì)胞依賴(lài)性（間接活化）APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽-MHCI類(lèi)和抗原肽-MHCII類(lèi)分子復(fù)合物；CD4+T和CD8+T細(xì)胞識(shí)別同一APC所遞呈的特異性抗原；CD4+T細(xì)胞促進(jìn)APC表達(dá)共刺激分子（B7、4-1BBL）,并促進(jìn)Th細(xì)胞產(chǎn)生IL-2,進(jìn)而誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞活化、增殖和分化；活化的CD4+T細(xì)胞分泌IL-2誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞活化、增殖和分化。CD4+Th和CD8+T細(xì)胞與同一APC結(jié)合一Th細(xì)胞激活A(yù)PC—APC表達(dá)共刺激分子（B7、4-1BBL）上調(diào)并產(chǎn)生IL-2—輔助CD8+T細(xì)胞激活、增殖和分化CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)一?特異性識(shí)別與結(jié)合階段：■效■靶細(xì)胞通過(guò)黏附分子非特異性結(jié)合■（CTL）TCRT欣/MHCI（靶細(xì)胞）特異結(jié)合CTL的極化：TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集-細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細(xì)胞值新排列和分布致死性打擊階段：穿孔素/顆粒酶途徑穿孔素（perfsin）t靶細(xì)胞壞死顆粒酶（granzyme）一靶細(xì)胞凋亡-FasL/Fas和TNF/TNFRI途徑介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡Bcell識(shí)別乙肝V（衣殼蛋白）/疫苗（HbsAg-TDAg）,需Th2輔助。Bcell與Th2相互作用：初始Th識(shí)另IJDC遞呈的抗原肽-MHCII復(fù)合物效應(yīng)Th識(shí)另IJB細(xì)胞表面抗原肽-MHCII復(fù)合物（Bcell的BCR將v抗原降解，形成B細(xì)胞表面抗原肽-MHCII復(fù)合物，供仆2識(shí)別，兩者識(shí)別不同表位）誘導(dǎo)表達(dá)CD40L提供Bcell激活的信號(hào)2Ab中和作用（大多數(shù)疫苗的效應(yīng)）、調(diào)理作用（Ab+complement）、ADCCB細(xì)胞活化（一）活化信號(hào)1（抗原識(shí)別信號(hào)）BCR特異性結(jié)合抗原的B細(xì)胞表位，啟動(dòng)第一信號(hào)，并由lga/lgB將信號(hào)傳遞到B細(xì)胞內(nèi)；*共受體：CD21/CD19/CD81（二）活化信號(hào)2（共刺激信號(hào)）T、B細(xì)胞分別識(shí)別TD-Ag的T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位，使Th2細(xì)胞對(duì)抗原特異性B細(xì)胞予以輔助；活化Th2與B細(xì)胞間共刺激分子相互作用（如CD40L/CD40）；（三）細(xì)胞因子（IL；、IL-4等）免疫耐受（Immunetolerance）指在一定條件下，機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對(duì)該抗原的特異性弱應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HBV感染慢性化的主要機(jī)制是宿主對(duì)HBV各種抗原產(chǎn)生不同程度的特異性免疫無(wú)應(yīng)答。即免疫耐受。HBV感染機(jī)體后，機(jī)體免疫強(qiáng)度的高低，可能成為決定急性自限性感染或慢性感染的標(biāo)志。成人、兒童、幼兒感染HBV后分別有5%、30%、95%的患者成為慢性乙型肝炎病毒感染者。免疫耐受與機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度有關(guān)，成熟程度是決定HBV持續(xù)感染的重要因素。耐受原的持續(xù)存在是免疫耐受的維持最重要的因素大多見(jiàn)于母胎傳播的病人，因胎兒期感染，故發(fā)生免疫耐受。病人表現(xiàn)病毒抗原陽(yáng)性，很難治療。但病人無(wú)抗體、無(wú)肝功能損傷如有外因，可誘導(dǎo)發(fā)病。QHBVDNA對(duì)IL-4、IL-10的產(chǎn)生有促進(jìn)作用。QTh2類(lèi)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4、IL-5和1L-10等細(xì)胞因子可抑制Th1細(xì)胞的功能，使Thl產(chǎn)生IL-2、IFN-Y、TNF-B量減少，免疫反應(yīng)的效應(yīng)減低，從而機(jī)體清除病毒的能力減弱。Q同時(shí)，Thl類(lèi)細(xì)胞因子IL-2和IFN-Y，可誘導(dǎo)機(jī)體B細(xì)胞產(chǎn)生中和HBsAg的特異性抗體。Q慢性乙肝患者由于Th1細(xì)胞缺陷不能產(chǎn)生IFN-Y，導(dǎo)致不能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，使病毒不能被有效地清除。從而導(dǎo)致病毒持續(xù)感染。II型超敏反應(yīng)造成肝組織損傷（ADCC，CDC，NK）■通過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)確有部分乙肝病人存在對(duì)LSP的特異抗體或細(xì)胞免疫反應(yīng)。一般以為，如病人在病程中出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，則可加強(qiáng)對(duì)肝細(xì)胞的損傷而發(fā)展成為慢性活動(dòng)性肝炎。