第三節(jié)注射劑的溶劑和附加劑

第三節(jié)注射劑的溶劑和附加劑一、注射劑的溶劑水溶性溶劑：注射用水（最常用）非水性溶劑：植物油其他注射用溶劑制藥用水根據(jù)使用的范圍不同：飲用水、純化水、注射用水、滅菌注射用水一、注射劑的溶劑注射用水注射用油其他注射用非水溶劑常用的注射用溶劑（一）注射用水：1.概念：注射用水為純化水經(jīng)蒸餾制得的水。2.用途：用于無菌藥品的配液無菌原料藥的精制

直接接觸藥品的設(shè)備、容器、器具的最后清洗。補(bǔ)充：?純化水：為經(jīng)電滲析法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水，不含任何附加劑。?滅菌注射用水：注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水，作為注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑或泌尿外科內(nèi)腔鏡手術(shù)沖洗劑。

3.注射用水的質(zhì)量要求：（符合《中國藥典》規(guī)定）應(yīng)無色澄明，無臭無味，pH值5.0-7.0，

細(xì)菌內(nèi)毒素量＜0.25EU/ml

氨、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。4.注射用水的制備：

電滲析法飲用水離子交換法純化水注射用水反滲透法等蒸餾多效蒸餾水機(jī)三效蒸餾水機(jī)工作示意圖5.注射用水的收集與貯存：收集時(shí)，初餾液應(yīng)棄去，經(jīng)檢查合格后，方可收集，應(yīng)采用帶有無菌過濾裝置的密閉收集系統(tǒng)，并每2小時(shí)檢查一次氯化物，每天檢查一次氨。

多效蒸餾水機(jī)實(shí)驗(yàn)室常用蒸餾設(shè)備6.注射用水的貯存：應(yīng)密封后按以下方法貯存采用≥80℃保溫方法≥65℃保溫循環(huán)≤4℃存放。配制注射液必須使用新鮮注射用水，即貯存≤12小時(shí)的注射用水。注意（二）注射用油1.常用?植物油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。?油酸乙酯?苯甲酸芐酯注射用油2.質(zhì)量要求：（1）符合注射用油標(biāo)準(zhǔn)：無異臭、無酸敗味，色澤不得深于6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，10℃時(shí)應(yīng)保持澄清。（2）酸值≤0.1、碘值126-140、皂化值188-195

酸值、碘值、皂化值是評(píng)定注射用油的重要指標(biāo)。（3）還應(yīng)對(duì)注射用油中的過氧化物加以控制。（油脂易氧化成過氧化物）。

3.幾個(gè)有關(guān)概念（1）酸值：表示油中游離脂肪酸的多少，反映酸敗的程度，酸值高質(zhì)量差。（2）碘值：表示油中不飽和鍵多少，碘值高，不

飽和鍵多，油易氧化，不適合供注射。（3）皂化值：表示油游離脂肪酸和結(jié)合成脂的脂肪總量多少，可表示油的種類和純度。（4）酸敗概念：

植物油在貯存時(shí)由于空氣、光線的作用，而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生特異的刺激性臭味（醛、酮、脂肪酸），稱為酸敗。常用的注射用油----大豆油：

酸值不大于0.1

碘值為126--140

皂化值188--195

相對(duì)密度0.916--0.922

折光率1.472--1.476中和游離脂肪酸植物油的精制脫色與除臭4、注射用油制備滅菌

貯藏（1）中和游離脂肪酸：

植物油滴加5%NaOH醇液測定油酸值中和游離脂肪酸（水浴加熱）油和肥皂顆粒分開靜置6-8小時(shí)，濾過即得。升溫60-70℃攪拌（2）除臭

上述濾過澄清的油，直接通蒸汽3～6h，使油的臭味隨蒸汽揮發(fā)，將油于分液器分去水層。（3）脫水

除臭后的油加入3％～5％的無水氯化鈣或無水硫酸鈉脫水，放置24h，濾除脫水劑。（3）脫色

脫水后的油，加熱至50oC，再加油量8％～10％的酸性陶土（或0.5%活性炭），繼續(xù)加熱至80oC～90oC，攪拌30min，趁熱濾過。

（4）滅菌

經(jīng)精制處理后的油，在150oC～160oC干熱滅菌1～2h，備用。

（5）注射用油的貯藏應(yīng)貯藏于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，并可加入沒食子丙酯、VE等抗氧劑。（三）其他注射用溶劑1.乙醇：作為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%，但濃度超過10%肌內(nèi)注射有疼痛感。2.甘油：對(duì)許多藥物有較大溶解性。

常用濃度1-50%

不能單獨(dú)作為注射用溶劑，常與乙醇、丙二醇、水等混合使用；3.丙二醇：溶解范圍較廣，能溶解多種揮發(fā)油；常用濃度為1-50%，一般穩(wěn)定，高溫下（≥250℃）可被氧化；供肌內(nèi)、靜脈等給藥。舉例：地西泮注射液4.聚乙二醇（PEG）：PEG300、PEG400也可常用作注射用溶劑。（三）其他注射用溶劑5.苯甲酸芐酯：不溶于水和甘油，與95%乙醇及脂肪油可以混溶，舉例：二巰基丙醇油注射液（助溶、穩(wěn)定）6.二甲基乙酰胺（DMA）能與水及乙醇任意混合，連續(xù)使用時(shí)應(yīng)注意其慢性毒性。常用濃度0.01%。7.二甲基亞砜（DMSO）溶解廣，有良好防凍作用，肌肉及皮下注射安全。8.其它：油酸乙酯、肉豆蒄異丙酯、乳酸乙酯（0.1%）等。（三）其他注射用溶劑二、注射劑的附加劑附加劑定義：為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性

而加入的除主藥以外的其它物質(zhì)。附加劑的選用原則：

據(jù)主藥性質(zhì)和給藥途徑選附加劑的條件

用量小，作用好；

不影響藥物療效和穩(wěn)定性；對(duì)檢驗(yàn)不干擾；對(duì)機(jī)體無害；附加劑間無相互影響。

二、注射劑的附加劑

1.抗氧劑

2.抑菌劑

3.局部止痛劑

4.pH調(diào)節(jié)劑

5.等滲調(diào)節(jié)劑

6.其他附加劑

二、注射劑附加劑（一）滲透壓調(diào)節(jié)劑

1.滲透：溶劑通過半透膜（生物膜）由低濃度向高濃度擴(kuò)散的現(xiàn)象稱為滲透。滲透壓：阻止?jié)B透所需要施加的壓力。2.等滲溶液與等張溶液的概念等滲溶液：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。

定義等張溶液：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。

補(bǔ)充說明：即當(dāng)紅細(xì)胞置于某一溶液中時(shí)，無論藥物是否進(jìn)出紅細(xì)胞，均不干擾紅細(xì)胞內(nèi)外水分的正常平衡，不影響紅細(xì)胞的張力及細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和正常功能，此溶液即稱為等張溶液。大多數(shù)藥物的等滲溶液可以視為等張溶液，不會(huì)嚴(yán)重破壞或影響紅細(xì)胞的生存。二、注射劑附加劑3.對(duì)滲透壓的要求：注射劑的滲透壓最好與血漿等滲肌肉注射低滲、高滲均可，最好是等張或稍高張皮下注射等滲、近等滲大劑量靜注：等滲或略高滲（等張），不得低滲！椎管注射：必需等張?jiān)颍旱蜐B→溶血→死亡

高滲（大量注入）→紅細(xì)胞皺縮→血栓（注入量不大，速緩，機(jī)體可自行調(diào)節(jié)，如50%G、20-25%甘露醇溶液）二、注射劑附加劑4.需調(diào)等滲的制劑

注射劑、滴眼劑、洗眼劑、滴鼻劑等

用于粘膜的制劑，均需調(diào)整為等滲。5.需標(biāo)示滲透壓的情況：藥典規(guī)定：靜脈補(bǔ)液、營養(yǎng)液、電解質(zhì)、滲透利尿藥（如甘露醇注射液）應(yīng)在標(biāo)簽上注明溶液的滲透壓摩爾濃度，以供臨床醫(yī)師參考。二、注射劑附加劑

測定法：適于復(fù)雜溶液6.等滲調(diào)節(jié)方法計(jì)算法：適于簡單溶液、稀溶液計(jì)算依據(jù)：

滲透壓、冰點(diǎn)、蒸氣壓均有依數(shù)性二、注射劑附加劑（1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法①依據(jù)：冰點(diǎn)相同的稀溶液具有相等的滲透壓。人的血漿與淚液的冰點(diǎn)均為-0.52℃。

任何溶液只要將其冰點(diǎn)調(diào)整為-0.52℃時(shí)，即為等滲溶液。二、注射劑附加劑②冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法計(jì)算等滲的公式：w：配制成100ml等滲溶液需加入的等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)。a：調(diào)節(jié)前的藥物溶液的冰點(diǎn)降低值。若溶液中含二種以上藥物時(shí)，則a為各物質(zhì)冰點(diǎn)降低值的總和。b：1%（g/ml）等滲調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低值。W=-------------------0.52-ab測得值查得值

由于溶液的滲透壓、冰點(diǎn)、蒸氣壓降低值均取決于溶液中溶質(zhì)數(shù)的總量。故用1%藥物水溶液冰點(diǎn)降低值計(jì)算較濃溶液冰點(diǎn)降低值時(shí)，會(huì)出現(xiàn)一定偏差，這對(duì)一般注射劑和滴眼劑是允許的。對(duì)椎管注射用的注射劑應(yīng)加以注意。注意：二、注射劑附加劑舉例1:配制2%鹽酸普魯卡因注射液100ml,使其成等滲溶液需要加多少克NaCl?解答：查表可知：1%鹽酸普魯卡因冰點(diǎn)降低值=0.122，所以，2%鹽酸普魯卡因冰點(diǎn)降低值a=0.122*2；1%NaCl冰點(diǎn)降低值b=0.58,代入公式：w=0.52-a=?b二、注射劑附加劑（2）氯化鈉等滲當(dāng)量法：

E

①定義：能與該藥物1g呈現(xiàn)等滲效應(yīng)的氯化鈉的量，一般用E表示。即1克某藥溶液所產(chǎn)生的滲透壓相當(dāng)于多少克氯化鈉產(chǎn)生的滲透壓。依據(jù)：等滲氯化鈉溶液的濃度為0.9%二、注射劑附加劑②計(jì)算公式：

X=0.009V-EWX為配成Vml等滲溶液需加入的氯化鈉克數(shù)；E為藥物的氯化鈉當(dāng)量；W為藥物的克數(shù)；0.009為每1ml等滲氯化鈉溶液中所含氯化鈉克數(shù)。故查出藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量后，可計(jì)算出等滲調(diào)節(jié)劑的用量。溶液中藥物的g數(shù)欲配溶液的體積數(shù)查得值二、注射劑附加劑配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計(jì)算）

解：1.利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：

100ml該溶液需氯化鈉量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g

配置100ml:0.48*10=4.8g

故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。

2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009*1000－0.18*1000·2%

＝5.4g【課堂討論】課堂練習(xí)例2已知1％普魯卡因溶液的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，配制2％普魯卡因溶液500ml,需加入多少克氯化鈉？

解答：（1g鹽酸普魯卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血漿滲透壓）

w=(0.92*0.18)*200/100=(0.90.36)*2=1.08g4.等張濃度的測定（1）測定方法：溶血法

a、將人的紅細(xì)胞液放入各種不同濃度的氯化鈉溶液中（0.36-0.45%），則出現(xiàn)不同程度的溶血。

b、如將人的紅細(xì)胞液放入某種藥物不同溶液中，也可能出現(xiàn)不同程度的溶血。

c、將兩種溶血情況比較，對(duì)溶血情況相同者認(rèn)為它們的滲透壓也相同。（2）據(jù)滲透壓的大小與物質(zhì)的量濃度成正比的原理可得以下計(jì)算公式：

PNacl=iNacl*CNaclPD=iD*CDP為滲透壓，C為物質(zhì)的量濃度，D代表藥物，i為滲透系數(shù)。如果：PNacl=PD成立：

_______________________________=

---------------------------------------------

1.86*100ml溶液中Nacl的g數(shù)

58.48iD*100ml溶液中某藥物的g數(shù)藥物的分子量

1.86是氯化鈉的滲透系數(shù)，58.48是氯化鈉的分子量。據(jù)上式可以算出iD值，即算出藥物的等張濃度。（溶血法測定后算出）（3）注意：新產(chǎn)品試制中，即使所配溶液為等滲溶液，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)。必要時(shí)加入等張調(diào)節(jié)劑，以防溶血。故明確等張概念，測定等張濃度，對(duì)指導(dǎo)合理安全用藥具有一定實(shí)際意義。由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。注意：（二）pH調(diào)節(jié)劑1.調(diào)pH的目的：注射劑需調(diào)節(jié)pH在適宜范圍使藥物穩(wěn)定和保證用藥安全將其溶液調(diào)整至反應(yīng)速度最小的（最穩(wěn)）pH

值，是保持注射劑穩(wěn)定性的首選措施。二、注射劑附加劑2.注射劑的pH要求：肌注、皮下注射、小劑量靜注：pH4-9；大劑靜注盡可能接近正常血液pH，以防引起酸中毒。（正常人體血液的pH值在7.35-7.45間）椎管注射應(yīng)接近7.4（因?yàn)榧顾枰褐挥?0-80ml，循環(huán)慢，易受酸堿影響，故應(yīng)嚴(yán)格控制。）二、注射劑附加劑3.調(diào)節(jié)pH的原則：

選擇最佳pH值。選用最佳調(diào)節(jié)劑。二、注射劑附加劑注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量肌內(nèi)和皮下注射、小劑量靜脈注射：4~9；大劑量靜脈注射：7.35~7.45；椎管注射：7.4二、注射劑附加劑（三）增溶劑與助溶劑1.增溶劑常用：吐溫-80：主要適于小劑量注射劑和中藥注射劑。

卵磷脂、普朗尼克F-68、聚氧乙烯蓖麻油：靜注。

2.助溶劑機(jī)理：與溶解度小的藥物結(jié)合成可溶性復(fù)合物。舉例：碘-碘化鉀安鈉咖利尿素

二、注射劑附加劑

類別(%)名稱常用濃度

增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－680.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護(hù)劑蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2

（四）抗氧劑、金屬螯合劑與惰性氣體1.抗氧劑（屬易氧化的還原物質(zhì)）抗氧機(jī)理：其首先被氧化，而保護(hù)藥物。使用時(shí)應(yīng)注意氧化產(chǎn)物的影響。2.金屬螯合劑（1）抗氧原理：與微量金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物，而消除金屬離子對(duì)藥物的氧化催化作用。二、注射劑附加劑3.惰性氣體（1）作用：用來驅(qū)除注射用水中溶解的氧和容器空間的氧，以防藥物氧化。（2）常用惰性氧體：N2、CO2。（3）注意：使用CO2時(shí)應(yīng)注意可能改變某些藥液的pH值，并易使安瓿破裂。惰性氣體使用時(shí)需凈化。二、注射劑附加劑（4）惰性氣體通過以下洗氣瓶即可凈化：CO2→濃硫酸→1%硫酸銅→

1%高錳酸鉀→蒸餾水→即得。N2→濃硫酸→堿性焦性沒食子酸→1%高錳酸鉀→蒸餾水→即得。二、注射劑附加劑注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素E0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮?dú)舛趸?/p>

二、注射劑附加劑（五）抑菌劑

1.適用性：凡采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射劑、多劑量裝注射劑應(yīng)加入抑菌劑。加抑菌劑的注射液仍應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒缇６?、注射劑附加?.抑菌劑要求：（1）加入量應(yīng)能抑制微生物生長并對(duì)人體無毒、無害。（2）抑菌力不受熱或pH值改變的影響。（3）不影響主藥的療效、穩(wěn)定性。（4）不應(yīng)與橡膠塞起作用。二、注射劑附加劑3.注意：注射量超5ml的注射液應(yīng)慎選抑菌劑。靜注、椎管注射用注射液，不得加抑菌劑。加抑菌劑的注射液，仍應(yīng)滅菌并應(yīng)注明抑菌劑的名稱與用量.二、注射劑附加劑注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液靜脈與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用注射劑，