高血壓患者的他汀治療

高血壓患者的他汀治療高血壓、高膽固醇—

全球死亡的兩大主要危險(xiǎn)因素N=55,861,000歸因死亡人數(shù)（萬(wàn)人）在全球14個(gè)地區(qū)進(jìn)行的調(diào)查，該研究評(píng)估了常見(jiàn)危險(xiǎn)因素與疾病負(fù)擔(dān)之間的關(guān)系，其中在歸因死亡的分析中，高血壓和高膽固醇位列“三甲”，是導(dǎo)致全球死亡的兩大重要危險(xiǎn)因素3.ezzatietal.lancet.2002Nov2;360(9343):1347-60.高血壓是ASCVD最重要的危險(xiǎn)因素全球30%的死亡人口是死于腦卒中、心臟意外等心血管疾病62％的卒中事件由高血壓直接導(dǎo)致49％的心肌梗死由高血壓直接導(dǎo)致導(dǎo)致導(dǎo)致30%4.2006年第21屆國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)(ISH2006)福岡宣言卒中心肌梗死高血壓中國(guó)人缺血性心血管病評(píng)分系統(tǒng)中

血壓與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性遠(yuǎn)高于其他危險(xiǎn)因素國(guó)家"十五"科技攻關(guān)項(xiàng)目協(xié)作組.冠心病與腦卒中綜合風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)與干預(yù)研究-國(guó)人缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的評(píng)估方法及簡(jiǎn)易評(píng)估工具的開(kāi)發(fā)研究.中華心血管病雜志,2003,31(12):893-901.患者比例(%）2009年CONSIDER研究，高血壓合并3個(gè)以上危險(xiǎn)因素的患者為35.5%1./10/1104/310070283.html2.DatafromGIWCCoralreport中國(guó)高血壓患者合并危險(xiǎn)因素比例逐年升高2014年GIWCC會(huì)議公布最新調(diào)查結(jié)果，高血壓合并3個(gè)以上危險(xiǎn)因素以上患者高達(dá)58%27%0RF35.536.122.61RF2RF≥3RF10203040505.8患者比例(%）0102030405023.638.025.013.40RF1RF2RF≥3RF1992年CMCS研究高血壓合并3個(gè)以上危險(xiǎn)因素為13.4%危險(xiǎn)因素包括：吸煙、脂代謝異常、糖代謝異常、肥胖、缺乏體力活動(dòng)老齡化日趨嚴(yán)重，現(xiàn)代快節(jié)奏生活方式的日益加重，正逐步增加中國(guó)高血壓患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)10年發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(%)收縮壓150-160TC

240-262HDL33-35糖尿病吸煙4610142140++++

+++++++++++++++++

ECG-LVH Framingham研究的一項(xiàng)結(jié)果：高血壓患者易合并其他心血管危險(xiǎn)因素，且當(dāng)合并其他心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，心血管風(fēng)險(xiǎn)倍增012

64236302418當(dāng)高血壓患者的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量增多

將導(dǎo)致發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)倍增5.KannelWB.AJH2000;13:3S–10S對(duì)降低ASCVD疾病的發(fā)病率和死亡率,

血脂異常管理貢獻(xiàn)巨大2014年美國(guó)HeartDiseaseandStrokeStatistics數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去十年間，CVD發(fā)病率漸趨下降1，NLA指南指出，對(duì)此血脂異常管理功不可沒(méi)21.GoAS,etal.Circulation.2013;129(3):e28-e292.6.JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.中國(guó)高血壓合并高膽固醇血癥患者雖然日趨增多

但平均膽固醇水平仍低于西方中國(guó)高血壓患者合并高膽固醇血癥比例近50%，但平均膽固醇水平比西方要低1。世界各地28個(gè)國(guó)家男女兩性平均膽固醇(TC濃度為5.8mmol/L。而我國(guó)男女兩性平均TC水平最低,為4.5mmol/L）各研究中的人群LDL-c水平:研究LDL-C基線水平ESTABLISH3.2mmol/LAtoZ2.9mmol/LCoivicchietal3.38mmol/L普伐他汀應(yīng)用于AMI研究3.6mmol/LPTT3.43mmol/LMIRACL3.2mmol/LCHILLAS研究（中國(guó)人群）32.71mmol/L.趙冬教授consider研究/10/1104/310070283.html.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2011;8(26):143.7.ZhaoSP,etal.Atherosclerosis.

2014;233(2):707-12中國(guó)糖尿病和代謝紊亂研究數(shù)據(jù)表明中國(guó)人群80%的LDL-C水平在130mg/dL以下2007-2008年(n=46239)16.YangW,etal.Circulation2012;125(18):2212-2221.降壓+他汀：標(biāo)本兼治，改變AS進(jìn)程危險(xiǎn)因素可改變的RF高血壓血脂異常高血糖吸煙肥胖不可改變的RF年齡家族史動(dòng)脈粥樣硬化降壓是限速器他汀是抗AS的基石降低中國(guó)高血壓患者CVD事件需要重視中國(guó)特點(diǎn)高血壓和高膽固醇是全球死亡的兩大主要危險(xiǎn)因素，高血壓是最重要的危險(xiǎn)因素；

降低ASCVD事件：要重視高血壓合并危險(xiǎn)因素管理和血脂異常管理；中國(guó)患者血壓與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性遠(yuǎn)高于其他危險(xiǎn)因素，降壓治療依然是重中之重，同時(shí)不能忽視血脂異常管理盼拐點(diǎn)：

升級(jí)降壓方案，建立中國(guó)高血壓患者治療“新常態(tài)”

CHDevents

Strokes Noof Noof Relativerisk Relativerisk Noof Noof Relativerisk Relativerisktrials events[95%CI][95%CI]trials events [95%CI][95%CI]Bloodpressuredifferencetrials Nohistoryofvasculardisease 26 3429 0.79(0.72to0.86) 25 2843 0.54(0.45to0.65)Historyofcoronaryheartdisease 37 5815 0.76(0.68to0.86) 12 984 0.65(0.53to0.80)Historyofstroke 13 567 0.79(0.62to1.00) 13 1593 0.66(0.56to0.79)Alltrials 71 9811 0.78(0.73to0.83) 45 5420 0.59(0.52to0.67)Cohortstudies 61 10450 0.75(0.73to0.77) 61 2939 0.64(0.62to0.66)0.50.711.420.50.711.420.50.711.42TreatmentbetterPlacebobetterPlacebobetterTreatmentbetter

高血壓患者降壓治療顯著減少CV終點(diǎn)事件

147項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析8.LawMR,etal.BMJ.2009;338:b1665Forreductionof10mmHgSBPand/or5mmHgDBP然而，單純降壓不能更多降低CHD事件1994年薈萃分析2009年薈萃分析CollinsandPeto,19948.LawMR,

MorrisJK,

WaldNJ.BMJ.

2009;338:b1665降壓治療的不斷進(jìn)步，而CHD風(fēng)險(xiǎn)的下降卻收效甚微高血壓是致動(dòng)脈粥樣硬化性的前提要素

LDL-c升高進(jìn)一步協(xié)同內(nèi)皮損傷17。SunP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.

2000Aug;20(8):2005-10.LosAngeles動(dòng)脈粥樣硬化隊(duì)列研究共納入576名年齡在40-60歲無(wú)心血管疾病癥狀的受試者，B超分析511名受試者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）。在三個(gè)SBP三分位水平情況下，對(duì)IMT與LDL-c進(jìn)行回歸分析：低（93-122mmHg），中（123-132mmHg），和高（133-175mmHg）。協(xié)變量為年齡，性別，身高，身體質(zhì)量指數(shù)，種族，吸煙，糖尿病，高血壓或高膽固醇血癥的藥物治療。22.533.544.55IMT(mm)0.740.720.7

0.680.660.640.620.6低水平SBP(93-122mmHg)中等水平SBP(123-132mmHg)高水平SBP(133-175mmHg)LDL-c（mmol/L）1,5672,3822,2264,0699,098ASCOT：高血壓患者抗AS治療的循證基礎(chǔ)

十年前已給了明確的答案歐洲最大規(guī)模的高血壓研究

研究者獨(dú)立發(fā)起的研究1：高血壓合并>=3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素患者2：無(wú)CHD和MI史。3:LDL-C水平

133mg/dl無(wú)需治療SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死及致死性冠心病ASCOT-BPLAASCOT-LLAASCOT-2×219,257名高血壓患者氨氯地平±

培哚普利阿替洛爾±

芐氟噻嗪10,305名患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)PROBE設(shè)計(jì)阿托伐他汀10mg安慰劑雙盲阿替洛爾為基礎(chǔ)+安慰劑氨氯地平為基礎(chǔ)+安慰劑氨氯地平為基礎(chǔ)+阿托伐他汀阿替洛爾為基礎(chǔ)+阿托伐他汀降壓基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他?。?/p>

進(jìn)一步顯著降低冠心病和卒中事件36%27%降壓藥＋安慰劑3.01.9降壓藥＋阿托伐他汀P=0.0005P=0.024降壓藥＋安慰劑2.41.7降壓藥＋阿托伐他汀事件累積發(fā)生率(%)冠心病事件卒中事件43210432109.SeverPS,

Dahl?fB,

PoulterNR,etal.Lancet.

2003;361(9364):1149-58.ASCOT-LLA研究：ASCOT研究中10,305例高血壓合并≥3項(xiàng)危險(xiǎn)因素且總膽固醇水平≤6.5mmol/L患者，在原隨機(jī)接受氨氯地平或阿替洛爾為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療后再次隨機(jī)接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療。主要終點(diǎn)為非致死性心梗和致死性CHD事件25降壓治療進(jìn)入升級(jí)管理新時(shí)代血壓數(shù)值時(shí)代血壓質(zhì)量時(shí)代血壓達(dá)標(biāo)血壓達(dá)標(biāo)+心腦獲益+清晨血壓血壓管理升級(jí)時(shí)代評(píng)估整體心血管危險(xiǎn)因素降壓+他汀治療高血壓人群他汀治療：臨床實(shí)踐的思考哪些人群需要啟動(dòng)他汀治療？何時(shí)啟動(dòng)他汀治療？治療目標(biāo)是什么？如何優(yōu)化組合降壓+他汀治療方案？其他風(fēng)險(xiǎn)因素，無(wú)癥狀器官損害或疾病血壓(mmHg)正常高值收縮壓130-139或舒張壓85-891級(jí)高血壓收縮壓140-159或舒張壓90-992級(jí)高血壓收縮壓160-179或舒張壓100-1093級(jí)高血壓收縮壓≥180或舒張壓≥110無(wú)危險(xiǎn)因素低危

中危高危1-2危險(xiǎn)因素低度危險(xiǎn)中危中危至高危高?！?危險(xiǎn)因素低危至中危中危至高危高危高危靶器官損害，CKD3期或糖尿病

中危至高危高危高危高危至很高危

有癥狀的CVD，CKD4期及以上

或糖尿病合并靶器官損害/危險(xiǎn)因素很高危很高危很高危很高危血壓心血管危險(xiǎn)因素靶器官損害2013ESH/ESC高血壓管理指南推薦評(píng)估高血壓患者的整體心血管風(fēng)險(xiǎn)10.ManciaG,

FagardR,

NarkiewiczK,etal.JournalofHypertension2013:1281–13572013ESH/ECS指南

中高危高血壓患者應(yīng)同時(shí)降壓和降脂治療34.ManciaG,

FagardR,

NarkiewiczK,etal.JournalofHypertension2013:1281–13572013ESH/ESC指南明確指出應(yīng)同時(shí)降壓降脂治療的人群：高血壓患者，尤其是合并2型糖尿病或代謝綜合征，常伴有致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常患者(高甘油三酯、高LDL、低HDL)ASCOT-LLA證明的高血壓患者，合并≥3個(gè)危險(xiǎn)因素，(無(wú)冠心病，TC≤6.5mmol/L)中國(guó)指南：高血壓中高危人群需啟動(dòng)他汀治療中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華高血壓雜志2011;19(8):701-743.除外1級(jí)高血壓且無(wú)其他危險(xiǎn)因素的高血壓患者之外，均需使用他汀用于一級(jí)預(yù)防GuidelinesCommittee.JHypertension.2003;21:1011-1053EuropeanHeartJournal2007EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht151ESH-ESC高血壓指南(2003)

無(wú)心血管病或新發(fā)糖尿病的高血壓患者，如10年心血管風(fēng)險(xiǎn)>20%(高危)，當(dāng)總膽固醇>3.5mmol/L(135mg/dl)時(shí)應(yīng)接受他汀治療ESH-ESC高血壓指南(2007)

高血壓患者雖無(wú)已發(fā)心血管疾病，但屬于心血管病高?；颊?，則不論其基線總膽固醇或LDL-C是否升高，均應(yīng)進(jìn)行他汀治療ESH-ESC高血壓指南(2013)

推薦中危至高危高血壓患者即啟動(dòng)他汀治療，使LDL-C<3.0mmol/L(115mg/dL)ESH/ESC指南：高血壓患者膽固醇參考值2014

CCEP專家建議：推薦保留血脂目標(biāo)值臨床疾患和(或)危險(xiǎn)因素目標(biāo)LDL-C水平ASCVD<1.8mmol/L（70mg/dl）糖尿病+高血壓或其他危險(xiǎn)因素*<1.8mmol/L糖尿病<2.6mmol/L慢性腎?。?或4期）<2.6mmol/L（100mg/dl)高血壓+1項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素*<2.6mmol/L高血壓或3項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素*<3.4mmol/L（130mg/dl）2013年CCEP血脂異常防治專家建議專家組.中華心血管病雜志，2014；42（8）：1-4.*其他危險(xiǎn)因素包括：年齡（男≥45歲，女≥55歲），吸煙，HDL-C<1.04mmol/L，BMI≥28kg/m2，早發(fā)缺血性心血管病家族史

在ASCOT-LLA研究的患者，不論是阿托伐他汀組患者還是安慰劑組，均給予服用阿托伐他汀10mg/日，繼續(xù)進(jìn)行研究26ASCOT-LLA延長(zhǎng)期：

早期給予降壓+10mg阿托伐他汀治療，持續(xù)遠(yuǎn)期獲益5.036%降低HR=0.64(p<0.0001)原安慰劑組原阿托伐他汀組LLA延長(zhǎng)期結(jié)束LLA研究結(jié)束事件累積發(fā)生率(%)4.03.02.01.00.00.01.02.03.04.05.0年35%降低HR=0.65(p<0.001)9.SeverPS,

PoulterNR,

DahlofB,etal.EurHeartJ.

2008;29(4):499-508.

選擇何種他汀同樣重要！

阿替洛爾+10mg阿托伐他汀未能顯著降低CV事件0.00.51.01.52.02.53.03.50.01.02.03.04.0累積發(fā)生率(%)阿托伐他汀10mg安慰劑阿替洛爾為基礎(chǔ)的治療人群HR=0.84(0.60-1.17)p=0.30未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義16%年ASCOT-LLA2×2分析：ASCOT研究中10,305例高血壓合并≥3項(xiàng)危險(xiǎn)因素且總膽固醇水平≤6.5mmol/L患者，在原隨機(jī)接受氨氯地平或阿替洛爾為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療后再次隨機(jī)接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療。主要終點(diǎn)為非致死性心梗和致死性CHD事件。上圖為阿替洛爾為基礎(chǔ)的人群隨機(jī)接受阿托伐他汀或安慰劑兩組間的差異59..SeverPS,DahloB,PoulterN,etal,EuropeanHeartJournal2006;27:2982–2988選擇何種他汀同樣重要！

氨氯地平+普伐他汀卻未帶來(lái)CV獲益HR=0.96;95%CI:0.89–1.03MargolisKL,etal.JClinHypertens(Greenwich).

2013Aug;15(8):542-54.02468100.400.300.200.100.00

普伐他汀

常規(guī)治療隨機(jī)化后時(shí)間累積死亡率ALLHAT研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究，納入55歲以上血壓控制理想合并高膽固醇血癥的患者，給予普伐他汀(n=5170)或常規(guī)治療(n=5185)4到8年。研究主要終點(diǎn)為全因死亡率8P=0.24ALLHAT-LLT研究但ASCOT-LLA研究

氨氯地平+10mg阿托伐他汀獲益更多ASCOT-LLA2×2研究：ASCOT研究中10,305例高血壓合并≥3項(xiàng)危險(xiǎn)因素且總膽固醇水平≤6.5mmol/L患者，在原隨機(jī)接受氨氯地平或阿替洛爾為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療后再次隨機(jī)接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療。主要終點(diǎn)為非致死性心梗和致死性CHD事件259.。SeverP,

Dahl?fB,

PoulterN,

etal.EurHeartJ.

2006;27(24):2982-8.氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案18.IvanovicB1,

TadicM.JCardiovascPharmacolTher.

2013Nov;18(6):544-9.19.MasonRP,KubantR,HeebaG,etal.PharmRes.

2008Aug;25(8):1798-806.氨氯地平阿托伐他汀復(fù)方制劑

可實(shí)現(xiàn)兩藥作用的協(xié)同阿托伐他汀除調(diào)脂外的抗高血壓作用15↑腎臟細(xì)胞膜的鈉外流↓L型通道活性↓平滑肌細(xì)胞鈣內(nèi)流氨氯地平的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用15↓平滑肌細(xì)胞增殖↓血小板、白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮↓脂質(zhì)過(guò)氧化……兩者聯(lián)合15各自攜帶正負(fù)電荷使結(jié)合更穩(wěn)定16↑NO釋放↑血管順應(yīng)性↓斑塊面積和鈣化↓左室質(zhì)量指數(shù)……CRUCIAL研究亞太人群分析：

多達(dá)一?顯著降低亞太人群10年CHD風(fēng)險(xiǎn)aproactivemultifactorialintervention(PMI)approachusualcare(UC)PA:PacificAsianChoEJ,etal.VascHealth

Risk

Manag.

2014Mar26;10:145-56.11.ZamoranoJ,etal.CurrMedResOpin.

2011

Apr;27(4):821-33.Crucial研究納入

1461例35-79歲的高血壓患者，合并≥3個(gè)額外心血管危險(xiǎn)因素，但無(wú)CHD病史，且基線TC≤6.5mmol/l.隨機(jī)給予多重危險(xiǎn)因素干預(yù)PM（多達(dá)一為基礎(chǔ)綜合干預(yù)）或常規(guī)治療，治療52周

高血壓合并≥3項(xiàng)危險(xiǎn)因素患者TOGETHER研究：

相比氨氯地平單藥治療，多達(dá)一?更加有效降壓20.GrimmR,etal.VascHealthRiskManag.2010;6:261-71.多降低3.3mmHg*P=0.02TOGETHER研究納入245例合并≥2兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素的高血壓患者，所以患者均預(yù)先接受氨氯地平控制血壓達(dá)標(biāo)或<160/90mmHg，隨機(jī)分為氨氯地平聯(lián)合生活方式改善組和氨氯地平/阿托伐他汀聯(lián)合生活方式改善組，隨訪6周高血壓合并≥2項(xiàng)危險(xiǎn)因素患者SBP降低幅度TOGETHER研究：

相比氨氯地平單藥，多達(dá)一?提高雙項(xiàng)達(dá)標(biāo)率20.GrimmR,etal.VascHealthRiskManag.2010;6:261-71.TOGETHER研究納入245例合并≥2兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素的高血壓患者，所以患者均預(yù)先接受氨氯地平控制血壓達(dá)標(biāo)或<160/90mmHg，隨機(jī)分為氨氯地平聯(lián)合生活方式改善組和氨氯地平/阿托伐他汀聯(lián)合生活方式改善組，隨訪6周*雙項(xiàng)達(dá)標(biāo)率指血壓和LDL同時(shí)達(dá)標(biāo)%高血壓合并≥2項(xiàng)危險(xiǎn)因素患者Week6多達(dá)一?顯著降低真實(shí)世界心血管風(fēng)險(xiǎn)回顧性隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)源于2004年-2008年美國(guó)醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)，比較真實(shí)世界中高血壓合并血脂異常的患者使用不同治療的10年CHD風(fēng)險(xiǎn)下降及血壓和LDL-c達(dá)標(biāo)情況。研究中2739名患者使用氨氯地平單藥，653名使用氨氯地平+他汀，227名使用多達(dá)一?，隨訪時(shí)間：最長(zhǎng)1年或直至換藥1312..NeutelJM,EaddyM,LunacsekOE,etal.JClinHypertens(Greenwich).

2010;12(6):396-406.

事件風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)降低幅度(%)*#*#*：與AML+他汀類組相比，P<0.05，#：與AML組相比，P<0.05?高血壓合并血脂異常中國(guó)注冊(cè)研究

多達(dá)一?治療組血壓和LDL-C的雙達(dá)標(biāo)率高氨氯地平/阿托伐他汀n=250(%)氨氯地平n=118(%)4周BPLDL-C55.889.253.433.08周BPLDL-C77.592.770.342.7高血壓合并血脂異常的患者19thGreatWallInternationalCongressonCardiology,2008中國(guó)注冊(cè)臨床研究：隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照、為期8周的研究，370例中國(guó)男性或女性患者，年齡在18至75歲之間，LDL-C>120mg/dL(3.1mmol/L)，≤140mg/dL(3.6mmol/L)和收縮壓≥

140mmHg且<179mmHg和/或舒張壓≥

90mmHg且<109mmHg.除外已知有冠心病(CHD)或糖尿病(DM)或其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病結(jié)果：在第8周時(shí)，大多數(shù)聯(lián)合治療組的患者，血壓和(或)血脂達(dá)標(biāo)AVALON-AWC研究證實(shí)：

多達(dá)一?：1+1>2AVALON-AWC研究：為AVALON亞組研究，納入其中668名高血壓伴血脂異?；颊撸S機(jī)服用安慰劑、阿托伐他汀、氨氯地平、氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀治療8周，評(píng)估動(dòng)脈壁順應(yīng)性與基線相比，順應(yīng)性變化研究證明：氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀能夠早期改善血管內(nèi)皮功能，對(duì)于小動(dòng)脈尤為顯著，帶來(lái)更多的心腦血管獲益13.CohnJN,etal.AmJHypertens.2009;22(2):137-44.比值比3.34*依從患者的比例各組間依從患者的比值比67.749.940.446.937.40206040100

80多達(dá)一?(N=795)氨氯