遺傳代謝性疾病 課件

臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)課程(第八版)兒科學(xué)2021/5/71病史摘要9歲5個月女孩，因矮小，發(fā)育遲緩伴智力落后9+年就診。入院前9+年（生后1個月左右），患兒開始出現(xiàn)反應(yīng)低下，安靜少動，吃奶量少，腹脹，便秘及黃疸。經(jīng)2個月的治療黃疸消退。但其身高、生長發(fā)育及智力仍然明顯落后于同年齡、同性別兒童，3~4天解大便1次，前囟5+歲閉合。來診時僅能說單個名詞，步態(tài)不穩(wěn)，常跌倒。查體：T36.1℃，P65次/分，R23次/分，BP90/65mmHg,W17Kg,頭圍52cm，身長92.5cm，坐高56cm。發(fā)育營養(yǎng)差，神清，反應(yīng)低下，面色蒼黃，全身皮膚粗糙，頭大，頸短，顏面腫，舌大，鼻梁低，頸部未觸及甲狀腺組織，心音低鈍，心尖區(qū)及心底部可聞及SMⅡ雜音。腹部膨隆、軟，肝臟肋下3cm，劍突下3cm，質(zhì)軟緣銳，脾臟肋下未捫及，腸鳴音1~2次/分。四肢短，肢端微涼，未見X形或O形腿。實驗室檢查：WBC4.6×109/L，N40%，L56%，RBC3.00×1012/L，Hb93g/L，PLT131×109/L；骨齡相當(dāng)于新生兒年齡；心臟彩色超聲檢查示三尖瓣反流（輕）。2021/5/72臨床問題那些疾病可能導(dǎo)致兒童體格生長和智力發(fā)育的落后？還需要對該患兒進(jìn)行那些方面的病史補(bǔ)充和輔助檢查？鑒別診斷問題？如何早期預(yù)防該類患者的智力損害？2021/5/73染色體病和基因病

兒科學(xué)PEDIATRICS2021/5/74目錄基本概念染色體病染色體病的代表基因病基因病的代表2021/5/75遺傳物質(zhì)的組成

DNA（兩條多核苷酸鏈）基因

密碼子

染色體

組蛋白（DNA構(gòu)型的核心顆粒）（46條）

非組蛋白（DNA和RNA聚合酶、轉(zhuǎn)錄酶等）遺傳物質(zhì)包括染色體和基因(DNA)。染色體：細(xì)胞遺傳物質(zhì)（基因）的載體?；颍喝旧w上具有表達(dá)和產(chǎn)生一定功能產(chǎn)物的核酸序列。2021/5/76遺傳物質(zhì)改變的結(jié)局人體遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所致的疾病稱為遺傳性疾病，簡稱遺傳病。2021/5/77目錄基本概念染色體病染色體病的代表基因病基因病的代表2021/5/78染色體結(jié)構(gòu)的改變先天性染色體數(shù)目或／和結(jié)構(gòu)畸變而形成的疾病，稱染色體病。臨床特點：多發(fā)畸形、智力低下、生長遲緩和多系統(tǒng)功能障礙。2021/5/792021/5/7109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:56:27PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711染色體核型分析

核型分析：將一個細(xì)胞的全部染色體按標(biāo)準(zhǔn)配對排列進(jìn)行分析診斷指征：1.懷疑有染色體病者；2.多發(fā)性先天畸形；3.明顯智力低下或生長障礙；4.性發(fā)育異常者5.有染色體畸變家族史；6.孕母年齡過大、不孕或多次自然流產(chǎn)。

2021/5/712目錄基本概念染色體病染色體病的代表------21-三體綜合征基因病基因病的代表2021/5/713一、核型表現(xiàn)與遺傳分析

21號染色體呈三體性，是由于生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時／受精卵在有絲分裂時21號染色體發(fā)生不分裂，導(dǎo)致胚胎體細(xì)胞內(nèi)存在一條額外的21號染色體。2021/5/714核型表現(xiàn)Ⅰ--標(biāo)準(zhǔn)型95%

47,XY,+212021/5/715核型表現(xiàn)Ⅱ---易位型2.5-5%D/G易位：大部分為46,XY(XX),-14,+t(14q21q),

親代為平衡易位攜帶者：45,XY(XX),-14,-21,+t(14q21q)

G/G易位:21號染色體形成等臂染色體，核型為46XY(XX),-21,+t(21q21q),少數(shù)為21號與22號染色體的易位。2021/5/71645,XX,-14,-21,+t(14q21q)2021/5/717D/G易位形成2021/5/71846,XX,-14,+t(14q21q)2021/5/71946XY(XX),-21,+t(21q21q),2021/5/72046XY,-22,+t(21q22q),2021/5/721核型表現(xiàn)Ⅲ---嵌合體型2-4%

受精卵早期分裂（卵裂）過程中發(fā)生21號染色體不分離，體內(nèi)形成兩種細(xì)胞系。

46XY(XX)/47XY(XX),+21。2021/5/722二、臨床表現(xiàn)

2021/5/723眼距=兩眼內(nèi)眥距/外眥距×100＞38為眼距過寬2021/5/724MR

Underage18,IQ<M-2SD.Afterage18,intelligencediminutioniscalleddementia.2021/5/7252021/5/726atd角2021/5/727三、診斷與鑒別診斷診斷：根據(jù)臨床表現(xiàn)＋核型分析鑒別診斷：

先天性甲低――顏面黏液性水腫、皮膚粗糙、毛發(fā)干枯、喂養(yǎng)困難、便秘腹脹，TSH、T42021/5/728目錄基本概念染色體病染色體病的代表基因病基因病的代表2021/5/729

編碼酶、受體、載體和膜泵的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的疾病，稱基因病，大多為單基因?。ˋR）。神經(jīng)系統(tǒng)受累消化系統(tǒng)癥狀代謝紊亂皮膚毛發(fā)色素改變尿特殊氣味主要表現(xiàn)2021/5/730目錄基本概念染色體病染色體病的代表基因病基因病的代表------苯丙酮尿癥2021/5/731

烏苷三磷酸

↓GTP-CH

三磷酸二氫新蝶吟

↓6-PTS6-丙酮酰四氫蝶吟苯丙酮酸

腎上腺素

↓

↑

輔酶1四氫生物蝶吟（BH4）苯丙氨酸

多巴胺→去甲腎上腺素素

PH↓↑還原輔酶1酪氨酸

→多巴

→多巴醌

DHPR

→

↓

螺式二氫蝶啶對羥苯丙酮酸吲哚醌

↓↓

尿黑酸黑色素乙酰乙酸→脂代謝延胡索酸→糖代謝一、苯丙氨酸相關(guān)代謝途徑甲狀腺素2021/5/732二、苯丙酮尿癥的發(fā)病機(jī)理

典型（99%）：肝細(xì)胞缺乏苯丙氨酸-4-羥化酶（phenylalaninehydroxylase，PH）非典型（1%）：四氫葉酸缺乏型（BH4）合成酶缺乏：鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（6-PTS）再生酶缺乏：二氫生物蝶還原酶（DHPR）2021/5/733三、臨床表現(xiàn)3-6M出現(xiàn)癥狀，1歲時明顯。神經(jīng)系統(tǒng)：行為異常（激惹或淡漠）、驚厥、智力落后。外貌：皮膚、毛發(fā)、虹膜色澤變淡---金發(fā)碧眼，濕疹。氣味：尿、汗鼠尿臭。2021/5/734四、診斷方法

新生兒：喂奶3日后Guthrie細(xì)菌生長抑制試驗。半定量法，如苯丙氨酸>0.24mmol/L時應(yīng)定量。篩查較大嬰兒：化學(xué)顯色（尿三氯化鐵試驗、二硝基苯肼試驗）血漿氨基酸分析／尿有機(jī)酸分析尿蝶呤分析：根據(jù)代謝圖，比較蝶呤總排出量、新蝶呤與生物蝶呤的比值，可區(qū)別三種非典型PKU。酶學(xué)診斷：外周血適于非經(jīng)典型DNA分析：12q22-24.1PH基因突變分析經(jīng)典PKU診斷標(biāo)準(zhǔn)血Phenylalanine（F）>20mg/dl；尿苯丙酮酸↑；四氫生物蝶啶濃度正常。

2021/5/735五、治療

A.主要為飲食療法，愈早愈好B.低苯丙氨酸飲食：適應(yīng)征－典型PKU血苯丙氨酸持續(xù)高于1.2mmol/L者,30-50mg/kg.d苯丙氨酸→血濃2-10mg/dl直至青春期。嬰兒：特制奶粉（華夏1號、2號奶粉、美贊臣）幼兒：淀粉、蔬菜、水果等低蛋白飲食C.BH4、5-羥色胺、L-DOPA：配合飲食療法治療非典型PKU。2021/5/736六、預(yù)防避免近親結(jié)婚有家族史者應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷（孕婦DNA分析／羊水蝶呤測定）早期發(fā)現(xiàn)2021/5/737

2021/5/738

兒科學(xué)PEDIATRICS

先天性甲狀腺功能減低癥CongenitalHypothyroidism2021/5/739目錄甲狀腺與甲狀腺素甲狀腺功能減低癥2021/5/740（一）甲狀腺組織結(jié)構(gòu)2021/5/741（二）甲狀腺激素的合成與釋放血液甲狀腺上皮細(xì)胞TSH過氧化氫酶I—I—IO+酪氨酸氧化作用碘化酶單碘酪氨酸+二碘酪氨酸（T1）+（T2）T3T4

溶酶體偶合酶

水解甲狀腺球蛋白TG（TG）TSHT2+T2T3、T4+2021/5/742甲狀腺激素的調(diào)節(jié)促甲狀腺激素釋放激素（TRH）下丘腦腺垂體甲狀腺促甲狀腺激素（TSH）T3、T4（+）（+）（—）2021/5/743（三）甲狀腺激素的生理功能對代謝的作用對生長發(fā)育的影響對器官系統(tǒng)的影響2021/5/744對代謝的作用氧化產(chǎn)熱加速氧化過程，產(chǎn)熱↑、基礎(chǔ)代謝↑蛋白質(zhì)促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，增加酶活力碳水化合物促進(jìn)糖原分解、利用脂類促進(jìn)脂肪分解、利用水維持組織間隙大分子物質(zhì)由淋巴管吸收回血無機(jī)鹽影響鈣、磷的周轉(zhuǎn)率維生素參與維生素代謝，尤其維生素A、B2021/5/745對生長發(fā)育的影響組織促進(jìn)組織、細(xì)胞生長發(fā)育成熟骨骼促進(jìn)骨、軟骨的生長發(fā)育、鈣磷沉積大腦促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞增生、分化、成熟2021/5/746對器官系統(tǒng)的影響循環(huán)系統(tǒng)增強(qiáng)心肌收縮力、增加心輸出量消化系統(tǒng)促進(jìn)消化腺分泌、保持正常腸蠕動性腺促進(jìn)性腺發(fā)育成熟及性征出現(xiàn)2021/5/747目錄甲狀腺與甲狀腺素甲狀腺功能減低癥2021/5/748

定義:由于各種不同疾病累及下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能，使甲狀腺素缺乏；或甲狀腺素受體缺陷所造成的臨床綜合征。

獲得性原發(fā)性散發(fā)性甲低先天性地方性繼發(fā)性(中樞性)

靶器官受體缺陷2021/5/749一、臨床表現(xiàn)典型癥狀新生兒甲低的特殊表現(xiàn)地方性甲狀腺功能低下表現(xiàn)2021/5/750典型臨床表現(xiàn)生理功能低下生長遲緩智力落后特殊面容體態(tài)2021/5/751生理功能低下四少（吃／哭／動／汗）五慢（R/P/反應(yīng)／生長／腸動）六低（T/Bp／張力／哭聲／心音／電壓）2021/5/752生長遲緩7歲6月10歲2021/5/753特殊面容體態(tài)面容-寬、平、腫、干體態(tài)-身矮肢短，上部量/下部量>1.5。2021/5/754新生兒期表現(xiàn)過期巨大兒；胎糞排出延遲，易誤診為巨結(jié)腸；生理性黃疸延退；生理功能低下（精神、吃哭、體溫、循環(huán)）2021/5/755地方性甲狀腺功能低下表現(xiàn)“神經(jīng)性”綜合征：痙攣癱