帕金森病的診斷與治療進(jìn)展

帕金森病的診斷與治療進(jìn)展ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASES又名震顫麻痹(paralysisagitans)；由JamesParkinson(1817)首先描述?！痘实蹆?nèi)經(jīng)》及唐代著名醫(yī)學(xué)家孫思邈在《千金要方》中已有報(bào)道。前運(yùn)動(dòng)障礙期：

stageI：(IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核)嗅覺；

stageII：(延髓)睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；

stageIII：(橋腦被蓋)體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；運(yùn)動(dòng)障礙期：

(致密部)

stageIV：四主癥；

運(yùn)動(dòng)－精神障礙期：

stageV：(新皮層)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；

stageVI：(新皮層)錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀Braak病理分期及與臨床癥狀關(guān)系帕金森病的UK腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)UKParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria步驟Ⅰ：帕金森癥狀的診斷

運(yùn)動(dòng)減少：

隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢， 疾病進(jìn)展后重復(fù)性動(dòng)作的速度及幅度均低。

至少符合下述一項(xiàng)：

A.肌肉強(qiáng)直

B.靜止性震顫（4－6Hz）

C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能， 腦功能及本體感受功能障礙造成）步驟Ⅱ：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)

反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森癥狀反復(fù)的腦損傷史確切的腦炎病史有眼球運(yùn)動(dòng)障礙在癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用精神抑制藥物

1個(gè)以上的親屬患病病情持續(xù)性緩解步驟Ⅱ：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)(續(xù))

發(fā)病三年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累核上性麻痹小腦征早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴(yán)重癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙錐體束征陽性（Babinski+）

CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞有特異性毒性步驟Ⅲ：帕金森病的支持性標(biāo)準(zhǔn)確診為帕金森病需要至少符合下列3項(xiàng)以上：

單側(cè)起病靜止性震顫疾病逐漸進(jìn)展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱性受累對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)良好（70-100％）應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動(dòng)癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）

帕金森病診斷主要依據(jù)臨床臨床與病理診斷符合率為85%左右如何提高臨床診斷正確率？帕金森病的診斷正確性

帕金森病的神經(jīng)顯像診斷紋狀體突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能顯像

紋狀體突觸后多巴胺受體功能顯像紋狀體多巴攝取功能顯像腦局部血流灌注功能顯像腦局部糖代謝功能顯像帕金森病的神經(jīng)顯像診斷DAT顯像DOPA顯像99mTc-TRODAT-1SPECT顯像示隨H-Y分級(jí)增加DAT逐漸下降（A為正常對(duì)照，B-F為H-Y的1-5級(jí)）

Progressionoflossof18F-dopastorageinaninitiallyasymptomaticidenticaltwinofapatientwithPDwho5yearslaterbecameclinicallyaffected.6-OHDA偏側(cè)損毀鼠模型中見損毀側(cè)突觸前膜內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像濃度下降（左下圖），而該側(cè)突觸后膜的D2受體則上升（右下圖）。對(duì)SND、PD患者分別進(jìn)行18F-DGPET檢測(cè)，可見SND的雙側(cè)基底節(jié)區(qū)糖代謝下降，而PD患者則無變化。高場強(qiáng)MRI檢查可能有提示作用黑質(zhì)致密部正常寬度4毫米，而PD的平均寬度為2.7毫米Muller等對(duì)Hoehn-Yahr分級(jí)Ⅰ-Ⅳ37名PD患者和13名MSA、PSP、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）患者的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者86%出現(xiàn)嚴(yán)重嗅覺下降，14%出現(xiàn)中度嗅覺減退，帕金森綜合征患者70%有輕到中度的嗅覺減退，30%無嗅覺改變。少動(dòng)-強(qiáng)直綜合征患者伴有重度嗅覺減退提示為原發(fā)性PD，相反，伴有正常嗅覺則提示為帕金森綜合征。帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志

——嗅覺功能測(cè)試■荷蘭Berends報(bào)道:幾乎所有PD患者早期均有嗅覺減退，且隨病情進(jìn)展，嗅覺障礙愈發(fā)嚴(yán)重。他認(rèn)為嗅覺損害在PD的早期診斷中有重要意義?！黾幽么骃mithones等比較80例ET與96例PD患者的嗅覺功能，結(jié)果顯示PD組嗅覺障礙遠(yuǎn)高于對(duì)照組，而ET組和對(duì)照組相近。帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志

——嗅覺功能測(cè)試嗅覺功能測(cè)試鑒別PD和正常人時(shí)的靈敏度是88%，特異性是83%。嗅覺障礙不僅在PD早期檢測(cè)到，而且在運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)前就已存在。與此一致，神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)Lewy小體出現(xiàn)在黑質(zhì)以前，就已出現(xiàn)在嗅覺系統(tǒng)和相關(guān)區(qū)。影響嗅覺的因素眾多，嗅覺功能測(cè)試僅能作為PD早期診斷的輔佐工具。LocusChromosomelocationGeneInheritancepatternTypicalphenotypeReferencePARK1&PARK44q21–q23α-synucleinADEarlieronset,featuresofDLBcommonPolymeropolousetal.1997PARK26q25.2–q27ParkinAREarlieronsetwithslowprogression,dementiaKitadaetal.1998PARK32p13unknownAD,IPClassicPDGasseretal.1998PARK54p14UCH-L1unclearClassicPDLeroyetal.1998PARK61p35–p36PINK1AREarlieronsetwithslowprogressionValenteetal.2004aPARK71p36DJ-1AREarlieronsetwithslowprogressionBonifatietal.2003PARK812p11.2–q13.1LRRK2ADClassicPDFunayamaetal.2002PARK91p36ATPaseARKufor-RakebsyndromeRamirezetal.2006PARK101p32unknownunclearClassicPDHicksetal.2002PARK112q36–q37unknownunclearClassicPDPankratzetal.2003NA5q23.1–q23.3Synphilin-1unclearClassicPDMarxetal.2003NA2q22–q23NR4A2unclearClassicPDLeetal.2003帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志—基因標(biāo)志

-上圖為正常對(duì)照-中圖PD患者可見中腦腹外側(cè)信號(hào)較弱-下圖PSP患者中腦中線區(qū)域信號(hào)較弱。分段性自轉(zhuǎn)回波磁共振成像利用腦組織在磁場參數(shù)發(fā)生特定變化情況下，使中腦黑質(zhì)從周圍腦組織中被區(qū)分顯示出。特異性不高，主要可用于PD和PSP的鑒別。經(jīng)顱多譜勒超聲診斷1、多譜勒探頭應(yīng)置于患者顳部骨窗；2、正常人中腦黑質(zhì)為低回聲區(qū)，PD患者在該區(qū)出現(xiàn)部分高回聲區(qū)，可能與該區(qū)大量的鐵沉積有關(guān)；3、該技術(shù)特異性不高，正常老年人黑質(zhì)區(qū)也可能有鐵質(zhì)沉積導(dǎo)致回聲異常。正常人中腦部位為低回聲區(qū)(紅箭頭)90%PD患者黑質(zhì)區(qū)有高回聲，同時(shí)夾雜有低回聲區(qū)(紅箭頭所示)二、帕金森病治療中的

若干問題及對(duì)策(一)帕金森病藥物治療的

原則和目標(biāo)長期服藥、相對(duì)控制癥狀

即藥物治療為對(duì)癥、終身服藥；按照治療后癥狀改善的明顯程度依次為：肌強(qiáng)直>震顫>語音及吞咽障礙>平衡障礙及姿勢(shì)反射

1.總體原則最小劑量、最佳效果

以最小劑量達(dá)到最佳效果細(xì)水長流，不求全效1.總體原則權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化

兼顧了患者的病情也考慮到患者的其他自身因素，如年齡、職業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等1.總體原則延緩病情的進(jìn)展控制疾病的癥狀從而維持和/或改善患者的生活質(zhì)量具體目標(biāo)是盡可能延長癥狀控制的年限盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥

2.總體目標(biāo)由于帕金森病的生化及影像等客觀判斷治療目標(biāo)依據(jù)不明確，而較多以患者的主觀陳述和體檢為依據(jù)

，所以我們推薦個(gè)體化的基礎(chǔ)評(píng)估是有必要的：Webster評(píng)分

日常生活能力評(píng)分（ActivityofDailyLife,ADL）

帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale,UPDRS）

3.如何量化治療結(jié)果？有效性安全性經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的合理性4.最優(yōu)化藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)

(二)抗帕金森病藥物的

分類和臨床選擇依據(jù)(1)復(fù)方左旋多巴制劑：美多芭、息寧等；(2)抗膽堿能制劑：鹽酸苯海索（安坦）等；(3)金剛烷胺；(4)多巴胺受體激動(dòng)劑：溴隱亭、吡貝地爾（泰舒達(dá)）、普拉克索（森福羅）等；1.治療帕金森病藥理學(xué)分類(5)單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑：司來吉蘭(咪多吡，金思平)、雷沙吉蘭；(6)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：恩托卡朋（珂丹）。1.治療帕金森病藥理學(xué)分類(1)保護(hù)性治療藥物

：MAO-B抑制劑，多巴胺受體激動(dòng)劑和金剛烷胺，以及輔酶Q10和維生素E等；(2)癥狀性治療藥物

：幾乎包括所有的抗PD藥物，并常常以左旋多巴為核心，其他類型的藥物為輔佐。2.治療PD藥物的治療目標(biāo)分類傳統(tǒng)：單純個(gè)人經(jīng)驗(yàn)用藥不合時(shí)宜現(xiàn)代：循證醫(yī)學(xué)（EBM)+臨床經(jīng)驗(yàn)選擇藥物的方式，正不斷受推崇3.抗PD藥物臨床選擇的依據(jù)診斷PD神經(jīng)保護(hù)劑治療及早神經(jīng)保護(hù)治療神經(jīng)保護(hù)治療單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑

司來吉蘭（Selegiline）Zydis

SelegilineRasagiline司來吉蘭（Selegiline）早期輕癥單藥治療癥狀輕度改善晚期癥狀波動(dòng)聯(lián)合用藥增加“開期”左旋多巴用量減少25%神經(jīng)保護(hù)治療神經(jīng)保護(hù)治療司來吉蘭（Selegiline）用量：2.5~5mg，每日二次（早、中午）副作用：運(yùn)動(dòng)障礙（異動(dòng)癥） 精神障礙老年患者初始劑量2.5mg（每日二次）根據(jù)需要再增至5mgZydis

Selegiline

經(jīng)口腔粘膜吸收吸收更有效、更穩(wěn)定，更安全Rasagiline

正處于III期臨床試驗(yàn)中

神經(jīng)保護(hù)治療潛在的神經(jīng)保護(hù)劑（未經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證） （1）谷氨酸毒性阻滯劑興奮性氨基酸拮抗劑谷氨酸釋放抑制劑（如利嚕唑）谷氨酸再攝取增強(qiáng)劑一氧化氮合成抑制劑多（ADP-核糖）聚合酶抑制劑神經(jīng)保護(hù)治療（2）抗氧化劑

自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 鐵螯合劑（3）鈣通道阻滯劑（4）促線粒體生物能轉(zhuǎn)換劑 肌酸

輔酶Q10

銀杏制劑 煙堿 肉毒堿神經(jīng)保護(hù)治療（5）抗炎制劑非甾體抗炎劑（如COX-2抑制劑）（6）類固醇雌激素（7）營養(yǎng)因子 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）

免疫菲林（Immunophillins）神經(jīng)保護(hù)治療神經(jīng)保護(hù)治療（8）移植策略 人胎腦黑質(zhì)細(xì)胞移植 豬胎腦黑質(zhì)細(xì)胞移植（9）抗凋亡制劑 去甲基司來吉蘭，TCH-346

Caspase抑制劑（10）維持線粒體孔關(guān)閉的制劑（如環(huán)孢霉素)（11）防止蛋白積聚和聚合的制劑一種腺苷受體拮抗劑作為添加治療帕金森病的研究腺苷A2A受體拮抗劑雙盲、安慰劑對(duì)照研究伴有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)及左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥的中晚期帕金森病患者左旋多巴的藥理學(xué)特性：⑴血漿半衰期(t1/2)1-3小時(shí)，平均1.5小時(shí)，并隨著病程的進(jìn)展會(huì)逐漸縮短；蜜月期現(xiàn)象：起始使用的第1年療效最為明顯，3-5年后療效可出現(xiàn)明顯衰退；3.1臨床藥理學(xué)依據(jù)

—持續(xù)性多巴胺能刺激

左旋多巴的藥理學(xué)特性：⑵血藥濃度隨著長期用藥易出現(xiàn)波動(dòng)；⑶病程進(jìn)展出現(xiàn)的不規(guī)則胃排空會(huì)直接影響左旋多巴的吸收。

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥：癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙（異動(dòng)癥）。

3.1臨床藥理學(xué)依據(jù)

—持續(xù)性多巴胺能刺激

異動(dòng)癥“開”期“關(guān)”期圖1紋狀體多巴胺水平。A:正常人；B:未治療的PD患者；C:經(jīng)左旋多巴治療后的PD患者（根據(jù)國內(nèi)外學(xué)術(shù)報(bào)告內(nèi)容改編）

異動(dòng)癥“開”期“關(guān)”期圖2慢性左旋多巴反應(yīng)：逐漸縮小的治療窗。A:初始治療PD患者；B:出現(xiàn)早期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD患者；C:出現(xiàn)嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD患者

（仿照OlanowCW,2006）解決之道：解決上述問題的關(guān)鍵則在于提供一個(gè)持續(xù)性的多巴胺能刺激（CDS），包括：多巴胺遞質(zhì)自身的濃度穩(wěn)定對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞上多巴胺受體的刺激恒定從而達(dá)到一個(gè)穩(wěn)態(tài)的血藥濃度3.1臨床藥理學(xué)依據(jù)

—持續(xù)性多巴胺能刺激

解決之道：針對(duì)CDS國內(nèi)外的主要進(jìn)展包括：⑴添加COMT抑制劑；⑵靜脈或腸道左旋多巴滴注；⑶經(jīng)皮多巴胺受體給藥（如rotigotine貼劑）；⑷口腔黏膜下MAO-B抑制劑（如zydis

selegiline）。

3.1臨床藥理學(xué)依據(jù)

—持續(xù)性多巴胺能刺激

現(xiàn)狀：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥在接受5年及以上左旋多巴治療的患者中出現(xiàn)的比率約為40-50%在接受10年及以上左旋多巴治療的所有患者（尤其是年輕患者）中出現(xiàn)的比率接近100%

3.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥已成為PD藥物治療中最為棘手的難題和焦點(diǎn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥：⑴癥狀波動(dòng)：可預(yù)測(cè)的劑末現(xiàn)象；不可預(yù)測(cè)的“開-關(guān)”現(xiàn)象、“開期”延遲、藥物失效等；⑵異動(dòng)癥：劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥和肌張力障礙3.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù)解決之道盡可能避免運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生；如不能避免，則盡可能延遲或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù)具體方法⑴調(diào)整左旋多巴的劑量、劑型和給藥方法；⑵添加或減少M(fèi)AO-B抑制劑；⑶添加或減少COMT抑制劑；⑷添加金剛烷胺等。

3.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù)(三)抗PD藥物的選擇策略和使用注意事項(xiàng)

根據(jù)PD的疾病進(jìn)展及病情輕重程度進(jìn)行藥物的選擇：早期與中晚期1.抗PD藥物的選擇策略何時(shí)開始對(duì)癥治療？一旦造成影響即使病情不重對(duì)癥治療病情尚未造成心理生理影響鼓勵(lì)體療繼續(xù)觀察早期治療早期PD治療策略患者(≤65歲)且無認(rèn)知功能障礙患者（>65歲）或有認(rèn)知障礙患者非麥角類DR激動(dòng)劑

MAO-B抑制劑

Stalevo復(fù)方左旋多巴苯海索金剛烷胺

復(fù)方左旋多巴或＋COMT抑制劑首選藥物原則（1）老年前（<65歲）患者，且不伴智能減退，可有如下選擇：①非麥角類DR激動(dòng)劑；②MAO-B抑制劑司來吉蘭，或加用維生素E；③金剛烷胺；若和/或/和抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳則時(shí)，可選用抗膽堿能藥④復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑，即Stalevo；⑤復(fù)方左旋多巴：一般在①、②、③方案治療效果不佳時(shí)加用。但在某些患者，如果出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，或因特殊工作之需，需要顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，復(fù)方左旋多巴也可作為首選。首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)不同患者的情況，而選擇不同方案。若順應(yīng)美國、歐洲治療指南應(yīng)首選①方案，也可首選②方案，或可首選④方案；若由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選③方案；若因特殊工作之需，力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選⑤或④方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案時(shí)，同時(shí)小劑量合用⑤方案。首選藥物原則（2）老年（≥65歲）患者，或伴智能減退：首選復(fù)方左旋多巴，必要時(shí)可加用DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。苯海索盡可能不用，尤其老年男性患者，因有較多副作用，除非有嚴(yán)重震顫，并明顯影響患者的日常生活能力。首選藥物原則首選藥物左旋多巴多巴胺受體激動(dòng)劑早期治療早期治療左旋多巴用藥原則劑量滴定細(xì)水長流不求全效最小劑量達(dá)到滿意效果復(fù)方左旋多巴制劑美多芭＝芐絲肼（Benserazide）＋左旋多巴息寧＝卡比多巴（Carbidopa）＋左旋多巴常用劑型有標(biāo)準(zhǔn)片和控釋片

早期治療劑型應(yīng)用優(yōu)勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)片起效較快，有利于初始用藥滴定

控釋片藥效時(shí)間長，有利于長時(shí)穩(wěn)定控制病情

水溶制劑（water-dispersibletablet）

能被迅速吸收，適用于晨僵、“開期”延遲的患者

左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯（正在研究之中）

皮下給藥，快速誘導(dǎo)處在嚴(yán)重“關(guān)期”的患者產(chǎn)生反應(yīng)；或口服給藥，治療“開期”延遲的患者

腸道外給藥劑型

適用于正經(jīng)受手術(shù)以及不能口服的患者

左旋多巴各種劑型的應(yīng)用早期治療息寧控釋片（50/200）相對(duì)藥效時(shí)間較長多用于癥狀波動(dòng)的晚期PD

患者以增加“開期”生物利用度較低，只相當(dāng)于美多芭的70%早期治療復(fù)方左旋多巴

美多芭標(biāo)準(zhǔn)片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日多巴胺受體激動(dòng)劑麥角類衍生物溴隱亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麥角乙脲(lisuride)α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar)卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)）羅匹尼羅(ropinirole)普拉克索(pramipexole，森福羅)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）DA受體激動(dòng)劑適用于：年輕的早期患者國內(nèi)上市的藥物溴隱亭培高利特（協(xié)良行）吡貝地爾緩釋劑（泰舒達(dá)）α二氫麥角隱亭（克瑞帕）普拉克索（森福羅）早期治療少見早期治療DA受體激動(dòng)劑急性副作用與左旋多巴類似易引起精神癥狀（幻覺和精神?。?/p>

紅斑性肢痛癥肺或腹膜纖維化雷諾現(xiàn)象突發(fā)睡眠發(fā)作限制性瓣膜心臟病(培高利特)第二代、高選擇性、不可逆的、強(qiáng)效MAO-BI增加了紋狀體細(xì)胞外多巴胺水平代謝產(chǎn)物1-(R)-aminoindan可改善運(yùn)動(dòng)功能及認(rèn)知神經(jīng)保護(hù)作用，此作用不依賴MAO-B抑制作用雷沙吉蘭經(jīng)口腔粘膜吸收，生物利用度高有利于有吞咽障礙及嗆咳的患者服用減少了第一次通過肝臟所產(chǎn)生的代謝1.25mg相當(dāng)與10mg司來吉蘭標(biāo)準(zhǔn)片，但其代謝產(chǎn)物減少了90％，副作用減少Zydis

Selegiline(司來吉蘭口嘣片)容許更大劑量的Zydis

Selegiline，而不產(chǎn)生司來吉蘭標(biāo)準(zhǔn)片10mg以上所產(chǎn)生的副作用（10mg以上可抑制MAO-A）輔助LD治療可改善患者的劑末現(xiàn)象，與安慰劑比較，減少關(guān)期1.5h/d，隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)服藥時(shí)間：12周服藥組劑量：1.25~2.5mg/d入組標(biāo)準(zhǔn)：PD，對(duì)LD有效，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，關(guān)期>3h/d，入組前3月內(nèi)未服用過MAO-B抑制劑早期治療Stalevo（左旋多巴、卡比多巴、恩托卡朋三者的復(fù)方制劑Stalevo

）左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）復(fù)方制劑極有可能代表左旋多巴的最佳和最實(shí)際的給藥模式0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時(shí)間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)左旋多巴單純左旋多巴治療

正常早期治療0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時(shí)間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)左旋多巴正常持續(xù)性DA受體刺激早期治療早期治療復(fù)方左旋多巴＋COMT抑制劑

癥狀波動(dòng)的PD患者 增加“開期” 減少“關(guān)期”對(duì)穩(wěn)定的PD患者 進(jìn)一步改善癥狀預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生持續(xù)性紋狀體DA能刺激

早期治療恩他卡朋(Entacapone),珂丹(Comtan)托卡朋(Tolcapone),答是美(Tasmar)

-需與左旋多巴合用

-單用無效

-每次給藥100-200mg-主要副作用運(yùn)動(dòng)障礙

-降低左旋多巴劑量可避免早期治療其他對(duì)癥治療藥物

抗膽堿能藥苯海索（安坦）東莨菪堿開馬君苯甲托品金剛烷胺

安坦（Artane）適用于靜止性震顫為主且認(rèn)知功能完好年輕患者起始用量為1mgBid－Tid

2mgTid

前列腺增生或閉角型青光眼的患者需慎用撤藥效應(yīng)（withdrawaleffects）PD癥狀的急性惡化（acuteexacerbation）

早期治療早期治療金剛烷胺（Amantadine）

有一定的抗PD效果（有限）可能有神經(jīng)保護(hù)作用初始用量為50mg，Bid~Tid必要時(shí)可增至100mgBid~Tid中樞副作用：意識(shí)模糊、幻覺、失眠和夢(mèng)魘外周副作用：網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫、口干、視力模糊撤藥效應(yīng)

1.1早期(初期)PD治療的藥物選擇注：+++=有效控制癥狀；++=中度控制癥狀；+=輕度控制癥狀；↑=增加危險(xiǎn)性；↓=減小危險(xiǎn)性。國外將抗膽堿能藥物和金剛烷胺不列為首選治療，然而國內(nèi)由于藥物費(fèi)用等原因多數(shù)仍作為首選治療。晚期治療晚期PD的各種表現(xiàn)（1）運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

癥狀波動(dòng)運(yùn)動(dòng)障礙（2）神經(jīng)精神障礙（3）自主神經(jīng)功能紊亂（4）摔跤（5）睡眠障礙1.2中晚期PD治療的藥物選擇注：++=中度控制癥狀；+=輕度控制癥狀；-=控制癥狀無效；↑=增加危險(xiǎn)性；↓=減小危險(xiǎn)性。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療劑末現(xiàn)象左旋多巴與DA受體激動(dòng)劑合用加用COMT抑制劑或MAO-B抑制劑增加服用左旋多巴的次數(shù)，減少每次服藥劑量改用控釋片（劑量增加20%~30%）減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食嚴(yán)重“關(guān)期”－－皮下注射阿樸嗎啡（Apomorphine）手術(shù)治療延遲“開”或無“開”反應(yīng)加用COMT抑制劑

增加左旋多巴劑量（易誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙）空腹服用、減少蛋白攝入提前半小時(shí)服用嗎丁啉或西沙必利運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療不可預(yù)測(cè)的“關(guān)期”發(fā)作

處理原則基本同劑末現(xiàn)象凍結(jié)大部分情況與給藥無關(guān)非藥物技巧可能有所幫助抗焦慮治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療癥狀波動(dòng)處理原則加用COMT抑制劑/MAO-B抑制劑

替換DR激動(dòng)劑增加復(fù)方左旋多巴次數(shù)

改用左旋多巴控釋片

合用DR激動(dòng)劑改用左旋多巴水溶劑手術(shù)治療藥物調(diào)整調(diào)整蛋白飲食運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療復(fù)方左旋多巴減量，增加次數(shù)復(fù)方左旋多巴減量，加用DR激動(dòng)劑復(fù)左旋多巴減量，加用COMT抑制劑改用復(fù)方左旋多巴控釋片金剛烷胺藥物調(diào)整手術(shù)治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療異動(dòng)癥處理原則運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療劑峰異動(dòng)癥

首先考慮減少左旋多巴劑量合用DA受體激動(dòng)劑加用COMT抑制劑應(yīng)用左旋多巴水溶性制劑停用控釋片，避免累積效應(yīng)

雙向異動(dòng)癥

增加左旋多巴的服藥次數(shù)或劑量(發(fā)病之初可能有效）最好停用控釋片左旋多巴水溶性制劑（劑初異動(dòng)癥）手術(shù)治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療肌張力障礙

晨起肌張力障礙睡前加用控釋片或長效DA受體激動(dòng)劑起床前服用左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水熔制劑左旋多巴治療后效果最顯著時(shí)處理同“劑峰運(yùn)動(dòng)障礙”運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療藥物治療療效減退時(shí)可考慮手術(shù)治療1.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)“開-關(guān)”現(xiàn)象(on-offphenomenon)-換用左旋多巴控釋片-金剛烷胺-氯氮平-口服液體左旋多巴制劑可以改善開期延遲（C級(jí)）-恩托卡朋和雷沙吉蘭可以縮短關(guān)期（A級(jí)）-普拉克索、羅匹尼羅、托卡朋可以縮短關(guān)期（B級(jí)）-阿樸嗎啡、卡麥角林、司來吉蘭可以縮短關(guān)期（C級(jí)）-卡比多巴/左旋多巴控釋片（息寧）、溴隱亭可能不能縮短關(guān)期（C級(jí)）左列：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)劑末現(xiàn)象(endofdosephenomenon)/藥效減退(wearingoff)

增加左旋多巴的次數(shù)(4-6次/天)換用左旋多巴控釋片加用COMT抑制劑加用多巴胺受體激動(dòng)劑加用MAO-B抑制劑調(diào)整飲食，減少蛋白攝入換用左旋多巴控釋片可以改善藥效減退（C級(jí)）左列：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)藥物失效(drugfailure)

-加用多潘立酮-皮下注射阿樸嗎啡-避免使用左旋多巴控釋片

左列：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)劑峰異動(dòng)癥(peak-dosedyskinesia)

/雙相異動(dòng)癥(biphasicdyskinesia)-多次少量服用左旋多巴-加用抗膽堿能藥物-加用金剛烷胺-加用非典型性抗精神病藥物

-金剛烷胺可用于異動(dòng)癥治療（A級(jí)）-苯海索（安坦）可用于異動(dòng)癥治療（C級(jí)）-氯氮平可用于治療異動(dòng)癥（A級(jí)），但其潛在的副作用限制了臨床應(yīng)用-喹硫平（quetiapine）可用于治療異動(dòng)癥（C級(jí)）

左列：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)早晨（關(guān)期）肌張力障礙(offperiodandearlymorningdystonia)-處理同藥效減退-晚間加用左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑-外科手術(shù)-局部注射肉毒毒素

深部腦刺激術(shù)(DeepBrainStimulation,DBS)用于治療肌張力障礙（B級(jí)）

左列：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.2運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)凍結(jié)狀態(tài)（freezing）

-關(guān)期凍結(jié)：處理同藥效減退-開期凍結(jié)：減少左旋多巴用量

視覺及聽覺輔助裝置治療（C級(jí)）

注：根據(jù)所研究文獻(xiàn)的質(zhì)量將證據(jù)分為I-IV級(jí)，最后根據(jù)證據(jù)級(jí)別提出診斷或治療建議（A、B、C、D）。A級(jí)：至少兩項(xiàng)結(jié)論一致的I級(jí)研究支持；B級(jí)：很可能有效、無效或有害；C級(jí)；可能有效、無效或有害；U級(jí)：數(shù)據(jù)不充分，尚無法得出結(jié)論。左列：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)藥物的副作用藥物的劑量問題撤藥問題換藥問題手術(shù)前后的藥物治療2.抗PD藥物使用的注意事項(xiàng)國內(nèi)外學(xué)者建議將藥物副作用分為：A型副作用B型副作用2.1藥物副作用問題

國內(nèi)外學(xué)者建議將藥物副作用分為：A型副作用：可預(yù)測(cè)，符合藥理學(xué)特征，較普遍，劑量依賴，通常無致死性；例如：左旋多巴在外周引起的惡心、嘔吐、低血壓；在中樞引起的幻視和癥狀波動(dòng)等

對(duì)策：開發(fā)高度選擇性藥物有可能減少副作用2.1藥物副作用問題

國內(nèi)外學(xué)者建議將藥物副作用分為：B型副作用：通常不可預(yù)測(cè)，發(fā)生機(jī)理與藥物的藥理作用無關(guān)；例如：COMT抑制劑引起的腹瀉和肝毒性，麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑引起的脫發(fā)、胸腹膜纖維化、紅斑性肢痛癥等對(duì)策：必要時(shí)停止使用此類藥物2.1藥物副作用問題

藥物的劑量上國內(nèi)、外報(bào)道存在一定的差異除左旋多巴外，幾乎每種藥物的日劑量都低于國