胰島素及其他降血糖藥2

胰島素及其他降血糖藥InsulinandOralHypoglycemicAgents2021/5/71胰島素胰島素的藥理作用胰島素的劑型胰島素的不良反應(yīng)口服降血糖藥胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖甙酶抑制劑與餐時血糖調(diào)節(jié)劑

內(nèi)容提要2021/5/72內(nèi)容提要其它新型降糖藥以胰高血糖素樣肽-1為靶點的藥物

胰淀粉樣多肽類似物

2021/5/73引言發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一。

糖尿病有二個類型:1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)，β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏;2型(Non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)則是由于β細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗(Insulinresistance，INR)。占患者總數(shù)的95%以上。2021/5/74引言

2021/5/75引言

研究進(jìn)展迅速，效益驚人最具革命性的產(chǎn)品為吸入型胰島素已獲FDA批準(zhǔn)。胰島素增敏劑：羅格列酮，8700萬美元，（1999，第3季度），20億美元吡格列酮1740萬美元,20億美元2021/5/76第一節(jié)胰島素一、注射用普通胰島素

insulin

多由豬、牛胰腺提得。其結(jié)構(gòu)有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原，引起過敏反應(yīng)。目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成Ins，還可將豬Insβ鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人Ins。

2021/5/77藥理作用

1.對代謝的影響降低血糖:加速葡萄糖的氧化和酵解促進(jìn)糖原的合成和貯存抑制糖原分解和異生。能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運，使其利用增加。增加氨基酸的轉(zhuǎn)運和核酸、蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。

2021/5/78

2.其他可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。在伴發(fā)相應(yīng)疾病時應(yīng)予充分注意。2021/5/79

臨床應(yīng)用

治療I型糖尿病的最重要藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。2021/5/7109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:55:33PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711主要用于下列情況:I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者。糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。2021/5/712不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)可用其它種屬動物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。2.低血糖癥為胰島素過量所致，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。3.胰島素抵抗可分兩型:(1)急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等所致應(yīng)激狀態(tài)時血中拮抗Ins作用之物質(zhì)增多(2)慢性型:臨床指每日需用Ins2OOu以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。4.脂肪萎縮見于注射部位，女性多于男性。2021/5/713二、不同劑型的胰島素胰島素注射劑

速效胰島素中效胰島素長效胰島素單組分胰島素胰島素吸入劑2021/5/714第二節(jié)口服降糖藥發(fā)展歷史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。

1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。

包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈等。2021/5/715

噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。

臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。一、胰島素增敏劑2021/5/716【藥理作用】

1．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂。3．對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4．改善胰島B細(xì)胞功能。2021/5/717【作用機(jī)制】該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機(jī)制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)?！九R床應(yīng)用】主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病?！静涣挤磻?yīng)】該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。2021/5/718

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲磺丁脲，甲糖寧，D860)是在磺胺類基礎(chǔ)上發(fā)展而來，與氯磺丙脲(chlorpropamide)同屬第一代磺酰脲類降糖藥。若在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(glyburide,優(yōu)降糖，glibenclamide，)及格列吡嗪(glipizide，吡磺環(huán)已脲)，作用可加強(qiáng)數(shù)十至上百倍。若在磺酰脲的尿素部分加一個二環(huán)雜環(huán)，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題可能有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(gliclazide，達(dá)美康)。二、磺酰脲類2021/5/719藥理作用l.降血糖作用該類藥降低正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，而對I型或嚴(yán)重糖尿病病人及切除胰腺之動物則無作用。2.對水排泄的影響促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作用而有抗利尿作用，可用于尿崩癥。3.對凝血功能的影響為第三代磺酰脲類的特點。能使血小板粘附力減弱，代謝旺盛的血小板數(shù)減少，刺激纖溶酶原的合成。2021/5/720臨床應(yīng)用1.糖尿病用于胰島功能尚存的II型糖尿病且單用飲食控制無效者。對胰島素產(chǎn)生耐受的患者用后可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。

2.尿崩癥只用氯磺丙脲，0.125～0.5g/d可使病人尿量明顯減少。2021/5/721不良反應(yīng)

1.低血糖反應(yīng)發(fā)生率較高。2.常見不良反應(yīng)為胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡、眩暈，神經(jīng)痛，也可致黃疽和肝損害，氯磺丙脲尤較多見。少數(shù)病人有白細(xì)胞和血小板減少及溶血性貧血。2021/5/722三、雙胍類國內(nèi)常用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)。糖尿病人用之血糖可較明顯降低，但對正常人血糖無明顯影響。其作用機(jī)制可能是促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖等在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無效者。2021/5/723

因為本類藥有乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，宜嚴(yán)格控制其應(yīng)用，只在必須用藥而由于各種原因不能應(yīng)用胰島素或磺酰脲類時用之。美國等國家則已禁止使用雙胍類。

2021/5/724三、其他阿卡波糖(acarbose）

α-葡萄糖甙酶抑制劑機(jī)制：

在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。

2021/5/725瑞格列奈(Repaglinide)餐時血糖調(diào)節(jié)劑

作用機(jī)制：

與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合來促進(jìn)胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，開放電壓依賴的Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)儲存的胰島素分泌。2021/5/726一、以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點的藥物1.

依克那肽（exenatide）以依賴于血糖增高的方式發(fā)揮其作用。應(yīng)用依克那肽的適應(yīng)證是采用二甲雙胍、硫酰脲類制劑，或兩種藥物聯(lián)合治療達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的患者