常用抗凝抗血小板藥物

常用抗凝抗血小板藥物第一頁，共二十二頁，2022年，8月28日肝素肝素：是高度硫酸化的葡糖胺聚糖，分子量介于3000-30000。臨床所用肝素是一種未組分肝素（unfractionatedheparin，UFH），含低分子量肝素（LMW-H）及高分子量肝素（HMW-H）。第二頁，共二十二頁，2022年，8月28日肝素（一）藥理作用

1.抗凝作用：通過以下途徑，延緩和阻止纖維蛋白形成。（1）抗凝血酶作用：使AT-Ⅲ構(gòu)型改變，加速AT-Ⅲ對凝血酶的中和。（2）中和活化的因子Ⅺa、Ⅹa和Ⅸa：不同分子量的肝素組分具有不同的酶抑制作用。8個(gè)或8個(gè)以上單糖加速AT-Ⅲ與Ⅹa相互作用，對凝血酶無作用，而含16個(gè)或16個(gè)以上單糖殘基的較大寡糖，既加速AT-Ⅲ與Ⅹa的作用，也加速AT-Ⅲ與凝血酶、Ⅸa的結(jié)合→分離LMWH。

第三頁，共二十二頁，2022年，8月28日肝素

2.對血小板的作用：促進(jìn)血小板聚集。肝素分子上有兩種結(jié)合部位，分別對AT-Ⅲ和血小板有親和力。HMW-H有足夠部位與血小板作用，引起血小板功能改變，導(dǎo)致出血副反應(yīng)，而LMW-H分子量小，引起血小板功能障礙的作用減弱，故引起出血的副反應(yīng)較少。3.肝素的其他作用：（1）促纖維蛋白溶解；（2）防止血管內(nèi)皮損傷；（3）降低血粘度；（4）增強(qiáng)血管對白蛋白及紅細(xì)胞的通透性；（5）其他：抑制血小板源生長因子促平滑肌增殖作用，抑制補(bǔ)體激活，抑制醛固酮分泌等。第四頁，共二十二頁，2022年，8月28日肝素（二）藥代動力學(xué)單次靜脈注射平均半衰期60min，抗凝作用持續(xù)2~6h，皮下注射3~4h血漿濃度達(dá)高峰，作用維持12h。第五頁，共二十二頁，2022年，8月28日肝素（三）適應(yīng)癥和禁忌癥適應(yīng)癥：（1）防栓：預(yù)防外科大手術(shù)后和有血栓前狀態(tài)的患者血栓形成；（2）治栓：血管疾病如DVT、動脈栓塞、肺栓塞、DIC等，其他疾病如急進(jìn)性腎小球腎炎、急性心梗、腦血栓等。禁忌癥：（1）出血性疾病或有出血傾向者；（2）活動性潰瘍??；（3）妊娠和產(chǎn)后、腦外科術(shù)后；（4）嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或有惡液質(zhì)者；（5）活動性肺結(jié)核、尤其并發(fā)空洞者；（6）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎患者。第六頁，共二十二頁，2022年，8月28日肝素(四)用法劑量：1mg=100U中小劑量：外科術(shù)后、心梗、腦中風(fēng)后預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥，5000Uq8~12hih；大劑量：活動的深靜脈血栓、肺栓塞，負(fù)荷量5000-10000U，維持量500-600U/kg，24h；血透時(shí)：首劑50-80U/kg透析前10min靜注，以后500-1000U/h。療程：不宜過長，預(yù)防用：5-7天，治療用：7-10天，長期抗凝宜過渡到口服抗凝藥，血透用：透析結(jié)束前30min停藥。第七頁，共二十二頁，2022年，8月28日肝素（五）監(jiān)測

APTT：維持于正常的1.5-2.5倍，APTT為正常對照的1.5倍時(shí)，血漿肝素水平為0.2-0.4KU/L。第八頁，共二十二頁，2022年，8月28日肝素（六）不良反應(yīng)1.出血：最常見、最重要并發(fā)癥，發(fā)生率8-33%，與劑量過大、老年、心衰、肝功能不全、手術(shù)或創(chuàng)傷有關(guān)；2.血小板減少：一過性：靜注后不久，數(shù)小時(shí)恢復(fù)，可能是肝素引起一過性血小板聚集，停滯在某些區(qū)域所致；持久性：分中度減少和嚴(yán)重減少，可伴血栓形成，可能為體內(nèi)抗體損傷血小板和內(nèi)皮細(xì)胞所致，及時(shí)停藥可望恢復(fù)，LMW-H這種并發(fā)癥較少；3.骨質(zhì)疏松：少見，一般在大劑量用藥6個(gè)月以上，絕經(jīng)期婦女使用應(yīng)注意；4.血漿AT-Ⅲ水平下降：可導(dǎo)致肝素抗凝作用逐漸失效，LMW-H不引起AT-Ⅲ水平下降；5.過敏反應(yīng)：由于制劑不純所致，表現(xiàn)為輕度支氣管痙攣流淚、鼻炎、蕁麻疹等，純化制劑發(fā)生率少于1%。第九頁，共二十二頁，2022年，8月28日低分子量肝素（一）藥理作用用化學(xué)或酶解方法，由未組分肝素裂解得來。特點(diǎn)：1.分子量3000-7000，60-80%為分子量2000-8000的粘多糖；2.抗Ⅹa作用強(qiáng)于抗凝血酶Ⅱa，抗Ⅹa/抗Ⅱa大于2-4：1；3.皮下注射生物有效性達(dá)80-100%，3-4h血濃度達(dá)高峰，生物半衰期3-5h。第十頁，共二十二頁，2022年，8月28日低分子量肝素（二）LMW-H與UFH的區(qū)別1.LMW-H對凝血酶的作用較UFH弱，對因子Ⅹa的作用較UFH強(qiáng)（UFH抗Ⅹa/抗Ⅱa作用約為1：1）；2.UFH皮下注射生物利用度低，僅15-20%，需靜脈注射，抗Ⅹa作用保持約0.68h，需6h注射一次，而LMW-H皮下注射90%被吸收，抗Ⅹa作用可持續(xù)24h，一天只需皮下注射一次；3.LMW-H可釋放內(nèi)源性纖溶酶原活化劑，加強(qiáng)rtPA和前尿激酶活性；4.LMW-H并發(fā)出血者較UFH少；5.長期應(yīng)用UFH可引起骨質(zhì)疏松，LMW-H未見此種不良反應(yīng)；6.LMW-H與血小板第4因子的相互作用小，對內(nèi)皮細(xì)胞親和力較UFH低；7.UFH與魚精蛋白結(jié)合后活力被中和，LMW-H與魚精蛋白結(jié)合后仍有抗Ⅹa作用。第十一頁，共二十二頁，2022年，8月28日低分子量肝素（三）適應(yīng)癥基本同UFH，由于使用方便，每日只需皮下注射1-2次，且效果優(yōu)于UFH，應(yīng)用越來越多。第十二頁，共二十二頁，2022年，8月28日低分子量肝素（四）用法預(yù)防：速碧林0.1ml/10kg，每日一次，

治療：速碧林0.1ml/10kg，每12h一次，每日2次。第十三頁，共二十二頁，2022年，8月28日低分子量肝素（五）監(jiān)測抗Ⅹa活性：heptest延長在正常的4-5倍，可達(dá)治療效果。一般而言，LMW-H劑量不超過75U/kg，不需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，可根據(jù)體重、療效、有無出血、血漿抗Ⅹa活性調(diào)整劑量。第十四頁，共二十二頁，2022年，8月28日香豆素類抗凝劑（華法令）（一）藥理作用抑制肝臟合成維生素K依賴的凝血因子-因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝因子-PC、PS和其他蛋白質(zhì)（PZ及骨鈣素）。華法令口服后90min血漿水平達(dá)高峰，半衰期35-45h，作用時(shí)間可長達(dá)4-5天。經(jīng)肝內(nèi)微粒體酶代謝，有致畸作用。第十五頁，共二十二頁，2022年，8月28日華法令（二）適應(yīng)癥與禁忌癥適應(yīng)癥：1.外科術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成；2.肺栓塞及深靜脈血栓形成治療，可用3-6月，預(yù)防復(fù)發(fā)；3.預(yù)防來自心臟的動脈栓塞。禁忌癥：出血性疾病，活動性潰瘍，手術(shù)前、創(chuàng)傷后，嚴(yán)重肝腎功能障礙，重癥高血壓，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，妊娠期。第十六頁，共二十二頁，2022年，8月28日華法令（三）用法由于華法令作用開始和消失都需一定時(shí)間，故一般先用肝素開始抗凝，7-10天后兩者交替，3天后以華法令維持3-6個(gè)月或以上。第十七頁，共二十二頁，2022年，8月28日華法令（四）監(jiān)測預(yù)防高危術(shù)后靜脈血栓形成：INR1.5~2.5；治療靜脈血栓形成：INR2.0~2.5；心瓣膜置換術(shù)：INR2.0~3.6。第十八頁，共二十二頁，2022年，8月28日華法令（五）副作用1.出血：最常見的副作用，停藥，靜脈注射維生素K112.5mg可使PT在24h內(nèi)恢復(fù)正常，對出血嚴(yán)重者可輸注凝血酶原復(fù)合物200~400U；2.皮膚出血性壞死：不多見，常發(fā)生于用藥第1周，女性多見?？砂l(fā)生在腿部、乳腺、外生殖器等部位，停藥后消退，不留后遺癥。機(jī)制：PC和PS是肝臟合成的依賴維生素K1的抗凝因子，PC半衰期僅2-6h，故服藥后PC下降較凝血因子早，易在微循環(huán)中形成微血栓導(dǎo)致組織壞死出血，對先天性PC缺乏者，口服抗凝劑前應(yīng)先用肝素抗凝；3.其他：白細(xì)胞減少、發(fā)熱、肝腎功能受損、口腔潰瘍等，停藥，改肝素或抗血小板藥。第十九頁，共二十二頁，2022年，8月28日華法令（六）影響口服抗凝劑效應(yīng)的因素1.藥物增強(qiáng)：減少VK吸收：廣譜抗生素（頭孢菌素、四環(huán)素等）；抑制抗凝劑分解、清除：保泰松、胺碘酮、別嘌醇、紅霉素、西咪替丁等；影響VK氧化還原循環(huán)：二、三代頭孢菌素；影響抗凝劑與血漿蛋白結(jié)合：雙氫克尿噻等；其他：異煙肼、酮康唑等。減弱：誘導(dǎo)肝酶活性：巴比妥類、利福平、灰黃霉素；加快分解、清除：甲狀腺素，飲酒等。2.疾?。焊邿帷⒓卓杭涌焖幬锓纸獯x；3.遺傳：華法令受體對其親和力減低，治療劑量需增加5-20倍。第二十頁，共二十二頁，2022年，8月28日其他抗凝劑APC：在有鈣及膜表面存在條件下，滅活結(jié)合在膜上的因子Ⅴa和Ⅷa，現(xiàn)有重組APC；AT-Ⅲ：基因重組或濃縮的AT-Ⅲ制劑，用于先天性AT-Ⅲ缺乏或功能缺陷治療和預(yù)防血栓形成；有血栓家族試者術(shù)后預(yù)防血栓；獲得性AT-Ⅲ減少及DIC等；特異性因子Ⅹa抑制劑：重組制備；組織因子途徑抑制劑