醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路及案例分析

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路及案例分析臨床評(píng)價(jià)中的臨床試驗(yàn)通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)；通過(guò)同品種醫(yī)療器械數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)——針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異性在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)——前瞻性試驗(yàn)：先設(shè)計(jì)后實(shí)施及收集數(shù)據(jù)，保證實(shí)施的一致性，數(shù)據(jù)的完整性和同質(zhì)性。GCP中“臨床試驗(yàn)”的定義本規(guī)范所稱醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，是指在經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過(guò)程——（總局、衛(wèi)計(jì)委第25號(hào)令

第三條）地點(diǎn)：經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)象：擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械條件：正常使用條件目的：對(duì)安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素基本要素處理因素受試對(duì)象試驗(yàn)效應(yīng)處理因素根據(jù)處理因素的不同，可將臨床試驗(yàn)分為診斷性試驗(yàn)、預(yù)防性試驗(yàn)、治療性試驗(yàn)等；處理因素/干預(yù)方法預(yù)防措施診斷措施治療措施（藥物、器械、手術(shù)過(guò)程）康復(fù)過(guò)程生活習(xí)慣的優(yōu)化處理因素的定位和非處理因素的控制（治療性試驗(yàn)）試驗(yàn)器械治療方法（手術(shù)方法）臨床試驗(yàn)器械治療方法上已廣泛接受；器械的仿制、改進(jìn)、創(chuàng)新器械的改進(jìn)、創(chuàng)新引起治療方法（手術(shù)方法）的更新試驗(yàn)器械手術(shù)方法其他治療器械的改進(jìn)、創(chuàng)新引起治療方法（手術(shù)方法）的更新同時(shí)采取其他治療方法處理因素受試對(duì)象確定研究的總體——器械的適用人群（如年齡階段、疾病的階段和程度等）、禁忌癥（如不適宜使用的某些疾病、情況或特定的人群等）臨床試驗(yàn)的受試人群：總體的代表性、倫理學(xué)考慮（如年齡范圍、簽署知情同意書(shū)等）、受試者的安全性、受試者依從性、可能影響安全有效性評(píng)估的情形（如合并疾病等）入選標(biāo)準(zhǔn)：在保持同質(zhì)性的基礎(chǔ)上，放寬入選標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：考慮受試者依從性、可能影響安全有效性評(píng)估的情形正向思維：器械適用人群/禁忌癥——臨床試驗(yàn)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)；反向思維：臨床試驗(yàn)受試人群——說(shuō)明書(shū)適用范圍/禁忌癥；臨床試驗(yàn)的真實(shí)性和偏倚控制試驗(yàn)效應(yīng)處理因素受試對(duì)象試驗(yàn)效應(yīng)療效安全性定性定量主要次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：為客觀評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的全面效應(yīng)，需在方案中定義臨床試驗(yàn)的各種觀察指標(biāo)；主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的能確切反映處理效應(yīng)的觀察指標(biāo)；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。二者在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的作用和相對(duì)重要性不同。評(píng)價(jià)指標(biāo)/主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇：易于量化、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高，在相關(guān)領(lǐng)域已有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)；多重性（多個(gè)）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)對(duì)Ⅰ類錯(cuò)誤進(jìn)行調(diào)整；復(fù)合指標(biāo)（主要評(píng)價(jià)指標(biāo)）：按照確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合，構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)；替代指標(biāo)（主要評(píng)價(jià)指標(biāo)）

：難以直接觀察臨床效果時(shí)，利用替代指標(biāo)間接反映臨床效果，需要考慮的因素：替代指標(biāo)與臨床效果生物學(xué)相關(guān)性的大?。惶娲笜?biāo)對(duì)臨床效果預(yù)判斷的流行病學(xué)證據(jù)；處理因素對(duì)替代指標(biāo)的影響程度與處理因素對(duì)臨床效果影響程度一致性的證據(jù)。評(píng)價(jià)指標(biāo)客觀性控制評(píng)價(jià)偏倚、保證試驗(yàn)質(zhì)量；如果必須選擇有主觀成分的指標(biāo)，應(yīng)在試驗(yàn)方案中規(guī)定判斷等級(jí)的依據(jù)和理由。舉例：指標(biāo)：疼痛——VAS疼痛評(píng)分——VAS疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)方法：1、疼痛：疼不疼？2、

VAS疼痛評(píng)分：將疼痛的程度用0到10

共11個(gè)數(shù)字表示，0表示無(wú)痛，10代表最痛，病人根據(jù)自身疼痛成俗在者11個(gè)數(shù)字鐘挑選一個(gè)數(shù)字代表疼痛程度。3、VAS疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分:無(wú)痛； 3分以下:有輕微的疼痛，能忍受；

4分一6分:患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分-10分:患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠國(guó)內(nèi)外普遍使用的、公認(rèn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)；少見(jiàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，僅少數(shù)文獻(xiàn)引用；自定評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)：1、鑒于國(guó)內(nèi)外實(shí)際生活水平、生活方式的差異，對(duì)國(guó)外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行改良；2、將客觀測(cè)量指標(biāo)和具有主觀因素的指標(biāo)結(jié)合，自行編制“優(yōu)、良、可、劣”有序等級(jí)指標(biāo)，須有明確判定等級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)和理由需經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)程序后方可進(jìn)行使用，包括信度檢驗(yàn)、效度檢驗(yàn)、反應(yīng)性檢驗(yàn)常見(jiàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)價(jià)方法/評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的確定方案中應(yīng)明確主要、次要評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)方案中列舉了數(shù)個(gè)療效及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，但未明確哪一個(gè)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，那些為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)；方案中明確了評(píng)價(jià)指標(biāo)，但為明確評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；評(píng)價(jià)指標(biāo)/方法在方案及報(bào)告中不一致、在前后文描述不一致；對(duì)于評(píng)分量表，方案中未明確評(píng)價(jià)指標(biāo)是評(píng)分，或是根據(jù)評(píng)分轉(zhuǎn)化的二分類或多分類指標(biāo)。分類的定義應(yīng)在方案中予以明確。GCP規(guī)定“臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容”醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)包括下列內(nèi)容：（一）一般信息；（二）臨床試驗(yàn)的背景資料；（三）試驗(yàn)?zāi)康模唬ㄋ模┰囼?yàn)設(shè)計(jì)；（五）安全性評(píng)價(jià)方法；（六）有效性評(píng)價(jià)方法；（七）統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮；（八）對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；（九）對(duì)不良事件和器械缺陷報(bào)告的規(guī)定；（十）直接訪問(wèn)源數(shù)據(jù)、文件；（十一）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明以及知情同意書(shū)文本；（十二）數(shù)據(jù)處理與記錄保存；（十三）財(cái)務(wù)和保險(xiǎn)；（十四）試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表約定。上述部分內(nèi)容可以包括在方案的其他相關(guān)文件如研究者手冊(cè)中。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的具體信息、試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表約定、財(cái)務(wù)和保險(xiǎn)可以在試驗(yàn)方案中表述，也可以另行制定協(xié)議加以規(guī)定。——（總局、衛(wèi)計(jì)委第25號(hào)令

第二十八條）醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案范本總局關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查申請(qǐng)與審批表范本》等六個(gè)文件的通告（2016年第58號(hào))《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查申請(qǐng)與審批表范本》《知情同意書(shū)范本》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)病例報(bào)告表范本》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案范本》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)報(bào)告范本》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)保存的基本文件目錄》試驗(yàn)設(shè)計(jì)（一）總體設(shè)計(jì)試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)方法選擇及其理由減少、避免偏倚的措施試驗(yàn)用醫(yī)療器械和對(duì)照用醫(yī)療器械/對(duì)照診療方法（若有）受試者選擇（包括必要時(shí)對(duì)照組的選擇）入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)停止試驗(yàn)/試驗(yàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)和程序入組時(shí)間臨床試驗(yàn)的預(yù)期總體持續(xù)時(shí)間及其確定理由每位受試者的預(yù)期參與持續(xù)時(shí)間臨床試驗(yàn)所需的受試者數(shù)量試驗(yàn)設(shè)計(jì)有效性評(píng)價(jià)方法1、有效性參數(shù)的說(shuō)明2、評(píng)價(jià)、記錄和分析有效性參數(shù)的方法和時(shí)間選擇安全性評(píng)價(jià)方法1、安全性參數(shù)的說(shuō)明2、評(píng)價(jià)、記錄和分析安全性參數(shù)的方法和時(shí)間選擇（二）試驗(yàn)流程試驗(yàn)流程圖用械規(guī)范（三）監(jiān)查計(jì)劃臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì)陰性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照安慰劑（少見(jiàn)、必要性？）：必須符合倫理學(xué)要求有同類產(chǎn)品：同類產(chǎn)品+同類治療方法

隨機(jī)分組：

評(píng)價(jià)：

盲法無(wú)同類產(chǎn)品：公認(rèn)有效的治療方法+相應(yīng)產(chǎn)品平行對(duì)照、隨機(jī)分組、盲法——高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，提供最強(qiáng)的科學(xué)證據(jù)水平、最小偏倚的平行研究設(shè)計(jì)隨機(jī)最高水平保證試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，避免組間存在已知和未知的可影響安全有效性結(jié)局的基線變量的系統(tǒng)差異；未進(jìn)行隨機(jī)設(shè)計(jì)：盲法對(duì)研究者、受試者、評(píng)價(jià)者三方均不設(shè)盲，為開(kāi)放性試驗(yàn)；對(duì)研究者、受試者、評(píng)價(jià)者三方均設(shè)盲，偏倚最小化；對(duì)受試者和研究者設(shè)盲不是都能實(shí)現(xiàn)；對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲，如獨(dú)立影像閱片人等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型單組設(shè)計(jì)的時(shí)間偏倚評(píng)價(jià)指標(biāo)需具有客觀性目標(biāo)值的確定單組設(shè)計(jì)歷史對(duì)照歷史數(shù)據(jù)對(duì)照（OPC、PG）基線對(duì)照（少見(jiàn)）隨訪持續(xù)時(shí)間、隨訪時(shí)間點(diǎn)和窗口期隨訪持續(xù)時(shí)間1、最長(zhǎng)隨訪時(shí)間：時(shí)間成本、質(zhì)量控制難度、試驗(yàn)結(jié)果（如將末次隨訪的成功率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)）2、明確隨訪持續(xù)時(shí)間的確定依據(jù)：評(píng)價(jià)指標(biāo)、術(shù)后病程、臨床療效的預(yù)期時(shí)間隨訪持續(xù)時(shí)間、隨訪時(shí)間點(diǎn)和窗口期窗口期：1、方案中需規(guī)定各隨訪時(shí)間點(diǎn)的窗口期——臨床階段、實(shí)際操作、質(zhì)量控制、核查依據(jù)2、明確窗口期的設(shè)置依據(jù)：如某一臨床階段適宜觀察的時(shí)間段3、舉例：隨訪持續(xù)時(shí)間、隨訪時(shí)間點(diǎn)和窗口期隨訪時(shí)間點(diǎn)1、多個(gè)臨床階段的觀察2、獲取療效、安全性事件發(fā)生的具體時(shí)間舉例：《指導(dǎo)原則》：“應(yīng)在術(shù)前、術(shù)后即刻、6周、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月收集人工頸椎間盤假體的臨床數(shù)據(jù)”對(duì)不良事件和器械缺陷報(bào)告的規(guī)定方案中需規(guī)定：不良事件；嚴(yán)重不良事件；報(bào)告程序、聯(lián)絡(luò)人信息不良事件的定義：是指在臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的不利的醫(yī)學(xué)事件，無(wú)論是否與試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)；嚴(yán)重不良事件的定義：是指臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的導(dǎo)致死亡或者健康狀況嚴(yán)重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長(zhǎng)住院時(shí)間、需要進(jìn)行醫(yī)療或者手術(shù)介入以避免對(duì)身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件；與上市后評(píng)價(jià)中不良事件的區(qū)別。統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)、方法和分析規(guī)程樣本量的計(jì)算總樣本量每病種臨床試驗(yàn)例數(shù)及其確定理由在多中心臨床試驗(yàn)中，每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的最低和最高的受試者數(shù)量及理由臨床試驗(yàn)的顯著性水平和把握度預(yù)期脫落率臨床試驗(yàn)結(jié)果的合格/不合格標(biāo)準(zhǔn)基于統(tǒng)計(jì)學(xué)理由終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)和理由所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法，連同缺失、未用或錯(cuò)誤數(shù)據(jù)（包括中途退出和撤出）和不合理數(shù)據(jù)的處理方法報(bào)告偏離原定統(tǒng)計(jì)計(jì)劃的程序納入分析中的受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)及理由驗(yàn)證假設(shè)時(shí)排除特殊信息及其理由（如適用）重要考慮因素（平行試驗(yàn)）1、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型2、可信度α、把握度1-β3、非劣性/

等效性界值4、平均有效率/平均標(biāo)準(zhǔn)差5、失訪率（一般不大于20%

）樣本量的確定非劣效/

等效界值----何時(shí)制定？必須在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段完成，在試驗(yàn)方案中闡明；如有修訂,

必須在揭盲之前進(jìn)行并陳述理由,

一旦揭盲,

不得更改；若不遵守,

則很容易陷入“數(shù)字游戲”的危險(xiǎn)；界值制定的考慮因素：1、保障試驗(yàn)產(chǎn)品的有效性（主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為療效指標(biāo)）；2、符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；3、考慮臨床實(shí)際意義；4、特殊疾病的考慮；非劣效/

等效性界值文獻(xiàn)檢索；數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)；定量分析：Meta分析；平均有效率/平均標(biāo)準(zhǔn)差已發(fā)布的骨科植入物技術(shù)審查指導(dǎo)原則（含臨床試驗(yàn)）《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《椎間融合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》