醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計思路及案例分析

醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計思路及案例分析臨床評價中的臨床試驗通過臨床試驗進行臨床評價；通過同品種醫(yī)療器械數(shù)據(jù)進行分析評價——針對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異性在中國境內(nèi)進行的臨床試驗——前瞻性試驗：先設(shè)計后實施及收集數(shù)據(jù)，保證實施的一致性，數(shù)據(jù)的完整性和同質(zhì)性。GCP中“臨床試驗”的定義本規(guī)范所稱醫(yī)療器械臨床試驗，是指在經(jīng)資質(zhì)認定的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程——（總局、衛(wèi)計委第25號令

第三條）地點：經(jīng)資質(zhì)認定的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)對象：擬申請注冊的醫(yī)療器械條件：正常使用條件目的：對安全性和有效性進行確認或者驗證臨床試驗設(shè)計的基本要素基本要素處理因素受試對象試驗效應(yīng)處理因素根據(jù)處理因素的不同，可將臨床試驗分為診斷性試驗、預(yù)防性試驗、治療性試驗等；處理因素/干預(yù)方法預(yù)防措施診斷措施治療措施（藥物、器械、手術(shù)過程）康復(fù)過程生活習(xí)慣的優(yōu)化處理因素的定位和非處理因素的控制（治療性試驗）試驗器械治療方法（手術(shù)方法）臨床試驗器械治療方法上已廣泛接受；器械的仿制、改進、創(chuàng)新器械的改進、創(chuàng)新引起治療方法（手術(shù)方法）的更新試驗器械手術(shù)方法其他治療器械的改進、創(chuàng)新引起治療方法（手術(shù)方法）的更新同時采取其他治療方法處理因素受試對象確定研究的總體——器械的適用人群（如年齡階段、疾病的階段和程度等）、禁忌癥（如不適宜使用的某些疾病、情況或特定的人群等）臨床試驗的受試人群：總體的代表性、倫理學(xué)考慮（如年齡范圍、簽署知情同意書等）、受試者的安全性、受試者依從性、可能影響安全有效性評估的情形（如合并疾病等）入選標準：在保持同質(zhì)性的基礎(chǔ)上，放寬入選標準；排除標準：考慮受試者依從性、可能影響安全有效性評估的情形正向思維：器械適用人群/禁忌癥——臨床試驗入選/排除標準；反向思維：臨床試驗受試人群——說明書適用范圍/禁忌癥；臨床試驗的真實性和偏倚控制試驗效應(yīng)處理因素受試對象試驗效應(yīng)療效安全性定性定量主要次要評價指標：為客觀評價試驗器械的全面效應(yīng)，需在方案中定義臨床試驗的各種觀察指標；主要評價指標：與試驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的能確切反映處理效應(yīng)的觀察指標；次要評價指標：與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標。二者在解釋試驗結(jié)果時的作用和相對重要性不同。評價指標/主要評價指標和標準評價指標的選擇：易于量化、客觀性強、重復(fù)性高，在相關(guān)領(lǐng)域已有公認標準；多重性（多個）主要評價指標：統(tǒng)計分析時應(yīng)對Ⅰ類錯誤進行調(diào)整；復(fù)合指標（主要評價指標）：按照確定的計算方法，將多個指標組合，構(gòu)成一個復(fù)合指標；替代指標（主要評價指標）

：難以直接觀察臨床效果時，利用替代指標間接反映臨床效果，需要考慮的因素：替代指標與臨床效果生物學(xué)相關(guān)性的大?。惶娲笜藢εR床效果預(yù)判斷的流行病學(xué)證據(jù)；處理因素對替代指標的影響程度與處理因素對臨床效果影響程度一致性的證據(jù)。評價指標客觀性控制評價偏倚、保證試驗質(zhì)量；如果必須選擇有主觀成分的指標，應(yīng)在試驗方案中規(guī)定判斷等級的依據(jù)和理由。舉例：指標：疼痛——VAS疼痛評分——VAS疼痛評分標準方法：1、疼痛：疼不疼？2、

VAS疼痛評分：將疼痛的程度用0到10

共11個數(shù)字表示，0表示無痛，10代表最痛，病人根據(jù)自身疼痛成俗在者11個數(shù)字鐘挑選一個數(shù)字代表疼痛程度。3、VAS疼痛評分標準：0分:無痛； 3分以下:有輕微的疼痛，能忍受；

4分一6分:患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分-10分:患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠國內(nèi)外普遍使用的、公認的評價指標和標準；少見的評價指標和標準，僅少數(shù)文獻引用；自定評價指標和標準：1、鑒于國內(nèi)外實際生活水平、生活方式的差異，對國外的評價標準進行改良；2、將客觀測量指標和具有主觀因素的指標結(jié)合，自行編制“優(yōu)、良、可、劣”有序等級指標，須有明確判定等級的標準和理由需經(jīng)過檢驗程序后方可進行使用，包括信度檢驗、效度檢驗、反應(yīng)性檢驗常見的評價指標和標準臨床評價方法/評價標準的確定方案中應(yīng)明確主要、次要評價指標和標準方案中列舉了數(shù)個療效及安全性評價指標，但未明確哪一個為主要評價指標，那些為次要評價指標；方案中明確了評價指標，但為明確評價標準；評價指標/方法在方案及報告中不一致、在前后文描述不一致；對于評分量表，方案中未明確評價指標是評分，或是根據(jù)評分轉(zhuǎn)化的二分類或多分類指標。分類的定義應(yīng)在方案中予以明確。GCP規(guī)定“臨床試驗方案應(yīng)包括的內(nèi)容”醫(yī)療器械臨床試驗方案應(yīng)當包括下列內(nèi)容：（一）一般信息；（二）臨床試驗的背景資料；（三）試驗?zāi)康?；（四）試驗設(shè)計；（五）安全性評價方法；（六）有效性評價方法；（七）統(tǒng)計學(xué)考慮；（八）對臨床試驗方案修正的規(guī)定；（九）對不良事件和器械缺陷報告的規(guī)定；（十）直接訪問源數(shù)據(jù)、文件；（十一）臨床試驗涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本；（十二）數(shù)據(jù)處理與記錄保存；（十三）財務(wù)和保險；（十四）試驗結(jié)果發(fā)表約定。上述部分內(nèi)容可以包括在方案的其他相關(guān)文件如研究者手冊中。臨床試驗機構(gòu)的具體信息、試驗結(jié)果發(fā)表約定、財務(wù)和保險可以在試驗方案中表述，也可以另行制定協(xié)議加以規(guī)定?！偩帧⑿l(wèi)計委第25號令

第二十八條）醫(yī)療器械臨床試驗方案范本總局關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告（2016年第58號)《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》《知情同意書范本》《醫(yī)療器械臨床試驗病例報告表范本》《醫(yī)療器械臨床試驗方案范本》《醫(yī)療器械臨床試驗報告范本》《醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當保存的基本文件目錄》試驗設(shè)計（一）總體設(shè)計試驗?zāi)康脑囼灧椒ㄟx擇及其理由減少、避免偏倚的措施試驗用醫(yī)療器械和對照用醫(yī)療器械/對照診療方法（若有）受試者選擇（包括必要時對照組的選擇）入選標準排除標準停止試驗/試驗治療的標準和程序入組時間臨床試驗的預(yù)期總體持續(xù)時間及其確定理由每位受試者的預(yù)期參與持續(xù)時間臨床試驗所需的受試者數(shù)量試驗設(shè)計有效性評價方法1、有效性參數(shù)的說明2、評價、記錄和分析有效性參數(shù)的方法和時間選擇安全性評價方法1、安全性參數(shù)的說明2、評價、記錄和分析安全性參數(shù)的方法和時間選擇（二）試驗流程試驗流程圖用械規(guī)范（三）監(jiān)查計劃臨床試驗設(shè)計平行設(shè)計陰性對照陽性對照安慰劑（少見、必要性？）：必須符合倫理學(xué)要求有同類產(chǎn)品：同類產(chǎn)品+同類治療方法

隨機分組：

評價：

盲法無同類產(chǎn)品：公認有效的治療方法+相應(yīng)產(chǎn)品平行對照、隨機分組、盲法——高質(zhì)量的臨床試驗，提供最強的科學(xué)證據(jù)水平、最小偏倚的平行研究設(shè)計隨機最高水平保證試驗組和對照組具有可比性，避免組間存在已知和未知的可影響安全有效性結(jié)局的基線變量的系統(tǒng)差異；未進行隨機設(shè)計：盲法對研究者、受試者、評價者三方均不設(shè)盲，為開放性試驗；對研究者、受試者、評價者三方均設(shè)盲，偏倚最小化；對受試者和研究者設(shè)盲不是都能實現(xiàn)；對評價者設(shè)盲，如獨立影像閱片人等。臨床試驗設(shè)計類型單組設(shè)計的時間偏倚評價指標需具有客觀性目標值的確定單組設(shè)計歷史對照歷史數(shù)據(jù)對照（OPC、PG）基線對照（少見）隨訪持續(xù)時間、隨訪時間點和窗口期隨訪持續(xù)時間1、最長隨訪時間：時間成本、質(zhì)量控制難度、試驗結(jié)果（如將末次隨訪的成功率作為主要評價指標）2、明確隨訪持續(xù)時間的確定依據(jù)：評價指標、術(shù)后病程、臨床療效的預(yù)期時間隨訪持續(xù)時間、隨訪時間點和窗口期窗口期：1、方案中需規(guī)定各隨訪時間點的窗口期——臨床階段、實際操作、質(zhì)量控制、核查依據(jù)2、明確窗口期的設(shè)置依據(jù)：如某一臨床階段適宜觀察的時間段3、舉例：隨訪持續(xù)時間、隨訪時間點和窗口期隨訪時間點1、多個臨床階段的觀察2、獲取療效、安全性事件發(fā)生的具體時間舉例：《指導(dǎo)原則》：“應(yīng)在術(shù)前、術(shù)后即刻、6周、3個月、6個月、12個月收集人工頸椎間盤假體的臨床數(shù)據(jù)”對不良事件和器械缺陷報告的規(guī)定方案中需規(guī)定：不良事件；嚴重不良事件；報告程序、聯(lián)絡(luò)人信息不良事件的定義：是指在臨床試驗過程中出現(xiàn)的不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗用醫(yī)療器械相關(guān)；嚴重不良事件的定義：是指臨床試驗過程中發(fā)生的導(dǎo)致死亡或者健康狀況嚴重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時間、需要進行醫(yī)療或者手術(shù)介入以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件；與上市后評價中不良事件的區(qū)別。統(tǒng)計學(xué)考慮統(tǒng)計學(xué)設(shè)計、方法和分析規(guī)程樣本量的計算總樣本量每病種臨床試驗例數(shù)及其確定理由在多中心臨床試驗中，每個臨床試驗機構(gòu)的最低和最高的受試者數(shù)量及理由臨床試驗的顯著性水平和把握度預(yù)期脫落率臨床試驗結(jié)果的合格/不合格標準基于統(tǒng)計學(xué)理由終止試驗的標準和理由所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法，連同缺失、未用或錯誤數(shù)據(jù)（包括中途退出和撤出）和不合理數(shù)據(jù)的處理方法報告偏離原定統(tǒng)計計劃的程序納入分析中的受試者的選擇標準及理由驗證假設(shè)時排除特殊信息及其理由（如適用）重要考慮因素（平行試驗）1、臨床試驗設(shè)計類型2、可信度α、把握度1-β3、非劣性/

等效性界值4、平均有效率/平均標準差5、失訪率（一般不大于20%

）樣本量的確定非劣效/

等效界值----何時制定？必須在試驗設(shè)計階段完成，在試驗方案中闡明；如有修訂,

必須在揭盲之前進行并陳述理由,

一旦揭盲,

不得更改；若不遵守,

則很容易陷入“數(shù)字游戲”的危險；界值制定的考慮因素：1、保障試驗產(chǎn)品的有效性（主要評價指標為療效指標）；2、符合統(tǒng)計學(xué)要求；3、考慮臨床實際意義；4、特殊疾病的考慮；非劣效/

等效性界值文獻檢索；數(shù)據(jù)質(zhì)量評價；定量分析：Meta分析；平均有效率/平均標準差已發(fā)布的骨科植入物技術(shù)審查指導(dǎo)原則（含臨床試驗）《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》