輸血相關(guān)性急性肺損傷臨床研究新進(jìn)展

輸血相關(guān)性急性肺損傷臨床研究新進(jìn)展

前言輸血相關(guān)性急性肺損傷(Transfusionrelatedacutelunginjury，TRALI)是與輸血相關(guān)的一種嚴(yán)重的不良反應(yīng)。一般認(rèn)為T(mén)RALI的發(fā)生機(jī)理是供者血漿中存在HLA（組織相容性抗原）抗體或者中性粒細(xì)胞特異性抗體引起中性粒細(xì)胞在受血者肺血管內(nèi)聚集，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷和肺水腫等臨床癥狀，死亡率高達(dá)6％～12％。2發(fā)病機(jī)制肺水腫或ARDS肺血管內(nèi)皮損傷通透性↑釋放蛋白酶、酸性脂質(zhì)和氧自由基中性粒細(xì)胞肺血管內(nèi)聚集激活補(bǔ)體抗體（供者）＋抗原（受者）3前言據(jù)估計(jì)每輸入1單位的血液制品，發(fā)生TRALI的風(fēng)險(xiǎn)為0.02％，每100名受血者TRALI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.16％。TRALI在美國(guó)輸血相關(guān)死亡原因中列第3位，占英國(guó)嚴(yán)重輸血不良反應(yīng)報(bào)告總數(shù)的第4位和死因的第2位，因而備受關(guān)注。

4前言國(guó)內(nèi)對(duì)TRALI的報(bào)道和臨床研究還較少，尚未引起廣泛關(guān)注，這與認(rèn)識(shí)不足，診斷標(biāo)準(zhǔn)未確定和一些流行病學(xué)資料不完善等原因有關(guān)，故臨床誤診、漏診較多，這應(yīng)當(dāng)引起我國(guó)臨床醫(yī)生及輸血工作者的高度重視。5目錄發(fā)病機(jī)制定義發(fā)病率發(fā)病時(shí)間防治方案

臨床診斷TRALI6TRALI的定義1983年TRALI被首次提出，并描述為在輸含血漿的血制品1～6h后(尤其在1～2h后)，排除循環(huán)超負(fù)荷后發(fā)生的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、低氧血癥以及低血壓等一組征候群。之后陸續(xù)有TRALI的報(bào)道，但仍缺乏統(tǒng)一普遍的定義。7TRALI的定義1991～1995年，Silliman等進(jìn)一步把TRALI診斷定為4條：1)呼吸不暢(呼吸急促、費(fèi)力以及紫紺)伴隨著氧飽和度(

SaO2)下降；2)需要立即機(jī)械通氣；3)癥狀的發(fā)生與輸血密切相關(guān)(在輸血后4h內(nèi)，大部分在10～30min后)；4)沒(méi)有其它導(dǎo)致呼吸困難的原因(ABO血型不合、容量超負(fù)荷以及毒血癥等)。8TRALI的定義但這一標(biāo)準(zhǔn)會(huì)造成TRALI的漏診，因?yàn)榕懦舜罅枯斞约按嬖谄渌鼘?dǎo)致急性肺損傷（ALI）/ARDS危險(xiǎn)因素下合并的TRALI。9TRALI的定義2005年，美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所(NHLBI)公布了TRALI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)急性發(fā)??；2)在呼吸空氣的條件下，無(wú)論呼吸末正壓水平如何均存在低氧血癥，氧分壓/吸入氣體氧含量（PaO2/FiO2）<300mmHg或SaO2<90％；3)正位X線胸片呈雙肺浸潤(rùn)；4)肺動(dòng)脈楔壓<18mmHg(1mmHg=0.133kPa)，或無(wú)左房壓增高的臨床證據(jù)。10TRALI的定義1234肺動(dòng)脈壓≤18mmHg，或者無(wú)左房壓升高的臨床證據(jù)胸部X線正位片可見(jiàn)雙側(cè)肺浸潤(rùn)動(dòng)脈PaO2/FiO2≤300mmHg，或者SaO2≤90％癥狀發(fā)生在輸注血或血制品期間或輸注血或血制品之后的6h內(nèi)近期又提出了TRALI及ALI新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：其中，符合上述前3條者為ALI，同時(shí)符合第4項(xiàng)者為T(mén)RALI。11TRALI的定義但此定義有局限性：1)僅指輸血后6h內(nèi)新發(fā)的危重病例，未包括之前已存在ALI或輕度TRALI患者（PaO2/FiO2>300mmHg或SaO2>90％）；2)在臨床評(píng)估時(shí)需用ALI危險(xiǎn)因素診斷TRALI，可能發(fā)生概念混淆；3)重大外科手術(shù)等易引發(fā)TRALI的因素并未列入ALI危險(xiǎn)因素中；4)未明確TRALI發(fā)病機(jī)理之前實(shí)驗(yàn)室檢查為非特異性，6h后發(fā)生的TRALI病例將不包括在定義中。12TRALI的定義所以雖然該定義的主要觀點(diǎn)包括：TRALI與輸血有明確的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，成分輸血可引發(fā)TRALI。這是對(duì)TRALI進(jìn)行全面的認(rèn)識(shí)后的重新認(rèn)識(shí)，但仍然存在很多不足之處。13目錄發(fā)病機(jī)制定義發(fā)病率發(fā)病時(shí)間防治方案

臨床診斷TRALI14發(fā)病機(jī)制TRALI的發(fā)病機(jī)理分為免疫因素和非免疫因素，雖然TRALI的致病原因是毛細(xì)血管滲漏和內(nèi)皮損傷，但不同的抗體和因子是如何誘導(dǎo)產(chǎn)生TRALI的機(jī)理尚不完全清楚。15發(fā)病機(jī)制免疫性TRALI◆由粒細(xì)胞結(jié)合同種抗體引起◆主要發(fā)生于輸用新鮮冰凍血漿（FFP）和血小板◆發(fā)生率很低◆病情嚴(yán)重常需要機(jī)械換氣◆死亡率較高發(fā)病機(jī)制非免疫性TRALI◆由中性粒細(xì)胞啟動(dòng)生物活性物質(zhì)引起◆主要發(fā)生于輸用血小板和濃縮紅細(xì)胞◆死亡率低16發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為T(mén)RALI的發(fā)生與供者白細(xì)胞抗體和受者白細(xì)胞有關(guān)，導(dǎo)致白細(xì)胞激活或聚集在肺微血管，釋放出細(xì)胞內(nèi)生物活性因子誘發(fā)毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷和肺水腫。比較認(rèn)可的學(xué)說(shuō)有抗原抗體反應(yīng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為供者血液中存在抗受者白細(xì)胞的抗體，或受者存在抗供者白細(xì)胞的抗體，輸血后由于抗原抗體反應(yīng)而導(dǎo)致肺損傷。免疫因素：17發(fā)病機(jī)制目前發(fā)現(xiàn)與TRALI有關(guān)的抗體有：白細(xì)胞抗體、HLA-I類分子抗體、HLA-II類分子抗體，這些抗體與相應(yīng)的抗原形成抗原-抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致白細(xì)胞激活出現(xiàn)廣泛的臨床癥狀。免疫因素：18發(fā)病機(jī)制非免疫因素目前非免疫學(xué)說(shuō)有生物活性脂質(zhì)學(xué)說(shuō)二次打擊學(xué)說(shuō)細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)血小板活化因子學(xué)說(shuō)19發(fā)病機(jī)制1)生物活性脂質(zhì)學(xué)說(shuō)

Silliman等發(fā)現(xiàn)20%確診TRALI的患者無(wú)白細(xì)胞抗體和HLA抗體，認(rèn)為存在著一種可以激活中性粒細(xì)胞的生物活性脂質(zhì)，這種脂質(zhì)隨著血液儲(chǔ)存時(shí)間的延長(zhǎng)而增多，并沉積在血細(xì)胞上，輸血后可發(fā)生瀑布效應(yīng)導(dǎo)致發(fā)生TRALI。非免疫因素：20發(fā)病機(jī)制2)細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)研究發(fā)現(xiàn)TRALI的發(fā)生與細(xì)胞因子有關(guān)，如腫瘤因子（TNF）、白介素-8、5-羥色胺酸、血栓素、白三烯等，一般認(rèn)為這些生物活性因子使活化的白細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子（CD11/CD18）并黏附于肺內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致間質(zhì)滲出，出現(xiàn)急性呼吸功能不全或肺水腫。非免疫因素：21發(fā)病機(jī)制3)血小板活化因子學(xué)說(shuō)一些確診TRALI的患者血液中僅存在血小板活化因子或血小板活化因子樣物質(zhì)，這些因子通過(guò)血小板活化因子受體激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致TRALI的發(fā)生。

非免疫因素：22發(fā)病機(jī)制4)二次打擊學(xué)說(shuō)也稱嗜中性粒細(xì)胞啟動(dòng)假說(shuō)，有些研究表明未發(fā)現(xiàn)抗體的病例TRALI發(fā)生率更高，于是提出二次打擊學(xué)說(shuō)，認(rèn)為T(mén)RALI的發(fā)生與輸血時(shí)患者的狀態(tài)相關(guān)（如膿毒血癥、感染、應(yīng)用細(xì)胞因子、外科手術(shù)等），患者肺中激活和滯留有中性粒細(xì)胞，引起細(xì)胞因子的釋放；還與輸注了生物活性物質(zhì)導(dǎo)致肺損傷和毛細(xì)血管滲漏有關(guān)。二次打擊學(xué)說(shuō)和抗體介導(dǎo)的TRALI相關(guān)，但該學(xué)說(shuō)在臨床和動(dòng)物試驗(yàn)都有一定的局限性。非免疫因素：23發(fā)病機(jī)制TRALI確切的發(fā)病機(jī)制雖不十分清楚，但可以肯定TRALI為免疫介導(dǎo)的產(chǎn)物，并非所有輸入相關(guān)抗原/抗體的患者都會(huì)發(fā)展到有臨床表現(xiàn)。因此，TRALI的發(fā)病機(jī)制是個(gè)有待深入研究的領(lǐng)域。

24目錄發(fā)病機(jī)制定義發(fā)病率發(fā)病時(shí)間防治方案

臨床診斷TRALI25發(fā)病率TRALI的發(fā)病率尚不明確，文獻(xiàn)報(bào)道評(píng)估發(fā)病率的范圍很寬，英國(guó)報(bào)道輸注FFP的發(fā)病率是1/30000，而北美的一個(gè)獨(dú)立機(jī)構(gòu)是1/5000，法國(guó)則4年沒(méi)有1例報(bào)道，血小板輸注的發(fā)病率每次為1/432～1/88000，每單位紅細(xì)胞輸注的發(fā)病率為1/4000～1/557000，說(shuō)明對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)程度不同，報(bào)道的發(fā)病率也就不同。

26發(fā)病率Dunn等對(duì)新西蘭2004到2007年疑似TRALI的對(duì)67名供者進(jìn)行了回顧性研究，17例經(jīng)過(guò)試驗(yàn)確認(rèn)為T(mén)RALI，有29名供者HLA抗體篩查陽(yáng)性，主要為女性，86％的疑似患者輸用過(guò)FFP，確證的17例TRALI中15例供者血清中檢出HLA抗體，9例受者有相應(yīng)特異性HLA抗原或者交叉配合試驗(yàn)陽(yáng)性。27發(fā)病率Middelburg等對(duì)2007年12月份以前英國(guó)、德國(guó)、法國(guó)和荷蘭報(bào)道的有關(guān)TRALI的文章進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)在51例供者中共檢出24例有白細(xì)胞抗體（47％），占28例TRALI病例的86％，在對(duì)獻(xiàn)血者進(jìn)行隨機(jī)篩選中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞抗體陽(yáng)性率達(dá)17％，該研究認(rèn)為發(fā)生TRALI的主要原因由白細(xì)胞抗體引起（4/5）。

28發(fā)病率有研究對(duì)550例疑似TRALI的病例進(jìn)行分析，包括72例死亡病例，并且在逐年增加，發(fā)病率有地區(qū)性差異，回顧性調(diào)查了其中38例很可能是TRALI的病例，發(fā)現(xiàn)63％的病例主要輸用了血漿（24/38），其中女性白細(xì)胞抗體陽(yáng)性供者占71％（27/38），認(rèn)為女性白細(xì)胞抗體陽(yáng)性供者與TRALI相關(guān)性較高，是導(dǎo)致TRALI的主要原因。29發(fā)病率清蛋白洗滌紅細(xì)胞可誘發(fā)TRALI不誘發(fā)TRALI全血紅細(xì)胞血小板FFP粒細(xì)胞冷沉淀免疫球蛋白TRALI的發(fā)病率與輸注血液成分有關(guān)：30發(fā)病率最近英國(guó)和美國(guó)的報(bào)道認(rèn)為輸注FFP的TRALI發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于濃縮紅細(xì)胞，可能是因?yàn)檠獫{量多，則輸入的抗體量就多，而且與輸血的速度可能也有關(guān)系。有報(bào)道高度疑似TRALI的受血者輸用血漿成分和單采血小板比紅細(xì)胞后的死亡率更高。31發(fā)病率由此可見(jiàn)，減少FFP的輸入可以減少TRALI的發(fā)生，少量的血漿引發(fā)的TRALI可能比較溫和或臨床癥狀不典型，或在肺損傷發(fā)生前抗體誘導(dǎo)白細(xì)胞活化閾值尚不夠。一般認(rèn)為，輸入血液中含60ml以上的血漿就可以引起TRALI，但有些情況下僅輸入少量血漿也可發(fā)生。有報(bào)道輸入10~15ml血漿即發(fā)生了TRALI，說(shuō)明少量的抗體進(jìn)入受者體內(nèi)即可誘發(fā)TRALI。32發(fā)病率總的來(lái)說(shuō)，觀察到的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)測(cè)的發(fā)病率，進(jìn)一步研究以確定TRALI的發(fā)病率是必要的。33目錄發(fā)病機(jī)制定義發(fā)病率發(fā)病時(shí)間防治方案

臨床診斷TRALI34發(fā)病時(shí)間文獻(xiàn)報(bào)道TRALI的發(fā)病時(shí)間各不一致，在各種TRALI的定義中就有不同的時(shí)間范圍，有的為輸血開(kāi)始就發(fā)生，有的輸完血1-2h內(nèi)發(fā)生，有的輸完血2-6h內(nèi)發(fā)生，也有包括6h外發(fā)生的，認(rèn)為輸血2h到2d內(nèi)均可發(fā)生。35發(fā)病時(shí)間歐洲一個(gè)委員會(huì)在TRALI的定義中將發(fā)病時(shí)間確定為輸入后6h內(nèi)，其他國(guó)家也多將TRALI的發(fā)病時(shí)間定為輸入后至輸完血2-4h內(nèi)或2-6h內(nèi)。但臨床通常有在輸血期間或輸血后2h出現(xiàn)TRALI的癥狀，也有在輸血后6h出現(xiàn)癥狀。國(guó)內(nèi)報(bào)道1例由淋巴細(xì)胞抗體引起的TRALI，給患者輸濃縮紅細(xì)胞8U，輸血后15min就出現(xiàn)癥狀。說(shuō)明TRALI的發(fā)病時(shí)間并不確定，臨床診斷不應(yīng)當(dāng)按照發(fā)病時(shí)間進(jìn)行鑒別診斷。36目錄發(fā)病機(jī)制定義發(fā)病率發(fā)病時(shí)間防治方案

臨床診斷TRALI37臨床診斷過(guò)去TRALI未被認(rèn)識(shí)，由于其癥狀與其他的輸血并發(fā)癥或者非輸血相關(guān)并發(fā)癥相似；對(duì)疑似TRALI及癥狀輕微或者中度的病例也沒(méi)有充分的調(diào)查或報(bào)道，另外也缺乏特異性的診斷實(shí)驗(yàn)使得確診困難。目前TRALI的診斷仍然沒(méi)有“金標(biāo)準(zhǔn)”，只依賴于高度懷疑和排除其他輸血相關(guān)反應(yīng)，當(dāng)前TRALI的定義依賴于癥狀，而實(shí)驗(yàn)室參數(shù)僅限于對(duì)供者及其血液的鑒定。38臨床診斷已知TRALI是一種臨床并發(fā)癥，而不是一種獨(dú)立病因引起的疾病，是非心源性肺水腫，呈自限性，24～48h內(nèi)緩解，80%患者在96h內(nèi)癥狀可完全緩解，但也可持續(xù)7d。39臨床診斷而TRALI的嚴(yán)重程度與患者的敏感性和輸入的血液成分有關(guān)，臨床癥狀可從輕度的呼吸困難發(fā)展到臨床癥狀主要包括：①發(fā)熱；②寒戰(zhàn)；③呼吸急促至呼吸困難；④血壓下降、甚至對(duì)補(bǔ)液無(wú)反應(yīng)；⑤心動(dòng)過(guò)速；⑥組織缺氧，SaO2＜90%，PaO2/FiO2＜300mmHg，或其他臨床缺氧癥狀；⑦肺部聽(tīng)診均可聞及細(xì)濕啰音、X線可見(jiàn)雙側(cè)肺浸潤(rùn)，提示雙側(cè)肺水腫征象但無(wú)心力衰竭。40臨床診斷Popovsky等建議采取下列步驟以確診為T(mén)RALI供體性別女性供者的妊娠史及輸血史有妊娠史→檢查白細(xì)胞抗原和抗體→抗體陽(yáng)性淋巴細(xì)胞毒交叉配血→陽(yáng)性為T(mén)RALI，陰性不排除肺毛細(xì)血管楔壓、肺動(dòng)脈壓正常，無(wú)心臟雜音，心影正常，心電圖無(wú)心肌梗塞圖形，亦無(wú)肺部疾病史。大量血性非泡沫樣液體涌出，蛋白含量高；水腫液蛋白/血漿蛋白>0.7，而心源性者<0.5。肺主動(dòng)脈有造影劑滲入肺泡。

432141臨床診斷人類僅3.6％患者可檢測(cè)到白細(xì)胞抗體，找到抗原和抗體可以確診，但未找到抗體不能排除診斷。有人認(rèn)為T(mén)RALI的診斷是不能以實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果作為依據(jù)的，包括白細(xì)胞(HLA、嗜中性粒細(xì)胞)抗原和/或抗體試驗(yàn)。應(yīng)以臨床和放射線X片來(lái)診斷，因?yàn)榭贵w-抗原因素并不是TRALI發(fā)病的唯一原因。42臨床診斷Mayo等對(duì)導(dǎo)致TRALI發(fā)病的供血者的白細(xì)胞抗體進(jìn)行了檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，供者血液89％含有粒細(xì)胞抗體，72％含有淋巴細(xì)胞抗體，這種抗體可以與受者的白細(xì)胞抗原發(fā)生反應(yīng)。有報(bào)道，在TRALI發(fā)病的同時(shí)，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，其在發(fā)病與診斷中的價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)。43臨床診斷TRALI供者的第二代抗體是直接HLA-I型抗體，引起淋巴細(xì)胞毒性，但并不是所有的HLA-I型抗體都有淋巴細(xì)胞毒性，一些較弱的抗體不能激活補(bǔ)體，易受調(diào)理作用的抗體不能被功能性試驗(yàn)所檢測(cè)到（例如凝集或細(xì)胞毒性），需要更敏感的試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)。因此，為了防止抗體介導(dǎo)的TRALI，對(duì)供者的粒細(xì)胞抗體實(shí)驗(yàn)評(píng)估，可以采用粒細(xì)胞凝集法、粒細(xì)胞免疫熒光法和淋巴細(xì)胞毒性法檢測(cè)，亦可應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法，但多次輸血后使得檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性降低。44鑒別診斷流體靜力性肺水腫鑒別診斷輸血后過(guò)敏反應(yīng)大量輸血肺水腫ARDS溶血性輸血反應(yīng)大量輸晶體液肺水腫TRALI臨床診斷困難，重要的是醫(yī)院血庫(kù)或血站的醫(yī)學(xué)主任與臨床醫(yī)師應(yīng)互相溝通，以更好地鑒別診斷45目錄發(fā)病機(jī)制定義發(fā)病率發(fā)病時(shí)間防治方案臨床診斷TRALI46防治方案TRALI應(yīng)以預(yù)防為主，已發(fā)病例應(yīng)支持治療。TRALI的發(fā)生與病人的性別、年齡及既往有無(wú)輸血反應(yīng)史均無(wú)明顯關(guān)系。有效的預(yù)防措施可以減少TRALI的發(fā)病率和死亡。臨床工作者應(yīng)提高TRALI的認(rèn)識(shí)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、快速確診，對(duì)癥治療對(duì)TRALI的預(yù)后至關(guān)重要。47防治方案美國(guó)的部分醫(yī)院已規(guī)定，在給患者輸血的同時(shí)，必須監(jiān)測(cè)SaO2，目的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)TRALI。提高臨床一線工作人員對(duì)TRALI的認(rèn)識(shí)和警惕性、建立完善的TRALI的報(bào)告機(jī)制及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，是深入了解和防治TRALI的重要環(huán)節(jié)。48防治方案1用白細(xì)胞濾過(guò)的濃縮紅細(xì)胞或經(jīng)反復(fù)洗滌去殘留血漿的濃縮液貯存式自身輸血1、加強(qiáng)輸血管理，提倡