(郭曲練)深麻醉的影響2014.9.21

“深”麻醉有危害嗎？中南大學(xué)湘雅醫(yī)院郭曲練原因：麻醉劑使用過量（overdose）

患者對(duì)麻藥的高敏感性“深”麻醉主要表現(xiàn)：深度鎮(zhèn)靜循環(huán)嚴(yán)重抑制麻醉深度監(jiān)測(cè)處于低水平EEG出現(xiàn)爆發(fā)抑制EEG等電位低血壓，或伴心率減慢麻醉深度麻醉深度監(jiān)測(cè):BIS，熵，Narcotrend指數(shù)，CSI（腦狀態(tài)）指數(shù)等……,均源自腦EEG監(jiān)測(cè)

腦EEG活動(dòng)與腦能量代謝緊密相連，

麻醉藥抑制腦EEG活動(dòng)同時(shí)降低腦代謝

絕大多數(shù)麻醉藥物抑制CMR麻醉對(duì)于腦代謝的影響MillerRD.Miller‘sAnesthesia7Ed靜脈麻醉藥對(duì)腦血流腦代謝的影響麻醉對(duì)于腦代謝的影響一些麻醉藥隨血漿濃度增加，對(duì)于EEG和CMR的抑制增強(qiáng)，直至EEG等電位時(shí)，不再進(jìn)一步抑制CMR，如：巴比妥類，異氟烷，七氟烷，地氟烷，丙泊酚，依托咪酯MillerRD.Miller‘sAnesthesia7Ed麻醉藥物劑量增加腦電活動(dòng)抑制爆發(fā)抑制等電位BIS1000CMR-60%爆發(fā)抑制是腦電圖中混有棘波或尖波的高振幅慢波在低振幅慢波或零電位腦電波的背景上呈類周期的形式反復(fù)爆發(fā)它的定量描述參數(shù)為爆發(fā)抑制比（BSR)，其定義為出現(xiàn)腦電爆發(fā)抑制時(shí)抑制成分占總時(shí)程的比率，BSR=100%接近等電位腦電狀態(tài)。當(dāng)BSR大于40后，BIS值與BSR呈現(xiàn)較嚴(yán)格的直線關(guān)系,此時(shí)BIS值的計(jì)算主要通過BSR分析而來丙泊酚靶控輸注時(shí)2個(gè)臨床事件的效應(yīng)室濃度EC50值及其95﹪可信區(qū)間（n=30.

g/ml)患者出現(xiàn)爆發(fā)抑制現(xiàn)象時(shí)的腦電BIS值為24.75.6，最大值37，最小值17

意識(shí)消失時(shí)

出現(xiàn)爆發(fā)抑制時(shí)2.35（2.29，2.41）6.31（6.13，6.47）采用1g/ml靶濃度開始梯度遞增的方法，意識(shí)消失的定義為M-OAA/S評(píng)分小于2，出現(xiàn)爆發(fā)抑制現(xiàn)象定義為BSR>15%.爆發(fā)抑制是大腦皮層電活動(dòng)嚴(yán)重受抑制的表現(xiàn)，此時(shí)，腦代謝處于一個(gè)較低水平

1.MichenfelderJD.Anesthesiology,19742.NussmeierNA.Anesthesiology,19863.SanoT.AnesthAnalg,19934.

DoylePW.BrJAnaesth,19965.NewmanMF.AnesthAnalg,1995如果降低腦代謝是有效地腦保護(hù)策略的話，那么麻醉劑誘發(fā)爆發(fā)抑制時(shí)對(duì)CMR的抑制對(duì)于患者是有利的。

使用麻醉藥物誘發(fā)爆發(fā)抑制可能為一種腦保護(hù)手段很早就發(fā)現(xiàn)巴比妥，丙泊酚等誘發(fā)爆發(fā)抑制時(shí)腦代謝顯著降低,且不影響腦血流的自身調(diào)節(jié)及CO2反應(yīng)性但是，迄今為止，該推論尚無有力臨床證據(jù)支持相反：WatsonPL,ShintaniAK,etal.CritCareMed.36(12):3171-7，2008ICU患者鎮(zhèn)靜時(shí)出現(xiàn)爆發(fā)抑制與預(yù)后的事后分析入選病例共125例，49例出現(xiàn)爆發(fā)抑制，達(dá)39%兩組患者人群特征及疾病危重程度接近一致出現(xiàn)爆發(fā)抑制患者ICU內(nèi)死亡率、住院死亡率

、6月死亡率均升高1.研究目的：I觀察EEG抑制與90天死亡率的聯(lián)系II分析出現(xiàn)EEG爆發(fā)抑制的風(fēng)險(xiǎn)因素2.研究源自B-Unaware和BAG-RECALLtrials3.最終入選病例2662例4.EEG抑制組患者腦電抑制時(shí)相>5minWillinghamM,BenAbdallahA,etal.BrJAnaesth.2014May22.[Epubaheadofprint]研究結(jié)果：I

不考慮其他臨床變量影響時(shí)，出現(xiàn)EEG抑制的患者術(shù)后死亡率增加IIEEG抑制與術(shù)后死亡率的聯(lián)系在參數(shù)匹配及多變量分析后被顯著弱化III

出現(xiàn)腦電爆發(fā)抑制的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、慢性阻塞性肺病等，藥物、酗酒降低其產(chǎn)生EEG爆發(fā)抑制也可病理情況下出現(xiàn)，如顱腦外傷、昏迷、嚴(yán)重低溫、低氧、低血糖、多種小兒腦病等在丙泊酚麻醉中EEG爆發(fā)抑制誘發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素還包括患者年齡、性別及是否合并冠脈病變HayashidaM,etal.JCardiothoracVascAnesth,2007BrownEN,etal.NEnglJMed,2010SteckerMM.JClinNeurophysiol,2007BeschG,etal.BrJAnaesth,2011爆發(fā)抑制反映病情的危重程度？而將術(shù)后死亡率與“深”麻醉進(jìn)行相關(guān)分析最早見于MonkTG等的研究除合并癥為術(shù)后死亡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素外，術(shù)后死亡率還與累計(jì)深麻醉時(shí)間、術(shù)中低血壓時(shí)間相關(guān)提出“深”麻醉是術(shù)后死亡率的獨(dú)立影響因素!MonkTG,SainiV,etal.Anestheticmanagementandone-yearmortalityafternoncardiacsurgery.AnesthAnalg.2005Jan;100(1):4-10.

Thesub-studyofB-Awaretrial.Thesub-studiesofB-Unawaretrial深度鎮(zhèn)靜是否與術(shù)后死亡率相關(guān)？B-Awaretrial首個(gè)BIS預(yù)防術(shù)中知曉的隨機(jī)、對(duì)照研究MylesPS,LeslieK，etal.Lancet.2004供2463例患者入選，BIS監(jiān)測(cè)組1225例，常規(guī)監(jiān)測(cè)組1238例BIS組2例術(shù)中知曉，常規(guī)監(jiān)測(cè)組11例（P=0.022)BIS監(jiān)測(cè)可以將術(shù)中知曉風(fēng)險(xiǎn)降低82%（95%CI,17-98%）Thesub-studyofB-AwaretrialTheeffectofbispectralindexmonitoringonlong-termsurvivalintheB-awaretrial平均隨訪時(shí)限4.1年(0-6.5年）術(shù)后死亡率為22.2%（548/2463)低BIS定義：BIS40for5min低BIS組相對(duì)no-低BIS組：HR(hazardratio)fordeath=1.41(95%CI:1.02–1.95;P=0.039)OR(oddsratio)forMI(myocardialinfarction)=1.94(95%CI:1.12–3.35;P=0.02)ORforstroke=3.23(95%CI:1.29-8.07;P=0.01)應(yīng)用BIS監(jiān)測(cè)并避免出現(xiàn)低BIS將降低死亡率及改善預(yù)后！LeslieK,MylesPS,etal.AnesthAnalg.

2010B-UnawaretrialAvidanMS,ZhangL,etal.NEnglJMed.2008研究目的：

同B-Awaretrial研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)沃行?、前瞻性研?000例患者隨機(jī)分組BIS-guidedprotocol/ETAG-guidedprotocol(ETAG:end-tidalanestheticgas),(targetETAGrange,0.7to1.3MAC).術(shù)后評(píng)估術(shù)中知曉B-UnawaretrialAvidanMS,ZhangL,etal.NEnglJMed.2008B-UnawaretrialAvidanMS,ZhangL,etal.NEnglJMed.2008知曉：ETAG組2例知曉：BIS組2例術(shù)中知曉與應(yīng)用BIS監(jiān)測(cè)無關(guān)BIS監(jiān)測(cè)不能完全替代臨床吸入麻醉氣體監(jiān)測(cè)在目標(biāo)BIS及ETAG范圍內(nèi)仍可出現(xiàn)術(shù)中知曉ThefindingsdonotsupportroutineBISmonitoringaspartofstandardpractice！結(jié)論：

1stsub-studyAssociationofperioperativeriskfactorsandcumulativedurationoflowbispectralindexwithintermediate-termmortalityaftercardiacsurgeryintheB-UnawareTrial.心臟手術(shù)患者3年死亡率為17.8%（82/460)持續(xù)低BIS患者術(shù)后死亡的HR=1.29(95%CI,1.12-1.49),累積BIS45時(shí)間每增加1h，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加29%在麻醉維持階段，呼吸末麻醉氣體濃度與BIS無顯著相關(guān)Thesub-studiesofB-UnawaretrialKertaiMD,etal.Anesthesiology.2010May;112(5):1116-272ndsub-studyBispectralindexmonitoring,durationofbispectralindexbelow45,patientriskfactors,andintermediate-termmortalityafternoncardiacsurgeryintheB-UnawareTrial在3.2±1.1yr隨訪期間,非心臟手術(shù)死亡率達(dá)24.3%（358/1473）是否采用BIS監(jiān)測(cè)與死亡率無關(guān).24.9%vs.23.7%BIS45累計(jì)時(shí)間及增加吸入麻醉藥濃度與死亡率無關(guān)Thesub-studiesofB-UnawaretrialKertaiMD,etal.Anesthesiology.2011Mar;114(3):545-56未證實(shí)累積低BIS時(shí)間與增加吸入麻醉藥濃度對(duì)病人有害；不支持采用限定麻醉深度和吸入麻醉劑濃度的方法降低術(shù)后死亡率！其他相關(guān)臨床研究“三低”增加住院日與術(shù)后死亡率！Hospitalstayandmortalityareincreasedinpatientshavinga"triplelow"oflowbloodpressure,lowbispectralindex,andlowminimumalveolarconcentrationofvolatileanesthesia納入24120例非心臟手術(shù)病例“三低”與住院時(shí)間延長有關(guān)(hazardratio1.5,95%CI1.3–1.7)，30天死亡率為0.8%，“雙低”患者30天死亡率翻倍，“三低”患者30天死亡率提升4倍累積“三低”時(shí)間>60min，30天死亡率為<15min

患者四倍SesslerDI，etal.Anesthesiology.2012Jun;116(6):1195-203.“三低”累計(jì)時(shí)間與術(shù)后死亡率無關(guān)！Cumulativedurationof"triplelow"stateoflowbloodpressure,lowbispectralindex,andlowminimumalveolarconcentrationofvolatileanesthesiaisnotassociatedwithincreasedmortality納入16263例非心臟手術(shù)患者30天死亡率為0.8%，與30天死亡率有關(guān)的因素包括年齡、ASA分級(jí)、是否急癥手術(shù)、高CCRIs(ClevelandClinicRiskIndexscore)、手術(shù)年份?！叭汀崩塾?jì)時(shí)間與30天死亡率無關(guān)（multivariableoddsratio,0.99;95%CI,0.92to1.07）“三低”累計(jì)時(shí)間與術(shù)后中期死亡率無關(guān)(multivariablehazardratio,0.98;95%CI,0.97to1.01)KertaiMD,etal.Anesthesiology.2014Jul;121(1):18-28其他相關(guān)臨床研究均為單中心、回顧性臨床分析ClevelandClinicMainCampusvs.DukeUniversityMedicalCenter24120例

vs.16263例研究對(duì)象、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、分析方法類似“三低”標(biāo)準(zhǔn)不同：該中心群體均值下降1SD為降低vs.臨床閾值（MAP75、BIS45、MAC0.70）vs

支持深麻醉有害的其他研究BIS<45可增加術(shù)后1、2年死亡率，HR分別為1.13（1.01-1.27）and1.18（1.08-1.29），其效能大大弱于ASA=IV（19.3）、惡性腫瘤（9.30）、年齡

>80yr（2.93）年齡>80yr腰麻換髖手術(shù)患者予以鎮(zhèn)靜，隨機(jī)分成淺麻醉組：BIS>80，n=45和深麻醉組：BIS50,n=39，兩組1年死亡率無差異，但是有嚴(yán)重并存疾病患者（Charlsonscore>4）中，淺麻醉降低死亡率(22.2%)vs深麻醉(43.6%)，在Charlsonscore>6的患者中，1年死亡率：淺麻醉(28.6%)vs深麻醉(52.6%)LindholmML,etal.Mortalitywithin2yearsaftersurgeryinrelationtolowintraoperativebispectralindexvaluesandpreexistingmalignantdisease.AnesthAnalg.2009Feb;108(2):508-12BrownCH4th,etal.Sedationdepthduringspinalanesthesiaandsurvivalinelderlypatientsundergoinghipfracturerepair.AnesthAnalg.2014May;118(5):977-80

研究正處于困境！低BIS、爆發(fā)抑制、“三低”是原因還是現(xiàn)象？能否理順主要因果關(guān)系？

LeslieK，etal.Lowbispectralindexvaluesanddeath:theunresolvedcausalitydilemma.AnesthAnalg.2011.Sep;113(3):660-3.患者易出現(xiàn)低BIS、爆發(fā)抑制、“三低”是對(duì)麻醉劑敏感的表現(xiàn)？亦或是患者病情危重程度的標(biāo)志？已有研究結(jié)果多來自非隨機(jī)研究（sub-study、回顧性分析）

選擇性偏差影響研究結(jié)論！研究多采用多變量協(xié)同研究，候選因素較少

僅觀察了已知或已測(cè)量變量忽略了未知和未測(cè)量的影響因素最終模型協(xié)變量較少，未知因素影響較大，

LeslieK,etal.Lowbispectralindexvaluesanddeath:theunresolvedcausalitydilemma.AnesthAnalg.2011.Sep;113(3):660-3.EscallierKE,etal.Monitoringthebrain:processedelectroencephalogramandperi-operativeoutcomes.Anaesthesia.2014Aug;69(8):899-910.“深”麻醉對(duì)術(shù)后死亡率的影響被高估觀察人群死亡率0.8%-24.3%

死亡率受其它主要因素影響，如惡性腫瘤低BIS與吸入麻醉累計(jì)劑量和時(shí)間沒有聯(lián)系，麻醉維持階段BIS與呼末吸入氣體濃度相關(guān)性不強(qiáng)MonkTG，etal.Anestheticdepthisapredictorofmortality:it'stimetotakethenextstep.Anesthesiology.2010May;112(5):1070-2LeslieK,etal.Sedationdepthandmortality:alargerandomizedtrialisrequired.AnesthAnalg.2014May;118(5):903-5.KurataJ.Deephypnosisasasignof"imbalance"inbalancedanesthesia.AnesthAnalg.2010Mar1;110(3):663-5WhitlockEL,etal.RelationshipbetweenbispectralindexvaluesandvolatileanestheticconcentrationsduringthemaintenancephaseofanesthesiaintheB-Unawaretrial.Anesthesiology.2011Dec;115(6):1209-18將其它因素作為協(xié)變量納入模型，低BIS的影響不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義較少的隨機(jī)對(duì)照研究樣本量小，研究結(jié)論可靠性不強(qiáng)如果麻醉深度對(duì)術(shù)后死亡率有影響，其病理生理機(jī)制如何?例如Watson和Brown的研究中，依據(jù)其所得死亡率數(shù)據(jù)將需更大樣本量的研究驗(yàn)證結(jié)論；Brown的研究深麻醉組少一例死亡or淺麻醉組多一例死亡將使統(tǒng)計(jì)結(jié)果截然不同LeslieK,etal.Sedationdepthandmortality:alargerandomizedtrialisrequired.AnesthAnalg.2014May;118(5):903-5.LeslieK，etal.Lowbispectralindexvaluesanddeath:theunresolvedcausalitydilemma.AnesthAnalg.2011.Sep;113(3):660-3.麻醉深度與認(rèn)知FaragE,CheluneGJ，etal.AnesthAnalg.2006Sep;103(3):633-40隨機(jī)分組：淺麻醉組vs.深麻醉組淺麻醉組（BISmean=50.7.n=38)深麻醉組（BISmean=38.9.n=36)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)采用：ProcessingSpeedIndex(PSI),WorkingMemoryIndex(WMI),VerbalMemoryIndex(VMI)三個(gè)測(cè)試評(píng)估時(shí)間：術(shù)后4-6周結(jié)論：較深的麻醉保護(hù)術(shù)后4-6周的認(rèn)知功能該研究認(rèn)知功能評(píng)估僅采用3項(xiàng)測(cè)試，而行業(yè)推薦采用7-10項(xiàng)不同方面神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試來評(píng)估認(rèn)知功能該研究采用均值比較反應(yīng)認(rèn)知功能差異，也與通行方法（有2個(gè)或以上測(cè)試降低1SD水平，或Z值分析來定義POCD）有悖全憑靜脈麻醉，單一手術(shù)，丙泊酚鎮(zhèn)靜，隨機(jī)分組深麻醉組（n=50），BIS控制目標(biāo)：30-40淺麻醉組（n=46），BIS控制目標(biāo)：55-65術(shù)前、術(shù)后1周采用7項(xiàng)測(cè)試評(píng)估認(rèn)知功能，2項(xiàng)或以上測(cè)試評(píng)分下降1SD判定發(fā)生認(rèn)知功能障礙在全憑靜脈麻醉中，較低的麻醉深度可減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生麻醉深度與術(shù)后譫妄腰麻老年換髖手術(shù)，術(shù)中予以目標(biāo)BIS=80的鎮(zhèn)靜與目標(biāo)BIS=50組術(shù)后譫妄發(fā)生率更低BIS監(jiān)測(cè)可以減少術(shù)后譫妄發(fā)生率，與避免術(shù)中低BIS狀態(tài)有關(guān)，BIS值<20的時(shí)程比為術(shù)后譫妄的獨(dú)立相關(guān)因素。但BIS監(jiān)測(cè)