化學(xué)藥物穩(wěn)定性

化學(xué)藥物穩(wěn)定性藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的性質(zhì)，通過對原料藥和制劑在不同條件（如溫度、濕度、光線等）下穩(wěn)定性的研究，掌握藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存條件和有效期的確定提供依據(jù)，以確保臨床用藥的安全性和臨床療效。穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性研究具有階段性特點，貫穿藥品研究與開發(fā)全的過程，一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。本文為一般性原則，具體的試驗設(shè)計和評價應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。二穩(wěn)定性研究設(shè)計的考慮要素穩(wěn)定性研究的設(shè)計應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。.樣品的批次和規(guī)模一般地，影響因素試驗采用一批樣品進行，加速試驗和長期試驗采用三批樣品進行。穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致；藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致。穩(wěn)定性研究中，原料藥的供試品量應(yīng)滿足其制劑穩(wěn)定性試驗所要求的用量?？诜腆w制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個制劑單位左右。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）每批中試規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定。.包裝及放置條件穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。原料藥的加速試驗和長期試驗所用包裝應(yīng)采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，在加速試驗和長期試驗中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。穩(wěn)定性研究中所用設(shè)備應(yīng)能較好地對各項試驗條件的要求的環(huán)境參數(shù)進行控制和監(jiān)測。.考察時間點由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品的質(zhì)量變化?？疾鞎r間點應(yīng)基于對藥品的理化性質(zhì)的認識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置。如長期試驗中，總體考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點。.考察項目穩(wěn)定性研究的考察項目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。一般地，考察項目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個方面。具體品種的考察項目設(shè)置應(yīng)結(jié)合藥品的特性進行。.顯著變化穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則試驗應(yīng)中止。一般來說，原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括：1、性狀，如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，及晶型、水分等變化超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2、含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。3、有關(guān)物質(zhì)，如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4、結(jié)晶水發(fā)生變化。一般來說，藥物制劑的“顯著變化”包括：1、含量測定中發(fā)生5%的變化；或者不能達到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測過程的效價指標(biāo)。2、藥品的任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。3、性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4、pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；5、制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。.分析方法評價指標(biāo)所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準(zhǔn)確性、靈敏度、重現(xiàn)性等。三穩(wěn)定性研究的試驗方法根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗等。.影響因素試驗影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。一般將原料藥供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成w5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成wiOmm厚的薄層進行試驗。對于制劑產(chǎn)品，一般采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個批號的樣品。對于某些制劑，如軟膏、注射液，應(yīng)提供低溫條件下的試驗數(shù)據(jù)（如注射劑的凍融試驗），以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用粉針劑、溶液片劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。高溫試驗供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化(如制劑含量下降5%),則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。高濕試驗供試品置恒濕密閉容器中，于25℃、RH90%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應(yīng)包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75±5%下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可以通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5-60℃,RH75%±1%)或KNO3飽和溶液(25℃,RH92.5%)。光照試驗供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以設(shè)計試驗，探討pH值、氧、冷凍等其他因素對藥品穩(wěn)定性的影響。.加速試驗加速試驗是在超常條件下進行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性，對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進行模擬考察，并初步預(yù)測樣品在規(guī)定的貯存條件下長時間內(nèi)的穩(wěn)定性。加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃±2℃、RH75%±5%條件下，進行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標(biāo)。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、RH65%±5%同法進行6個月試驗。對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應(yīng)在40℃±2℃、RH20%±5%的條件下進行。乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃±2℃、RH65%±5%的條件進行試驗。對溫度敏感藥物（需在冰箱中4-8℃冷藏保存）的加速試驗可在25℃±2℃、RH60%±5%條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。.長期試驗長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能更直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。取三批樣品在25℃±2℃、RH60%±10%條件進行試驗，取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗，取樣時間同上。.藥品上市后的穩(wěn)定性研究藥品在注冊階段進行的穩(wěn)定性研究，一般并不能夠完全代表實際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，具有一定的局限性。采用實際條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行的穩(wěn)定性考察的結(jié)果，是確定上市藥品穩(wěn)定性的最終依據(jù)。在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進行長期試驗，必要時還應(yīng)進行加速試驗和影響因素試驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進行變更，一般應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢，并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價藥品穩(wěn)定性的評價是對穩(wěn)定性研究中的各項試驗，如影響因素試驗、加速試驗、長期試驗中得到的藥品穩(wěn)定性信息進行系統(tǒng)的分析和結(jié)果判斷。.貯存條件的確定新藥注冊申請應(yīng)綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。.包裝材料/容器的確定一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。.有效期的確定藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，進行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定。由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，表明藥品是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計分析。五名詞解釋有效期：系指一段時間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的儲存條件下放置，藥品的質(zhì)量仍符合注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。批次：指按相同的生產(chǎn)工藝在一次生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的一定數(shù)量的原料藥或制劑，其藥品質(zhì)量具有均一性。上市包裝：上市銷售藥品的內(nèi)包裝和其他層次包裝的總稱。六參考文獻ICH,Q1A(R2)StabilityTestingforNewDrugSubstanceandProducts,Feb.2003FDA,GuidanceforIndustry:StabilityTestingofDrugSubstanceandDrugProduts,CDER/CBER,draftguidance,June1998.3、《中國藥典》2000年版，附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則.ICH,Q5cQualityofBiotechnologicalProducts:StabilityTestingofBiotechnological/BiologicalProducts,July1996.ICH,Q1CStabilityTestingforNewDosageForms,November1996.InternationalConferenceonHarmonization(ICH),Q1AStabilityTestingforNewDrugSubstancesandProducts,September1994.7、ICH,Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts,May1997.FDA,SUPAC-IR/MR:InmediateandModifiedReleaseSolidOralDosageForms,ManufacturingAddendum,draftguidance,April1998.9、Haynes,J.D.,"WorldwideVirtualTemperaturesforProductStabilityTesting,"J.Pharm.Sci.,Vol.60,No.6,927(June1971).10、YoshiokaS.etal.,DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,20(13),2049-2062(1994).DrugStability.MarcelDekker,Newyork,1997.PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,LippingcottWilliams&Wilkins,Philadephia,1999.13、中華人民共和國國務(wù)院.中華人民共和國藥品管理法實施條例.Aug2002.14、國家藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法(試行).Dec.2002.15、《藥品注冊的國際技術(shù)要求一質(zhì)量部分》，ICH指導(dǎo)委員會，人民衛(wèi)生出版社，2000.七起草說明.背景資料穩(wěn)定性研究是藥品的質(zhì)量可控性研究的主要內(nèi)容之一，在藥品的研究與開發(fā)、注冊管理中占有重要的地位。近年來美國、歐洲等國家和地區(qū)以及ICH等國際組織先后頒布了藥品的穩(wěn)定性研究一系列指導(dǎo)性文件，并動態(tài)更新。我國曾于1993年頒布了相關(guān)指導(dǎo)原則，并在2000版藥典附錄中收載了有關(guān)指導(dǎo)原則。為順應(yīng)我國藥品研究水平不斷發(fā)展的要求和加入WTO后在藥品監(jiān)督管理和技術(shù)要求方面與國際接軌的形勢，對藥品穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則進行了重新起草。本指導(dǎo)原則的適用范圍為化學(xué)藥品的原料藥及其制劑。本文中涉及的各種穩(wěn)定性研究的試驗條件、方法及評價等內(nèi)容是對藥物穩(wěn)定性研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情況。注冊申請單位可以在有合理依據(jù)的前提下，根據(jù)藥品的特性設(shè)計試驗。由于藥品研究的系統(tǒng)性，本指導(dǎo)原則與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化構(gòu)成、雜質(zhì)研究等其他指導(dǎo)原則之間存在著內(nèi)在的科學(xué)聯(lián)系，在應(yīng)用中應(yīng)互相參照，統(tǒng)一理解。.本指導(dǎo)原則內(nèi)容設(shè)置的考慮首先闡明穩(wěn)定性研究的目的和意義，然后從試驗設(shè)計的角度來分析研究中需要關(guān)注的主要問題，接下來敘述各項試驗內(nèi)容的具體要求，之后討論穩(wěn)定性研究所得到數(shù)據(jù)的評價。在其后對補充申請中的有關(guān)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的一般思路和要求進行闡述。1、概述部分：介紹穩(wěn)定性研究的目的和基本研究內(nèi)容，分析穩(wěn)定性研究的特點。通過對研究目的較為系統(tǒng)的闡述，引導(dǎo)研究者從根本的研究目的入手，根據(jù)藥品特性，科學(xué)地設(shè)計試驗。2、穩(wěn)定性研究的設(shè)計：圍繞著穩(wěn)定性研究中的幾個主要方面，闡述樣品規(guī)模、取樣時間、檢測項目等一般性的要求。其中樣品規(guī)模的合理要求各方面尚存在不同意見，在重慶會議上反映的主要問題為執(zhí)行中的可操作性，討論中提到分階段要求的思路，考慮到此問題涉及面較廣，有待進一步討論和協(xié)調(diào)。目前正文中仍與中國藥典一致。3、研究的試驗內(nèi)容：對影響因素試驗、加速試驗和長期試驗中涉及的具體試驗要求進行了闡述?？紤]到成熟性和適用性，主要依據(jù)中國藥典制定。增加了藥品上市后的穩(wěn)定性研究。4、研究結(jié)果的評價：圍繞研究的目的，如確定包裝材料、貯存條件和制定有效期展開。在仍強調(diào)有效期的最終確定以長期試驗結(jié)果為依據(jù)的前提下，對新藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的有效期確定，以認知基礎(chǔ)程度不同為基礎(chǔ)，進行了適當(dāng)區(qū)分。5、關(guān)于補充申請：對補充申請中涉及到需要申報穩(wěn)定性研究資料的一些內(nèi)容，提出了一般性的資料要求。由于補充申請的種類很多，更多的內(nèi)容要求有待進一步的討論和修訂。6、關(guān)于附錄：在附錄中，對現(xiàn)階段穩(wěn)定性研究中的幾個問題進行了闡述?？紤]到仍處于探討階段，且內(nèi)容較多較新，展開敘述需要較大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附錄的方式加以闡述。.需要說明的有關(guān)問本文在起草和修訂過程中，以我國現(xiàn)有指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，對美國FDA和歐盟EMEA以及ICH的有關(guān)指導(dǎo)原則進行了研究。課題研究組于2003年10月在重慶召開會議，與會代表就樣品規(guī)模等現(xiàn)存的主要問題進行了討論，提出了穩(wěn)定性研究存在階段性，在注冊中也應(yīng)有相應(yīng)體現(xiàn)的觀點。經(jīng)過會商，本文中的有關(guān)要求與中國藥典保持一致，維持現(xiàn)有技術(shù)要求的一致性和延續(xù)性。對于補充申請的穩(wěn)定性要求，F(xiàn)DA的指導(dǎo)原則中有較為詳細的闡述，本文在起草階段曾考慮增加該部分內(nèi)容并進行了初步的討論，但考慮到我國現(xiàn)階段的研發(fā)水平，暫未訂入指導(dǎo)原則。八著者藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組九附錄.國際氣候帶穩(wěn)定性長期試驗所采用的一般條件是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶將全球分為I、II、III、IV四個氣候帶，具體條件見下表：氣候帶計算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度①MKT②濕度溫度濕度I溫帶20.020.0422145II地中海氣候，亞熱帶21.622.0522560III干熱帶26.427.9353025IV濕熱帶26.727.4763070①記錄溫度；②平均熱力學(xué)溫度溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。在這四種氣候帶中，對于藥品的質(zhì)量保證而言，條件最苛刻的第四種氣候帶，即高溫又高濕的環(huán)境。中國總體來說屬于亞熱帶，推薦長期試驗采用溫度濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%