藥物代謝課件

藥物代謝大綱藥物代謝反應(yīng)簡(jiǎn)介影響藥物代謝的因素代謝穩(wěn)定性代謝產(chǎn)物的鑒定代謝途徑鑒定CYP450的抑制及誘導(dǎo)肝清除率的預(yù)測(cè)藥物代謝反應(yīng)簡(jiǎn)介

Introductionofdrugmetabolismreaction藥物代謝反應(yīng)的分類一相代謝二相代謝一相代謝反應(yīng)氧化反應(yīng)（CYP450催化）芳香族羥化（Aromatichydroxylation）脂肪族羥化（Aliphatichydroxylation）環(huán)氧化（Epoxdation）脫烷基（Dealkylation）氧化脫氨基（Oxidativedeamination）氮氧化（N-Oxidative）硫氧化（S-Oxidative）脫鹵素（Dehalogenation）氧化反應(yīng)（非CYP450催化）醇脫氫（Alcoholdehydrogenase）醛氧化（Aldehydeoxidatiion）黃嘌呤氧化（Xanthineoxidase）胺氧化（Amineoxidase）芳香化（Aromatase）還原反應(yīng)偶氮化合物，硝基化合物環(huán)氧化合物雜環(huán)化合物，鹵代烴水解反應(yīng)酯水解氨基化合物水解酰胺水解其他一相代謝反應(yīng)水合一相反應(yīng)概述大部分情況下代謝產(chǎn)物含有具有化學(xué)反應(yīng)性的官能團(tuán)，例如：-OH，-NH2，-SH，-COOH等為進(jìn)一步的二相代謝做準(zhǔn)備二相代謝反應(yīng)與糖結(jié)合同葡萄糖醛酸結(jié)合同酚，醇及羧酸結(jié)合（O-Glucuronides）同胺，酰胺及磺胺結(jié)合（N-Glucuronides）同其他糖類結(jié)合葡萄糖（主要在昆蟲中）木糖核糖磺酸化主要底物為酚類輔助因子為PAPS甲基化主要底物為內(nèi)源性物質(zhì)輔助因子為SAM乙?；饕孜餅榉枷惆罚前份o助因子為乙酰輔酶A同氨基酸結(jié)合同谷胱甘肽結(jié)合同脂肪酸結(jié)合二相反應(yīng)概述需要富能/活化中間體（輔因子/活化的藥物）產(chǎn)物水溶性大一般為藥物的解毒步驟影響藥物代謝的因素

Factorsaffectdrugmetabolism藥物代謝受許多因素的影響內(nèi)因（種屬，基因，年齡，性別，激素及疾?。┩庖颍嬍?，環(huán)境，合并用藥）影響代謝的內(nèi)部因素種屬不同種屬中的代謝速度不同不同種屬中的代謝途徑不同基因不同品系動(dòng)物間的差異CYP2D6的多態(tài)性快代謝及慢代謝型的代謝速率有差異不同人群中的分布比例具有差異年齡新生及幼年階段代謝酶發(fā)育不完全老年階段代謝酶活性下降一相代謝情況復(fù)雜二相代謝酶一般在胚胎期缺失或者活性低，出生后活性逐漸加強(qiáng)，在生命早期達(dá)到成年水平，并在老年階段變化不大。激素水平/性別疾病狀態(tài)肝臟疾病肝硬化，病毒性肝炎，肝癌：代謝能力下降酒精肝：代謝能力上升非肝臟疾病激素相關(guān)疾?。杭卓?，糖尿病等影響代謝的外部因素營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)蛋白質(zhì)攝入不足導(dǎo)致一相代謝能力下降二相代謝能力變化復(fù)雜脂肪攝入不足導(dǎo)致代謝能力下降補(bǔ)充不飽和脂肪酸能提高代謝能力高脂飲食對(duì)不同組織的影響不同碳水化合物對(duì)代謝影響不大饑餓導(dǎo)致部分酶活性上升，部分下降總體來(lái)說(shuō)上述物質(zhì)對(duì)代謝能力有很大的影響，但結(jié)果預(yù)測(cè)很難非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)環(huán)境因素重金屬（鉛）大鼠慢性暴露：對(duì)代謝能力影響不大大鼠急性暴露：代謝能力下降環(huán)境污染物（多氯聯(lián)苯）誘導(dǎo)代謝能力殺蟲劑（滅蚊靈，開蓬）代謝穩(wěn)定性Metabolicstability概述代謝穩(wěn)定性在具有代謝活性的實(shí)驗(yàn)體系中原型藥隨時(shí)間所減少的百分比實(shí)驗(yàn)體系肝微粒體，S9，肝細(xì)胞檢測(cè)方法HPLC,LC/MSMS實(shí)驗(yàn)體系肝微粒體不含胞漿酶，eg單胺氧化酶，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶需要輔助因子，egNADPH，UDPGA多用于高通量篩選肝細(xì)胞原代肝細(xì)胞，凍存肝細(xì)胞包含所有酶活性，無(wú)需添加輔助因子多用于定性研究S9包含了微粒體酶及胞漿酶但不具備細(xì)胞結(jié)構(gòu)S9/微粒體的制備S9的制備流程緩沖液：1.15%KClin0.05MTris-HCl(pH7.4)斷頭處理動(dòng)物，取肝臟加入緩沖液（4倍濕重），制備肝勻漿9,000g離心30min，取上清肝微粒體的制備流程S9105,000g離心1小時(shí)棄去上清液沉淀用0.1M

蔗糖在懸浮微粒體/S9孵育體系體系組成終濃度緩沖液系統(tǒng)PBS,Tris(pH=7.4)微粒體0.1-1mg/mL輔助因子NADPH/UDPGA底物37oC條件下孵育肝細(xì)胞培養(yǎng)體系體系組成終濃度培養(yǎng)液CedraCompleteMedia肝細(xì)胞1-2*106cell/mL輔助因子N/A底物37oC，相對(duì)濕度95%，CO25%條件下孵育同時(shí)進(jìn)行對(duì)照組的孵育不含藥物（空白對(duì)照）不含S9/微粒體/肝細(xì)胞（考察化學(xué)穩(wěn)定性）含代謝過程已知的藥物（考察酶活性）樣品檢測(cè)樣品前處理孵育/培養(yǎng)結(jié)束后加入含內(nèi)標(biāo)的終止液，離心，取上清進(jìn)樣分析樣品分析原型藥（主要關(guān)注點(diǎn)）代謝物示例參數(shù)的計(jì)算T1/2底物濃度固定，測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)原型藥的濃度對(duì)數(shù)化后回歸求得CLint不同底物濃度，測(cè)定同一時(shí)間點(diǎn)代謝產(chǎn)物的濃度CLint=Vmax/Km注意事項(xiàng)系統(tǒng)中有機(jī)溶劑的濃度避免使用有機(jī)溶劑甲醇乙腈<2%;DMSO<0.4%NADPH生成系統(tǒng)/待測(cè)藥物的穩(wěn)定性現(xiàn)配現(xiàn)用緩沖液的pH值保存后需再次測(cè)定pH確保肝微粒體均一加入前充分渦旋代謝產(chǎn)物鑒定Metaboliteprofiling實(shí)驗(yàn)流程樣品孵育S9，肝微粒體樣品處理SPE，PP,LLE代謝產(chǎn)物的測(cè)定/鑒定HPLC,LC/MSMS,NMRS9孵育體系組成組成終濃度Tris-HCl50mMMgCl25mMGlucose-6-phosphate5mMNADP0.5mMS94mg/mL孵育體系的總體積一般為5mL加入少量（5-50uL）藥物溶液?jiǎn)?dòng)反應(yīng)藥物的終濃度在1-10ug/mL或1-10uM在各時(shí)間點(diǎn)取出部分樣品，加入等量冰乙腈終止反應(yīng)。該體系主要產(chǎn)生一相代謝產(chǎn)物微粒體孵育體系組成組成終濃度Tris-HCl50mMMgCl25mMGlucose-6-phosphate5mMNADPH/UDPGA0.5mM肝微粒體4mg/mL輔助因子為NADPH主要生成一相代謝產(chǎn)物輔助因子為UDPGA長(zhǎng)時(shí)間孵育可生產(chǎn)葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物代謝產(chǎn)物鑒定的樣品處理直接沉淀蛋白有機(jī)溶劑萃取乙酸乙酯，二氯甲烷固相萃取代謝產(chǎn)物的鑒定HPLC法推定結(jié)構(gòu)梯度洗脫檢測(cè)原型藥及代謝產(chǎn)物收集流份MS/HMR結(jié)構(gòu)鑒定放射性標(biāo)記后可進(jìn)行對(duì)原型藥及代謝產(chǎn)物進(jìn)行初步的定量分析LC/MSMS法推定結(jié)構(gòu)檢測(cè)總離子流圖MSn鑒定結(jié)構(gòu)TOF鑒定結(jié)構(gòu)注意事項(xiàng)混合人肝微粒酶活性有較大差異除緩沖液外的其他組成應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用雄性大鼠S9/微粒體中CYP450的活性大于雌性大鼠對(duì)于每批S9/肝微粒體應(yīng)有對(duì)照藥物組來(lái)證明其活性根據(jù)藥物溶解性選擇溶劑緩沖液>甲醇>DMSO通過加入有機(jī)溶劑，并保存在-20oC條件下來(lái)迅速中止反應(yīng)許多情況下S9優(yōu)于微粒體便于制備，總活性較強(qiáng)無(wú)需添加NADPH能夠生成乙?；x產(chǎn)物代謝途徑鑒定Metabolicpathwayidentification概述了解藥物代謝途徑的重要意義尤其對(duì)于通過單一酶進(jìn)行代謝消除的藥物影響藥物的安全性和有效性指導(dǎo)個(gè)體化的給藥劑量避免合并用藥時(shí)可能發(fā)生的不良反應(yīng)超過60%的藥物的代謝是由CYP450催化的一相氧化反應(yīng)葡萄糖醛酸化反應(yīng)是最主要的二相反應(yīng)CYP450代謝途徑鑒定CYP450簡(jiǎn)介主要存在于肝臟的微粒體中,故也稱為肝微粒體酶（也有肝外分布）因其還原型與一氧化碳的復(fù)合物（P450-CO）在450nm處有一強(qiáng)吸收峰,故而得名細(xì)胞色素P450在人體中至少有53個(gè)分屬于18個(gè)家族的CYP450基因其中CYP1，CYP2及CYP3家族為主要參與外源性物質(zhì)代謝肝中各主要亞型的比例CYP450酶的特點(diǎn)幾乎能夠代謝所有結(jié)構(gòu)的藥物同一藥物能夠被多個(gè)亞型所代謝與一般酶相比，反應(yīng)速率較慢鑒定代謝途徑的方法抑制劑法（化學(xué)抑制劑/抗體）純酶法（重組酶）相關(guān)回歸法抑制劑法實(shí)驗(yàn)流程酶動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)加入特異性抑制劑進(jìn)行共孵育考察有無(wú)抑制劑存在時(shí)反應(yīng)活性的差異CYP450各主要亞型的抑制劑其中2C19及2E1的抑制劑特異性不強(qiáng)，推薦使用抗體注意事項(xiàng)酶動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中確保底物消耗小于10%底物濃度的選擇（Km附近）抑制劑的選擇（高特異性）抑制劑的濃度（有效前提下盡量低）研究示例19份HLM中2C9抗體對(duì)X藥代謝活性的影響純酶法實(shí)驗(yàn)流程獲得商業(yè)化供應(yīng)的各亞型的純酶各亞型的純酶重進(jìn)行孵育觀察不同亞型的純酶中底物的剩余率所得的Km需要同HLM中的Km進(jìn)行比較rCYP>HLM：體內(nèi)可能無(wú)貢獻(xiàn)rCYP<HLM：低濃度時(shí)的主要代謝亞型回歸分析法實(shí)驗(yàn)流程進(jìn)行待測(cè)藥物的孵育進(jìn)行探針?biāo)幬锏姆跤龑⑼环莘跤w系中探針?biāo)幬锱c待測(cè)藥物的反應(yīng)速率進(jìn)行回歸也可以將藥物代謝產(chǎn)物生成速率同特定CYP450亞型在肝臟中的含量/mRNA水平等進(jìn)行回歸基本原理是基于不同CYP450亞型在個(gè)體間表達(dá)的差異研究示例注意事項(xiàng)必須了解酶動(dòng)力學(xué)過程單一酶催化：底物濃度應(yīng)該能夠達(dá)到Vmax多個(gè)酶催化：底物濃度接近生理濃度肝微粒體的篩選去除對(duì)于各亞型探藥有相關(guān)性的肝微粒體所有用于相關(guān)性回歸的肝微粒體中各亞型探藥的R2<0.3用于回歸分析的肝微粒體數(shù)量至少10個(gè)，最好20個(gè)相關(guān)系數(shù)良好，但在Y軸有較大的正截距說(shuō)明有其他酶參與代謝CYP1A2及2D6均能催化該反應(yīng)，對(duì)該反應(yīng)的活性同CYP1A2探藥反應(yīng)活性進(jìn)行回歸分析。UGT代謝途徑鑒定UGT簡(jiǎn)介是體內(nèi)最主要的二相代謝酶主要功能包括：結(jié)合一些內(nèi)源性物質(zhì)（膽紅素，固醇類物質(zhì)）結(jié)合一些藥物及其一相代謝產(chǎn)物人肝中UGTs各亞型代謝藥物的比在人肝中UGT1A1、1A4、1A6、1A9和2B7為最主要的UGT亞型上述五種亞型催化了90%以上藥物的葡萄糖醛酸化代謝鑒定代謝途徑的方法孵育體系組成終濃度Tris/PBS50-100mMUDPGA5mMMgCl25mM微粒體/重組酶0.5-1mg/mL水解酶抑制劑可選孵育條件的優(yōu)化孵育過程中底物消耗不得超過10%在確保反應(yīng)呈線性的條件下（時(shí)間，蛋白濃度），取最低的底物濃度體外孵育條件下UGTs的穩(wěn)定性強(qiáng)于CYP450避免使用較高的蛋白濃度采用Saccharolactone(2–10mM)抑制水解反應(yīng)采用Alamethicin增加底物接觸酶活性位點(diǎn)的幾率維持pH在生理范圍（7.0-7.5）確保UDPGA，MgCl2處于飽和狀態(tài)代謝產(chǎn)物的確認(rèn)水解酶孵育后測(cè)定堿水解（acyl-glucuronides）酸水解（N-glucuronides）重組酶法鑒定代謝途徑rUGTs活性篩選對(duì)所有亞型進(jìn)行孵育使用2個(gè)底物濃度（Km及10*Km）當(dāng)有超過1個(gè)亞型表現(xiàn)出活性時(shí)需要結(jié)合其在肝臟中的相對(duì)豐度來(lái)判斷哪個(gè)是主要亞型mRNA：2B4>1A3>1A4>2B15>1A6>2B7>2B17>1A9>1A1酶動(dòng)力學(xué)比較分析參加比較的亞型：具有最強(qiáng)活性-10%最強(qiáng)活性rUGT>HLM(親和力低)：體內(nèi)無(wú)貢獻(xiàn)rUGT<HLM(親和力高)：低濃度時(shí)的主要代謝亞型（臨床相關(guān)）回歸法鑒定代謝途徑不同HLM中各UGT亞型表達(dá)有差異將待測(cè)藥物與探針?biāo)幬锏姆磻?yīng)活性進(jìn)行回歸分析具有最高相關(guān)性的亞型即為代謝該藥物的主要亞型底物濃度設(shè)在混合肝微粒體中的Km值附近孵育條件下下表抑制劑法鑒定代謝途徑化學(xué)抑制劑法到目前為止關(guān)于其制劑作用的特異性均未經(jīng)過系統(tǒng)的評(píng)價(jià)需要在HLM及rUGT中同時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)特異性的抑制作用在HLM及單個(gè)rUGT中的抑制作用相等非特異性的抑制作用有多個(gè)rUGT中的抑制作用相同，或者其它rUGT亞型表現(xiàn)出比應(yīng)該出現(xiàn)抑制作用的亞型的抑制作用還要強(qiáng)免疫抑制法理論上可行目前沒有商業(yè)化的抗體供應(yīng)CYP450的抑制及誘導(dǎo)Inhibition&inductionofCYP450CYP450抑制作用研究合并用藥導(dǎo)致藥物相互作用發(fā)生率增加對(duì)CYP450的抑制是造成DDI的主要原因抑制可能導(dǎo)致藥物中毒基本流程選擇探針?biāo)庴w現(xiàn)各亞型的活性酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)抑制作用實(shí)驗(yàn)（共孵育）測(cè)定代謝產(chǎn)物的濃度數(shù)據(jù)分析主要CYP450亞型的探針?biāo)幟竸?dòng)力學(xué)試驗(yàn)不同肝微粒體及試驗(yàn)體系中同一探針?biāo)幍腒m會(huì)有較大的差異故需要針對(duì)特定的試驗(yàn)體系進(jìn)行酶動(dòng)力學(xué)研究測(cè)定相同時(shí)間點(diǎn)不同底物濃度下特異性代謝產(chǎn)物的濃度計(jì)算反應(yīng)速率用米曼氏方程對(duì)底物濃度及反應(yīng)速率進(jìn)行擬合（GraphPad），求算Km抑制作用試驗(yàn)試驗(yàn)分組空白對(duì)照物（不含探針?biāo)?NADPH）陰性對(duì)照組（不含受試物，100%活性）陽(yáng)性對(duì)照組（含已知抑制劑）受試物組（含不同濃度的受試物/探針?biāo)帲┦茉囄锏囊种谱饔每梢酝ㄟ^測(cè)定其IC50或者是Ki來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)IC50實(shí)驗(yàn)中探針?biāo)幍臐舛纫话阍O(shè)在Km值附近代謝產(chǎn)物的測(cè)定采用LC/MSMS測(cè)定代謝產(chǎn)物的濃度數(shù)據(jù)分析計(jì)算各組中相對(duì)于陰性對(duì)照組的剩余反應(yīng)活性將剩余反應(yīng)活性同受試物濃度進(jìn)行非線性擬合計(jì)算IC50（GraphPad）將剩余反應(yīng)活性同受試物濃度及探針?biāo)帩舛冗M(jìn)行非線性擬合計(jì)算Ki（GraphPad）很可能（likely）/高風(fēng)險(xiǎn)（highrisk）Ki<1μM或I/Ki>1可能（possible）/中風(fēng)險(xiǎn)（mediumrisk）1μM<Ki<50μM或0.1<I/Ki<1不太可能（unlikely）/低風(fēng)險(xiǎn)（lowrisk）Ki>50μM或I/Ki<0.1不同類型的抑制作用可逆性抑制直接競(jìng)爭(zhēng)酶的活性位點(diǎn)酶活性能夠在抑制劑耗盡后完全恢復(fù)不可逆性抑制不可逆的同酶的活性位點(diǎn)結(jié)合需要合成新酶后活性才能恢復(fù)可逆性抑制Competitiveinhibition抑制劑同游離態(tài)酶結(jié)合Noncompetitiveinhibition抑制劑同游離態(tài)酶/底物酶復(fù)合物結(jié)合Uncompetitiveinhibition抑制劑同底物酶復(fù)合物結(jié)合CompetitiveinhibitionNoncompetitiveinhibitionUncompetitiveinhibition不可逆抑制Nonspecificaffinitylabels（非特異性親和）一般來(lái)說(shuō)具有親電性，能夠同具有親核性的蛋白組成共價(jià)鍵Quiescentaffinitylabels（靜態(tài)親和）具有弱親電性，同時(shí)具有能夠同酶進(jìn)行可逆性結(jié)合的Mechanism-BasedInactivation（自殺性抑制劑）本身不具備活性，其產(chǎn)物可以作為affinitylabels，過渡狀態(tài)的類似物，親和力極高的可逆性抑制劑反應(yīng)機(jī)制的區(qū)別單步反應(yīng)：Nonspecificaffinitylabels雙步反應(yīng)：QuiescentaffinitylabelsMechanism-BasedInactivation選擇性/成藥性Affinitylabels類普遍缺乏選擇性不僅與酶發(fā)生作用，也同各類蛋白發(fā)生作用選擇性：Quiescentaffinitylabels>NonspecificaffinitylabelsMechanism-BasedInactivation有很強(qiáng)的選擇性CYP450誘導(dǎo)作用研究誘導(dǎo)可能導(dǎo)致藥物失效需要有完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)一般采用肝細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)體系反映在基因表達(dá)，蛋白表達(dá)及酶活性水平基本流程肝臟灌流分離肝細(xì)胞細(xì)胞培養(yǎng)及處理細(xì)胞收獲肝臟灌流通過門靜脈進(jìn)行灌流使用醫(yī)用粘合劑封閉肝表面的其余血管由低到高增加灌流速度（100-500mL/min）用加氧的PB-1灌流10-20min在PB-2中加入膠原酶用加氧的PB-2灌流10-20min緩慢降低灌流速度將消化后的肝臟放置在滅菌容器中分離肝細(xì)胞（無(wú)菌操作）在消化后的肝臟中加入DMEM+，浸沒75-100%的組織用無(wú)菌手術(shù)器械撕碎外膜以釋放肝細(xì)胞過濾并分裝，室溫下40-60g離心3min棄去上清，加入DMEM+再懸浮沉淀以8:1:1的比例稀釋（PBS:0.04%Trypanblue:稀釋細(xì)胞液肝細(xì)胞計(jì)數(shù)加入等滲的細(xì)胞分離液至其終濃度為15-25%，倒置數(shù)次以混勻室溫下40-60g離心5min棄去上清，加入DMEM+再懸浮沉淀肝細(xì)胞計(jì)數(shù)肝細(xì)胞的培養(yǎng)及處理（無(wú)菌操作）用DMEM+將肝細(xì)胞稀釋至1-2*106/mL每孔加入3mL，放置2-3h使其貼壁（37度）移除未貼壁的細(xì)胞（出去培養(yǎng)液）加入3mLMCM+(含0.2-0.3mg/mLMatrigel)繼續(xù)進(jìn)行孵育（37度，95%/5%空氣/CO2）在12-24h內(nèi)更換MCM+(不含

Matrigel)每日換液（MCM+）培養(yǎng)2-3天后，若細(xì)胞表現(xiàn)出近似正常的形態(tài)學(xué)即可用于誘導(dǎo)試驗(yàn)加入含有受試物的MCM+每日換液連續(xù)2-3天細(xì)胞收獲（無(wú)需無(wú)菌操作）在處理結(jié)束后收獲細(xì)胞棄去培養(yǎng)液，用PBS沖洗（每孔0.25-1mL）去除剩余的PBS所得細(xì)胞可以制備微粒體/S9測(cè)定mRNA，測(cè)定酶活性注意事項(xiàng)封閉所有肝臟的切口以提高灌流效果為提高細(xì)胞培養(yǎng)的存活率及貼壁，孔中需要包被有膠原層DMSO為常用溶劑，但其會(huì)誘導(dǎo)3A4；體系中其濃度應(yīng)控制在0.1%之內(nèi)NME的CYP各亞型的體外代謝信息NME不被代謝或沒有主要的代謝途徑NME被代謝，有主要代謝途徑NME是誘導(dǎo)劑或抑制劑，或者沒有體外資料NME不是誘導(dǎo)劑或抑制劑用可能的抑制劑或誘導(dǎo)劑進(jìn)行體內(nèi)研究用可能的底物進(jìn)行體內(nèi)研究有沒有有沒有用可能合用的抑制劑或誘導(dǎo)劑進(jìn)行研究用可能合用的底物（尤其是治療系數(shù)窄的）進(jìn)行研究有有沒有沒有調(diào)整劑量調(diào)整劑量預(yù)測(cè)肝清除率Predictionofhepaticclearance目的意義尋找口服生物利用度好/半衰期長(zhǎng)的藥物在新藥開發(fā)的早期通過體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)人體中的CL，降低研發(fā)成本同半衰期的關(guān)系對(duì)于血管外給藥二室模型的藥物同生物利用度的關(guān)系總清除率同藥物的清除及生物利用度直接相關(guān)總清除率為各器官清除率的總和CLtotal=CLhepatic+CLrenal+…對(duì)于完全由肝臟代謝的藥物CLtotal=CLhepatic肝清除率直接決定了肝臟利用度（FH）QH為肝臟血流速度F:生物利用度Fabs:吸收部分FG:腸道利用度研發(fā)階段一般致力于尋找低CLH的藥物此類藥物的生物利用度較好，半衰期較長(zhǎng)根據(jù)藥物在肝臟的分布情況，有不同的數(shù)學(xué)模型來(lái)描述CLHWellstirredmodel藥物在肝臟中分布的無(wú)限均勻Paralleltubemodel藥物在肝臟中僅分布在非常有限的區(qū)域Dispers