第4章 手性藥物.jsp - 副本

4手性藥物的制備技術(shù)1234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容50多年前，歐洲和日本一些孕婦因服用沙利度胺（反應(yīng)停，Thalidomide）而造成數(shù)以千計(jì)的胎兒畸形，成為醫(yī)學(xué)史上的悲劇。（R）-異構(gòu)體（S）-異構(gòu)體（R）-異構(gòu)體在代謝中可轉(zhuǎn)變?yōu)椋⊿）-異構(gòu)體。藥物含兩種光學(xué)異構(gòu)體，（R）-異構(gòu)體起鎮(zhèn)定作用，（S）-異構(gòu)體有致畸作用。臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個(gè)對(duì)映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個(gè)對(duì)映體給藥61種以外消旋體給藥467種手性藥物現(xiàn)狀在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物現(xiàn)狀手性藥物對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識(shí)別匹配。對(duì)映體在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國(guó)藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對(duì)映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對(duì)映體并存對(duì)藥物的藥效與毒性無(wú)明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。手性藥物現(xiàn)狀我國(guó)藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對(duì)手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋體藥物的研究與開(kāi)發(fā)水平上，已不符合國(guó)際與國(guó)內(nèi)藥品法規(guī)的要求。手性藥物現(xiàn)狀近數(shù)十年來(lái)發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對(duì)稱有機(jī)合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對(duì)映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。4.1.1手性及手性化合物手性（Chirality）是三維物體的基本屬性，化合物分子的三維結(jié)構(gòu)通常亦稱為構(gòu)型。概述4.1如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合，該物體就稱為手性物體。在此情況下，這兩種可能的物質(zhì)形態(tài)被稱為對(duì)映體（enantiomer）,彼此之間是相互對(duì)映的。自然界里有很多手性化合物，這些手性化合物至少具有兩個(gè)互為對(duì)映的異構(gòu)體。概述4.1對(duì)映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來(lái)非常相似，但是不完全相同，因而稱之為手性化合物。4.1.2手性化合物或光學(xué)活性化合物的命名Ⅰ.Fischer規(guī)則（D/L標(biāo)記法）以甘油醛為基礎(chǔ)，通過(guò)化學(xué)方法合成其它化合物，如果與手性原子相連的鍵沒(méi)有斷裂，則仍保持甘油醛的原有構(gòu)型。Ⅱ.Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則（CIP規(guī)則，R/S標(biāo)記法）D，L標(biāo)記的相對(duì)構(gòu)型，R,S標(biāo)記的是絕對(duì)構(gòu)型絕對(duì)構(gòu)型相對(duì)構(gòu)型能真實(shí)代表某一光活性化合物的構(gòu)型（R、S）；與假定的D、L甘油醛構(gòu)型相關(guān)聯(lián)而確定的構(gòu)型；注意：無(wú)論是D,L還是R,S標(biāo)記方法，都不能通過(guò)其標(biāo)記的構(gòu)型來(lái)判斷旋光方向。因?yàn)樾夥较蚴腔衔锏墓逃行再|(zhì)，而對(duì)化合物的構(gòu)型標(biāo)記只是人為的規(guī)定。即從一個(gè)化合物的構(gòu)型無(wú)法準(zhǔn)確地判斷其旋光性，還是要依靠測(cè)定。Ⅲ.其它命名規(guī)則（1）syn/anti赤式/蘇式含兩個(gè)不對(duì)稱碳的分子，若在Fischer投影式中，兩個(gè)H在同一側(cè)，稱為赤式，在不同側(cè)，稱為蘇式。4.1.3與手性化學(xué)有關(guān)的其他基本概念（1）D/L和d/lD/L：表示分子構(gòu)型，根據(jù)與參考化合物D-或L-甘油醛的構(gòu)型的實(shí)驗(yàn)化學(xué)關(guān)聯(lián)而確定，常用于氨基酸和糖類的命名，但最好還是使用R和S表示。d/l：右旋或左旋，按照試驗(yàn)測(cè)定的將單色平面偏振光的平面向右或者向左旋轉(zhuǎn)而定。由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。（2）對(duì)映體過(guò)量與非對(duì)映體過(guò)量

非對(duì)映體過(guò)量（diastereomericexcesses,d.e.）通常用來(lái)表征兩個(gè)以上手性中心時(shí)的光學(xué)純度。對(duì)映體過(guò)量（enantionmericexcesses,e.e.）：在兩個(gè)對(duì)映體的混合物中，一個(gè)對(duì)映體E1過(guò)量的百分?jǐn)?shù)。（3）光學(xué)活性、光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度光學(xué)活性：實(shí)驗(yàn)觀察到的一種物質(zhì)將單色平面偏振光的平面向觀察者的右邊或左邊旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)。光學(xué)異構(gòu)體：對(duì)映體的同義詞，現(xiàn)在已不大常用，因?yàn)橐恍?duì)映體在某些光波下并無(wú)光學(xué)活性。光學(xué)純度：根據(jù)試驗(yàn)測(cè)定的旋光度，在兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體混合物中，一個(gè)對(duì)映體所占的百分?jǐn)?shù)，不能用于敘述由其他方法測(cè)定的對(duì)映體純度。（4）外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化外消旋（racemic）化合物：以外消旋體或兩種對(duì)映體50-50混合物存在，也表示為dl（一般不鼓勵(lì)使用）或（±）（比較通用），外消旋物也成為外消旋體。內(nèi)消旋（meso）化合物：分子內(nèi)具有2個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心但是又有對(duì)稱因素（如對(duì)稱平面），因而不能以對(duì)映體存在，而且無(wú)旋光性的化合物，例如內(nèi)消旋酒石酸。內(nèi)消旋化合物用前綴meso表示外消旋化（racemization）：一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為兩個(gè)對(duì)映體的等量混合物。對(duì)映體在對(duì)稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對(duì)稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對(duì)映體對(duì)偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時(shí)，由于蛋白質(zhì)分子的非對(duì)稱性，與對(duì)映體的識(shí)別方向和結(jié)合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對(duì)映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。（5）比旋光的測(cè)量式中，a為測(cè)定的旋光；L為樣品池光路長(zhǎng)度（dm）；C為濃度（g/100ml）;D為用于測(cè)定的光波長(zhǎng)；20為溫度（℃）。4.1.4手性藥物及研究手性的意義手性藥物（ChiralDrugs）是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含單一有效對(duì)映體或者以有效對(duì)映體為主。（P96）組成蛋白質(zhì)和酶的氨基酸為L(zhǎng)-構(gòu)型，糖為D-構(gòu)型，DNA與RNA的螺旋結(jié)構(gòu)均為右旋。因此，人體本身就是一個(gè)手性環(huán)境，藥物藥理作用也有一定的手性要求。藥物與手性藥物與手性在機(jī)體的代謝和調(diào)控過(guò)程中所涉及的物質(zhì)都具有極強(qiáng)的手性識(shí)別能力。在吸收時(shí)，外消旋藥物的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體在體內(nèi)往往以不同的途徑被吸收，從而表現(xiàn)出不同的生理活性和藥理作用。目前，世界上臨床應(yīng)用的1850多種合成藥物中具有光學(xué)活性的占40%，而這些具有手性的藥物通常是以外消旋體方式給藥的。從立體化學(xué)的角度看，實(shí)際上給予的并不是單一物質(zhì)，而是兩種不同的藥物，但這是一個(gè)長(zhǎng)期被忽略了的事實(shí)。藥物對(duì)雜質(zhì)的要求很嚴(yán)格，藥物的純度一般要求在98%以上，并對(duì)2%以下的雜質(zhì)要明確其性質(zhì)和副作用；而對(duì)于外消旋體藥物來(lái)說(shuō)，等于有50%的雜質(zhì)，這就引出了種種事故。人們認(rèn)識(shí)手性藥物已有150年，迄今只有少數(shù)手性藥物得到了較深入的研究。在研究手性新藥物時(shí)，我們可以采取：對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)；采用手性技術(shù)合成新型藥物；若開(kāi)發(fā)成功，應(yīng)盡早申請(qǐng)專利，占有市場(chǎng)。上市年份獲得單一對(duì)映體的方法新化學(xué)實(shí)體（NCEs）單一對(duì)映體拆分法（%）手性源合成（%）其他（%）2000332045253020013811--27.32002321421.442.835.72003211154.527.318.22004171338.523.138.52005201144.444.411.12006211127.345.527.3合計(jì)182942000-2006年手性藥物上市情況統(tǒng)計(jì)手性合成化學(xué)合成手性源誘導(dǎo)合成手性源不對(duì)稱合成化學(xué)計(jì)量型手性助劑、手性試劑催化計(jì)量型生物合成天然物提取酶催化發(fā)酵工程懸浮生長(zhǎng)細(xì)胞固定化細(xì)胞酶工程懸浮酶固定化酶手性拆分結(jié)晶法拆分優(yōu)先結(jié)晶法分布結(jié)晶法包結(jié)拆分動(dòng)力學(xué)拆分包括化學(xué)催化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分酶拆分酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分及動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分色譜分離技術(shù)模擬移動(dòng)床色譜4.1.5獲得手性藥物的主要技術(shù)與方法4.1.6手性藥物與生物活性之間的關(guān)系4.1.6.1手性藥物與受體4.1.6.2手性藥物與生物活性之間的關(guān)系（P98-101）（1）一個(gè)異構(gòu)體活性顯著，另一個(gè)異構(gòu)體無(wú)活性或者很弱（P99）活性體為R-體阿替洛爾（異構(gòu)體活性比ER:12）普萘洛爾(ER:130)美托洛爾（ER:270）均以外消旋體給藥

β受體拮抗劑，活性體為S-體抗抑郁藥帕羅西汀舍曲林以單一立體異構(gòu)體上市。非甾體類抗炎藥萘普生、布洛芬，ER分別為35和28環(huán)磷酰胺臨床用于惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、支氣管癌、肺癌等，有一定療效。也可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、兒童腎病綜合征以及自身免疫疾病的治療。ER為2常用抗腫瘤藥，在肝微粒體酶催化下分解釋出烷化作用很強(qiáng)的氯乙基磷酰胺，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，本品還具有顯著免疫作用。（2）兩個(gè)異構(gòu)體有完全相反的藥理作用（P101）利尿藥依托唑啉（Etozoline），R-異構(gòu)體具利尿作用，S-異構(gòu)體具抗利尿作用（3）一個(gè)異構(gòu)體有毒或有嚴(yán)重的副作用（P99）減肥藥芬氟拉明，S體抑制食欲，R體有頭暈、催眠和鎮(zhèn)靜作用氯霉素,（1R,2R）活體，（1S,2S）有毒副作用氯胺酮，S體有麻醉鎮(zhèn)痛作用，R體有致幻作用抗結(jié)核藥乙胺丁醇，SS為活體，RR可致失明（4）兩個(gè)異構(gòu)體存在不同的性質(zhì)的活性，可開(kāi)發(fā)成兩個(gè)藥（P101）丙氧芬，2R3S具鎮(zhèn)痛作用，2S3R具鎮(zhèn)咳作用。（5）兩個(gè)異構(gòu)體活性不同，合并用藥有利（P100）茚達(dá)立酮，R體有利尿作用，但可增加血中尿酸濃度，S體可促進(jìn)尿酸排泄，消除R體的副作用。1234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容4.2手性藥物的拆分方法（1）外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固溶體4.2.1直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物（P105）兩種對(duì)映體獨(dú)立存在，每個(gè)晶格中只含有一種異構(gòu)體每個(gè)晶格中含有等量的異構(gòu)體每個(gè)晶格中含有任意比例的光學(xué)異構(gòu)體按照分子間的親和力差異，

外消旋化合物：相反的對(duì)映體之間＞同種類分子之間，相反的對(duì)映體即將在晶體的晶胞中配對(duì)，從而形成外消旋化合物；

外消旋混合物：當(dāng)同類分子之間在晶體中有較大的親和力時(shí)，它們可分別結(jié)晶成（+）-或（-）-對(duì)映體的晶體；

外消旋固體溶液：當(dāng)一個(gè)外消旋體的相同構(gòu)型分子和相反構(gòu)型分子之間的親和力差別不大時(shí)，其分子排列是混亂的。外消旋混合物兩個(gè)對(duì)映體結(jié)晶外觀上不一樣，熔點(diǎn)低于任一純對(duì)映體，而溶解度高于純對(duì)映體。外消旋化合物熔點(diǎn)最高；其溶解度最低外消旋固體溶液熔點(diǎn)、溶解度與純對(duì)映體相近。（2）具有一定光學(xué)純度（具有一定ee值，兩種對(duì)映體的含量不等）的立體異構(gòu)體的純化（P107）S【R:S=0:10】熔點(diǎn)最高，M【R:S=2:8】熔點(diǎn)較低，E熔點(diǎn)最低【R:S=2:2】；外消旋混合物EM熔融降溫，優(yōu)先析出S，直至E，結(jié)晶出S【6】；如果M在曲線右邊，可結(jié)晶出R。對(duì)外消旋混合物，總是可以結(jié)晶得到兩個(gè)對(duì)映體。P107當(dāng)兩個(gè)對(duì)映體組成在深紅色線區(qū)域內(nèi)時(shí)，無(wú)法純化，因?yàn)樵诋?dāng)組成處于該區(qū)域時(shí)，不同構(gòu)型的分子間作用力將大于同種構(gòu)型分子間的作用力，結(jié)晶只能得到等量共存的外消旋體。外消旋化合物E’【R:S=1:1】熔點(diǎn)最大，M’【R:S=4:6】熔點(diǎn)較低；如果M’在曲線右邊，同樣析出外消旋物。EE’M熔融降溫，優(yōu)先析出E’（外消旋物），直至E；而在藍(lán)色線區(qū)域時(shí)，因同種構(gòu)型的分子間作用力大于不同構(gòu)型的分子間作用力，故結(jié)晶可得到某種純的對(duì)映體。

在外消旋體混合物過(guò)飽和溶液中加入其中一種（+）-或（-）-純的對(duì)映體結(jié)晶作為晶種，則晶體成長(zhǎng)并優(yōu)先析出同種對(duì)映體的結(jié)晶，然后迅速過(guò)濾得到該對(duì)映體；接著再往濾液中加入一定量的外消旋混合物，則溶液中另一種對(duì)映體（-）或（+）達(dá)到過(guò)飽和，一經(jīng)冷卻，該單一對(duì)映體便結(jié)晶析出。如此反復(fù)，便可連續(xù)拆分交叉獲得（+）-或（-）-對(duì)映體。（3）直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物—優(yōu)先結(jié)晶法（P106）51缺點(diǎn)：拆分條件（如濃度、溫度等）控制較難，所得光學(xué)異構(gòu)體的光學(xué)純度不太高；消旋體的溶解度一定要大于任一單旋體的溶解度。優(yōu)點(diǎn)：不需要光學(xué)拆分劑，原料消耗少，成本低，操作簡(jiǎn)單，所需設(shè)備少，生產(chǎn)周期短，母液可以多次套用，損失少，收率高，適用于大量生產(chǎn)其他問(wèn)題（溶解度、平衡溫度過(guò)飽和度的測(cè)定；消旋體與單旋體的比例；結(jié)晶速度；循環(huán)次數(shù)及母液的處理等問(wèn)題）（1）使消旋體與某一光學(xué)活性試劑（即拆分劑）作用，生成兩種非對(duì)映異構(gòu)鹽，利用兩種非對(duì)映異構(gòu)鹽的溶解度差異將它們分離，再脫去拆分劑，得到不同的光學(xué)異構(gòu)體。4.2.2化學(xué)拆分法(d+l)B+dA

(d)B(d)A+(l)B(d)A4.2.2.1形成非對(duì)映體的結(jié)晶拆分法(d+l)A+dB

(d)A(d)B+(l)A(d)B非對(duì)映體結(jié)晶法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn鹽p鹽溶解度差異變大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B結(jié)晶離解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-AP108~112（2）拆分劑及選擇拆分劑的原則（P111）1）必須與消旋體容易形成非對(duì)映異構(gòu)鹽，且容易去除。2）在普遍性溶劑中，形成的兩種非對(duì)映異構(gòu)鹽的溶解度差別必須顯著。至少二者之一必須能形成良好的晶體。3）拆分劑的來(lái)源要方便，價(jià)格要低，解析后回收率要高。4）拆分劑光學(xué)純度要高，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性要好。

（1）酸堿性集團(tuán)接近手性中心，如果距離遠(yuǎn)，拆分效果差；

（2）關(guān)鍵官能團(tuán)附近有極性基團(tuán)或可極性基團(tuán)時(shí)拆分能力強(qiáng)；

（3）增加酸堿性有利于非對(duì)映異構(gòu)體鹽的生成（拆分弱酸、弱堿時(shí)，尤其重要）。

拆分劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)如果符合下列條件，則所形成的非對(duì)映異構(gòu)鹽的物理、化學(xué)性質(zhì)差別較大，有利于拆分。（3）拆分劑的種類（P110）A、堿性拆分劑可用于酸類化合物的拆分。許多植物堿，如馬錢子堿、番木鱉堿和麻黃堿等都比較便宜并且容易回收，可用作酸的拆分劑。某些合成的手性堿也可買到。如（+）-苯乙胺或（-）-α-苯乙胺。拆分劑的種類B、酸性拆分劑用于堿性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分劑有：（+）-酒石酸，（+）-樟腦酸，L-（+）-谷氨酸等。拆分劑的種類C、其他類拆分劑醇的拆分劑：醇可以與異氰酸酯反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)映異構(gòu)體的氨基甲酸酯；可以與酰氯或酸酐反應(yīng)生成酯。醛酮的拆分劑：醛酮常用氨或胺的衍生物轉(zhuǎn)變成腙、縮氨脲等非對(duì)映異構(gòu)體。麻黃堿和偽麻黃堿（非對(duì)映異構(gòu)體）易溶于有機(jī)溶劑，將麻黃水浸液用甲苯萃取，將甲苯液流經(jīng)草酸溶液，它們均轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}。草酸麻黃堿在水中溶解度比草酸偽麻黃堿小，借此將二者分離。例2：麻黃堿（左旋）與偽麻黃堿（右旋）分離(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CASracemizationOH-OH-苯甘氨酸(+)-樟腦磺酸p111非對(duì)映體鹽例34.2.2.2非對(duì)映體結(jié)晶拆分法的改良用外消旋（±）-B或者（±）-A代替光學(xué)活性拆分劑，拆分劑和待拆分化合物都是外消旋體，拆分劑和待拆分的化合物之間相互進(jìn)行拆分，同時(shí)形成四個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體dAdB、dAlB、IAdB、IAIB1）相互拆分法（mutualresolution）（P112）不必提供光學(xué)純拆分劑，省去了繁瑣操作，拆分方法更加經(jīng)濟(jì)實(shí)用。該方法使用的前提條件是使用拆分劑的逆向拆分必須是可行的。1）相互拆分法（mutualresolution）（P112）(d+l)B+dA

(d)B(d)A+(l)B(d)A(d+l)A+dB

(d)A(d)B+(l)A(d)B拆分劑的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用無(wú)光學(xué)活性的酸和堿。這一技術(shù)已成功的用于非甾體抗炎藥物萘普生和抗結(jié)核藥物乙胺丁醇的中間體2-氨基丁醇的拆分。2）半量拆分法（P113）此法優(yōu)點(diǎn)不僅節(jié)約了拆分劑的用量，而且有時(shí)可增大溶解度的差異。因?yàn)榇朔ǖ娜芤褐写嬖谒姆N鹽的平衡，所以又稱之為“平衡法”4.2.3色譜拆分法（P118-121）色譜法分離手性化合物及手性藥物的是近年來(lái)發(fā)展非常迅速的拆分方法；氣相色譜（GC）、液相色譜（LC）、超臨界流體色譜（SFC）、毛細(xì)管電泳（CE）和分子印記（MI）等色譜手段在手性化合物的分離、鑒定中都有應(yīng)用。液相色譜法手性試劑衍生法直接色譜拆分法手性流動(dòng)相添加劑法手性固定相法P118~1194.2.3.1液相色譜的拆分方法①利用手性試劑與被拆分物進(jìn)行衍生化反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)體，從而可被傳統(tǒng)的非手性HPLC所拆分；②在流動(dòng)相中加入手性添加劑，利用非手性固定相HPLC進(jìn)行拆分；③利用手性固定相（ChiralStationaryPhase,簡(jiǎn)稱CSPs）的HPLC進(jìn)行拆分。其中最有效的方法是手性固定相法。液相色譜的拆分方法71液相色譜的拆分方法⑴手性聚合物鍵合固定相；⑵蛋白質(zhì)及糖蛋白鍵合固定相；⑶Prike型；⑷大環(huán)類；⑸分子印記類。手性固定相主要分成以下幾類（P119）：（1）手性固定相(chiralstationaryphase)法ChiralStationaryPhase兩對(duì)映體與手性固定相的作用強(qiáng)度不同，據(jù)此得以分離兩對(duì)映體。PulseFeedMobilePhase（2）手性識(shí)別機(jī)理----三點(diǎn)作用原理（2）手性識(shí)別機(jī)理----手性空穴與包容操作不連續(xù)固定相利用率低，產(chǎn)率較難提高流動(dòng)相消耗大，產(chǎn)品高度稀釋，蒸發(fā)回收能耗高（3）手性固定相法的優(yōu)缺點(diǎn)拆分范圍廣，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物質(zhì)?？蓪?shí)現(xiàn)大量制備，開(kāi)發(fā)速度快。多根色譜柱首尾相接成一閉環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)料（Feed）和洗脫液（Eluent）入口與萃取液（Extract）和萃余液（Raffinate）出口將其分為四區(qū)。4.2.3.2模擬移動(dòng)床（SMB）技術(shù)（P119-120）移動(dòng)床(movingbed)色譜法b)如果跑帶向后移動(dòng)的速率界于龜兔移動(dòng)速率之間，則烏龜會(huì)隨跑帶向后移動(dòng)，而兔子則仍向前運(yùn)動(dòng)，故可連續(xù)將龜兔放入跑帶。a)普通色譜：不能連續(xù)操作，否則后出發(fā)的兔子總會(huì)追上先出發(fā)的烏龜。龜兔賽跑的思想應(yīng)用于色譜分離即為移動(dòng)床：吸附劑（或稱固定相）從上往下移動(dòng)，而流動(dòng)相從下向上移動(dòng)。從而強(qiáng)保留組分隨固定相逐漸下移，而弱保留組分則隨流動(dòng)相逐漸上移。這可實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，與普通的色譜操作相比：產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，流動(dòng)相消耗小，產(chǎn)品濃度高，產(chǎn)率提高。但要移動(dòng)固定相顆粒，操作困難，固定相亦易破碎。移動(dòng)床色譜(Movingbedchromatography)模擬移動(dòng)床色譜(Simulatedmovingbedchromatography)上一周期原位進(jìn)料，得慢組分上次對(duì)角進(jìn)料，走兩節(jié)，得快組分進(jìn)料洗脫模擬移動(dòng)床色譜(Simulatedmovingbedchromatography)以四個(gè)進(jìn)出口位置為參照物，則相當(dāng)于色譜柱（即固定相）相對(duì)于流動(dòng)相后移，達(dá)到與移動(dòng)床相同的效果：操作連續(xù)，同時(shí)也克服了固定相真正移動(dòng)的缺點(diǎn)。色譜柱不動(dòng)，原料液入口、洗脫液入口、萃取液（含強(qiáng)吸附組分）和萃余液（含弱吸附組分）出口四個(gè)進(jìn)出口位置周期性沿流動(dòng)相方向依次同時(shí)前移至下一根柱子出口；4.2.3.3其它拆分新技術(shù)－超臨界色譜法P119~120流動(dòng)相為超臨界流體；超臨界流體（SupercriticalFluid，SCF）是指超過(guò)臨界壓力和臨界溫度的流體，這種流體兼具氣體與液體的性質(zhì)。1）粘度小，擴(kuò)散系數(shù)大、密度高。2）比液體的擴(kuò)散傳質(zhì)速率大，比氣體具有較大的溶解能力。

一些可用作超臨界流體的物質(zhì)

超臨界色譜裝置1）擴(kuò)散系數(shù)、傳質(zhì)速率以及最佳線速度均高于HPLC；2）分離溫度低于GC，選擇性高于GC；3）后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品回收方便。p120R，S兩對(duì)映體與同一物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成P和Q，但兩個(gè)反應(yīng)速率相差懸殊，以致其中一個(gè)對(duì)映體絕大部分被反應(yīng)消耗，而另一個(gè)對(duì)映體則絕大部分未被反應(yīng)消耗。從而將分離難度大的（R，S）分離轉(zhuǎn)化為分離難度小的（P，S）分離。P115分離R，P，S，QPSRRPkRSQkSkR>>kS4.2.4動(dòng)力學(xué)拆分技術(shù)1981年，Sharpless等人報(bào)道，外消旋的烯丙仲醇在不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)的條件下，回收底物的對(duì)映體過(guò)量（e.e.）達(dá)到90%以上。4.2.4.1動(dòng)力學(xué)拆分（Kineticresolution,KR）1858年，Pasteur發(fā)現(xiàn)用灰綠青酶發(fā)酵消旋酒石酸銨，可以得到光學(xué)活的非天然的左旋酒石酸銨。動(dòng)力學(xué)拆分原理（P117圖）例如,R異構(gòu)體反應(yīng)速度很快，(kR>>kS)，最初R和S各占50%，動(dòng)力學(xué)拆分的結(jié)果是：1）50%S的起始原料2）50%的產(chǎn)物P4.2.4.2生物催化的動(dòng)力學(xué)拆分用L-酰基轉(zhuǎn)化酶水解L-乙酰氨基酸，而不水解D-乙酰氨基酸。水解產(chǎn)物與未水解的D-乙酰氨基酸容易分離。P115~116稻曲酶蛋白酶只作用于（R）-布洛芬鈉鹽，得到(R)-布洛芬，進(jìn)入有機(jī)相，很容易與未反應(yīng)而仍存于水相的(S)-布洛芬分離。4.2.4.3化學(xué)催化的動(dòng)力學(xué)拆分Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化，以叔丁基過(guò)氧化物為氧化劑，以四異丙氧基鈦和酒石酸二異丙酯為催化劑，氧化外消旋氨基醇的某一個(gè)異構(gòu)體，該對(duì)映體的ee值高達(dá)95%以上。>95%eeP1161234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容4.3利用前手性原料制備手性藥物（P121）前手性分子：具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團(tuán)的相鄰碳原子上有兩個(gè)氫原子的化合物。（P122）不對(duì)稱性是官能團(tuán)位點(diǎn)由三面體碳轉(zhuǎn)化為四面體碳時(shí)產(chǎn)生的。4.3.1不對(duì)稱合成的定義及發(fā)展P121（1）不對(duì)稱合成（asymmetricsynthesis）——底物分子中的非手性單元在反應(yīng)劑作用下，不等量地生成具手性單元的立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑?；瘜W(xué)試劑、催化劑、溶劑或物理方法前手性原料對(duì)映異構(gòu)體對(duì)映體選擇性合成在底物分子上引入手性輔助基團(tuán)控制反應(yīng)立體選擇性，需要大量手性物質(zhì)，操作繁瑣。這樣的化學(xué)計(jì)量型不對(duì)稱合成除應(yīng)用廉價(jià)的天然手性源化合物外，一般不適合工業(yè)生產(chǎn)。非對(duì)映異構(gòu)體手性原料非對(duì)映體選擇性合成

20世紀(jì)60年代以前，手性非均相催化反應(yīng)是不對(duì)稱合成研究的主流；60年代后期發(fā)現(xiàn)了均相催化劑三苯膦氯化銠[Rh(PPh3)Cl]；（2）不對(duì)稱合成的發(fā)展1971年發(fā)明了含手性二膦DIOP的催化劑（L-酒石酸的C2手性衍生化手性二膦，不對(duì)稱催化氫化催化劑，P122），由此進(jìn)入了均相不對(duì)稱催化領(lǐng)域（P123）；

水溶性手性膦配體過(guò)渡金屬配合物的出現(xiàn)，解決了均相催化劑不易復(fù)原與回收的問(wèn)題（P124）。手性配體與過(guò)渡金屬的絡(luò)合加快了反應(yīng)速度，并提高了反應(yīng)的立體選擇性，這種現(xiàn)象被稱為配體促進(jìn)的催化。（P126）（3）手性配體在不對(duì)稱催化合成中的作用當(dāng)過(guò)渡金屬配合物催化活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于過(guò)渡金屬本身時(shí)，才能看到反應(yīng)的高度立體選擇性。（機(jī)理見(jiàn)P123-5）烯烴的不對(duì)稱氫化（P125）對(duì)潛手性底物的對(duì)映位面或非對(duì)映位面，手性催化劑具有區(qū)別能力，以不同的速率反應(yīng)形成不同的非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)渡態(tài)；對(duì)映體過(guò)量超過(guò)80%的不對(duì)稱合成反應(yīng)具有應(yīng)用價(jià)值，這要求兩個(gè)過(guò)渡態(tài)的自由能需相差至少8.37KJ/mol；對(duì)映體過(guò)量要達(dá)到99%，能差需達(dá)到12.56KJ/mol。（P126）（1）羰基化合物α-烷基化和催化烷基化加成反應(yīng)4.3.2常見(jiàn)的不對(duì)稱合成反應(yīng)（P127）＊＊＊＊羰基化合物α-烷基化和催化烷基化加成反應(yīng)

底物控制反應(yīng)形成不對(duì)稱碳，也稱為手性傳遞＊＊P127

底物臨時(shí)引入手性控制集團(tuán)Michael加成＊P128手性催化劑控制二甲胺異龍腦P128＊＊（2）醛醇縮合(P128-129)可以一次形成2個(gè)手性中心醛醇縮合

N-酰基惡唑烷酮類為手性輔基二正丁基硼三氟甲磺酸酯P129

Corey手性輔基P129醛醇縮合4%摩爾量催化劑，Y100%，ee93.4%醛醇縮合P129（3）不對(duì)稱D-A反應(yīng)同時(shí)形成2個(gè)鍵，4個(gè)手性中心P129手性催化劑不對(duì)稱D-A反應(yīng)P130手性輔基抗腫瘤抗生素肉瘤霉素P130（4）不對(duì)稱催化氫化烯胺4-50ee:28%,60%,85%,95%L-多巴P131不對(duì)稱催化氫化碳碳雙鍵牻牛兒醇R-香茅醇橙花醇S-香茅醇P131碳碳雙鍵S-萘普生P132不對(duì)稱催化氫化碳氧雙鍵碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵中間體P132不對(duì)稱催化氫化（5）不對(duì)稱氧化叔丁基過(guò)氧化氫，四異丙氧基鈦酒石酸二乙酯，分子篩烯丙基伯醇的Sharpless環(huán)氧化P132酒石酸二異丙酯1號(hào)碳取代構(gòu)型保持，3號(hào)碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)縮水甘油β-受體阻斷劑普萘洛爾手性合成子P133不對(duì)稱氧化前手性硫醚氧化成亞砜伊索拉唑P134不對(duì)稱氧化不對(duì)稱二羥基化N-甲基嗎啉氧化物二氫奎寧二氫奎尼丁P134（6）不對(duì)稱自身催化反應(yīng)產(chǎn)物本身對(duì)反應(yīng)具催化作用P1351234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容4.4利用手性源制備手性藥物

手性源合成：以價(jià)廉易得的天然或合成的手性源化合物，例如糖類、氨基酸、乳酸等手性化合物為原料，通過(guò)化學(xué)修飾方法轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。產(chǎn)物構(gòu)型既可能保持，也可能發(fā)生翻轉(zhuǎn)或手性轉(zhuǎn)移P1354.4利用手性源制備手性藥物

手性原料或手性中間體主要有三個(gè)來(lái)源：自然界中大量存在的手性化合物，如糖類、萜類、生物堿等；以大量?jī)r(jià)廉易得的糖類為原料經(jīng)微生物合成獲得的手性化合物，如乳酸、酒石酸、氨基酸等簡(jiǎn)單手性化合物和抗生素、激素和維生素等復(fù)雜大分子；從手性的或前手性的原料化學(xué)合成得到的光學(xué)純化合物。P135手性輔基Chiralauxiliary，可回收和循環(huán)使用4.4.1手性合成子和手性輔基S-萘普生P135-6手性合成子Chiralsynthon4.4.1手性合成子和手性輔基碳頭孢烯中間體P1364.4.2手性源的組成和應(yīng)用A.糖類D-葡萄糖D-果糖P137山梨醇135雙酮糖135P137D-葡萄糖葡萄糖胺N-甲基葡萄糖胺C3，C