胰島素及其他降血糖藥2

胰島素及其他降血糖藥InsulinandOralHypoglycemicAgents2021/5/71胰島素胰島素的藥理作用胰島素的劑型胰島素的不良反應(yīng)口服降血糖藥胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖甙酶抑制劑與餐時血糖調(diào)節(jié)劑

內(nèi)容提要2021/5/72內(nèi)容提要其它新型降糖藥以胰高血糖素樣肽-1為靶點的藥物

胰淀粉樣多肽類似物

2021/5/73引言發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一。

糖尿病有二個類型:1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)，β細胞破壞，胰島素分泌缺乏;2型(Non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)則是由于β細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗(Insulinresistance，INR)。占患者總數(shù)的95%以上。2021/5/74引言

2021/5/75引言

研究進展迅速，效益驚人最具革命性的產(chǎn)品為吸入型胰島素已獲FDA批準。胰島素增敏劑：羅格列酮，8700萬美元，（1999，第3季度），20億美元吡格列酮1740萬美元,20億美元2021/5/76第一節(jié)胰島素一、注射用普通胰島素

insulin

多由豬、牛胰腺提得。其結(jié)構(gòu)有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原，引起過敏反應(yīng)。目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成Ins，還可將豬Insβ鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人Ins。

2021/5/77藥理作用

1.對代謝的影響降低血糖:加速葡萄糖的氧化和酵解促進糖原的合成和貯存抑制糖原分解和異生。能促進脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運，使其利用增加。增加氨基酸的轉(zhuǎn)運和核酸、蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。

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2.其他可加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流。在伴發(fā)相應(yīng)疾病時應(yīng)予充分注意。2021/5/79

臨床應(yīng)用

治療I型糖尿病的最重要藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。2021/5/7109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:55:33PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711主要用于下列情況:I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者。糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。2021/5/712不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)可用其它種屬動物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。2.低血糖癥為胰島素過量所致，嚴重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。3.胰島素抵抗可分兩型:(1)急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等所致應(yīng)激狀態(tài)時血中拮抗Ins作用之物質(zhì)增多(2)慢性型:臨床指每日需用Ins2OOu以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。4.脂肪萎縮見于注射部位，女性多于男性。2021/5/713二、不同劑型的胰島素胰島素注射劑

速效胰島素中效胰島素長效胰島素單組分胰島素胰島素吸入劑2021/5/714第二節(jié)口服降糖藥發(fā)展歷史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。

1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。

包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈等。2021/5/715

噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。

臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。一、胰島素增敏劑2021/5/716【藥理作用】

1．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂。3．對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4．改善胰島B細胞功能。2021/5/717【作用機制】該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。【臨床應(yīng)用】主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病?！静涣挤磻?yīng)】該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。2021/5/718

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲磺丁脲，甲糖寧，D860)是在磺胺類基礎(chǔ)上發(fā)展而來，與氯磺丙脲(chlorpropamide)同屬第一代磺酰脲類降糖藥。若在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(glyburide,優(yōu)降糖，glibenclamide，)及格列吡嗪(glipizide，吡磺環(huán)已脲)，作用可加強數(shù)十至上百倍。若在磺酰脲的尿素部分加一個二環(huán)雜環(huán)，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題可能有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(gliclazide，達美康)。二、磺酰脲類2021/5/719藥理作用l.降血糖作用該類藥降低正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，而對I型或嚴重糖尿病病人及切除胰腺之動物則無作用。2.對水排泄的影響促進ADH分泌和增強其作用而有抗利尿作用，可用于尿崩癥。3.對凝血功能的影響為第三代磺酰脲類的特點。能使血小板粘附力減弱，代謝旺盛的血小板數(shù)減少，刺激纖溶酶原的合成。2021/5/720臨床應(yīng)用1.糖尿病用于胰島功能尚存的II型糖尿病且單用飲食控制無效者。對胰島素產(chǎn)生耐受的患者用后可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。

2.尿崩癥只用氯磺丙脲，0.125～0.5g/d可使病人尿量明顯減少。2021/5/721不良反應(yīng)

1.低血糖反應(yīng)發(fā)生率較高。2.常見不良反應(yīng)為胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡、眩暈，神經(jīng)痛，也可致黃疽和肝損害，氯磺丙脲尤較多見。少數(shù)病人有白細胞和血小板減少及溶血性貧血。2021/5/722三、雙胍類國內(nèi)常用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)。糖尿病人用之血糖可較明顯降低，但對正常人血糖無明顯影響。其作用機制可能是促進脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖等在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無效者。2021/5/723

因為本類藥有乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴重不良反應(yīng)，宜嚴格控制其應(yīng)用，只在必須用藥而由于各種原因不能應(yīng)用胰島素或磺酰脲類時用之。美國等國家則已禁止使用雙胍類。

2021/5/724三、其他阿卡波糖(acarbose）

α-葡萄糖甙酶抑制劑機制：

在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。

2021/5/725瑞格列奈(Repaglinide)餐時血糖調(diào)節(jié)劑

作用機制：

與胰島β細胞膜上的特異性受體結(jié)合來促進胰島細胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細胞外流，使細胞膜去極化，開放電壓依賴的Ca2+通道，使細胞外Ca2+進入胞內(nèi)，促進儲存的胰島素分泌。2021/5/726一、以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點的藥物1.

依克那肽（exenatide）以依賴于血糖增高的方式發(fā)揮其作用。應(yīng)用依克那肽的適應(yīng)證是采用二甲雙胍、硫酰脲類制劑，或兩種藥物聯(lián)合治療達不到目標血糖水平的患者