第4章 手性藥物.jsp - 副本

4手性藥物的制備技術(shù)1234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容50多年前，歐洲和日本一些孕婦因服用沙利度胺（反應停，Thalidomide）而造成數(shù)以千計的胎兒畸形，成為醫(yī)學史上的悲劇。（R）-異構(gòu)體（S）-異構(gòu)體（R）-異構(gòu)體在代謝中可轉(zhuǎn)變?yōu)椋⊿）-異構(gòu)體。藥物含兩種光學異構(gòu)體，（R）-異構(gòu)體起鎮(zhèn)定作用，（S）-異構(gòu)體有致畸作用。臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個對映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個對映體給藥61種以外消旋體給藥467種手性藥物現(xiàn)狀在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物現(xiàn)狀手性藥物對映體進入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識別匹配。對映體在藥效學、藥物動力學、毒理學等方面均存在立體選擇性。各國藥政部門規(guī)定在申報具手性的新藥時，需同時呈報各對映體的藥理學、毒理學、藥物動力學資料。如果兩對映體并存對藥物的藥效與毒性無明顯影響，才可考慮應用消旋體，否則必須應用單一的手性化合物。手性藥物現(xiàn)狀我國藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對手性藥物必須研究光學活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學性質(zhì)，擇優(yōu)進行臨床研究和批準上市。只停留在消旋體藥物的研究與開發(fā)水平上，已不符合國際與國內(nèi)藥品法規(guī)的要求。手性藥物現(xiàn)狀近數(shù)十年來發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對稱有機合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導向一種對映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應單一手性藥物成為可能。4.1.1手性及手性化合物手性（Chirality）是三維物體的基本屬性，化合物分子的三維結(jié)構(gòu)通常亦稱為構(gòu)型。概述4.1如果一個物體不能與其鏡像重合，該物體就稱為手性物體。在此情況下，這兩種可能的物質(zhì)形態(tài)被稱為對映體（enantiomer）,彼此之間是相互對映的。自然界里有很多手性化合物，這些手性化合物至少具有兩個互為對映的異構(gòu)體。概述4.1對映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同，因而稱之為手性化合物。4.1.2手性化合物或光學活性化合物的命名Ⅰ.Fischer規(guī)則（D/L標記法）以甘油醛為基礎(chǔ)，通過化學方法合成其它化合物，如果與手性原子相連的鍵沒有斷裂，則仍保持甘油醛的原有構(gòu)型。Ⅱ.Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則（CIP規(guī)則，R/S標記法）D，L標記的相對構(gòu)型，R,S標記的是絕對構(gòu)型絕對構(gòu)型相對構(gòu)型能真實代表某一光活性化合物的構(gòu)型（R、S）；與假定的D、L甘油醛構(gòu)型相關(guān)聯(lián)而確定的構(gòu)型；注意：無論是D,L還是R,S標記方法，都不能通過其標記的構(gòu)型來判斷旋光方向。因為旋光方向是化合物的固有性質(zhì)，而對化合物的構(gòu)型標記只是人為的規(guī)定。即從一個化合物的構(gòu)型無法準確地判斷其旋光性，還是要依靠測定。Ⅲ.其它命名規(guī)則（1）syn/anti赤式/蘇式含兩個不對稱碳的分子，若在Fischer投影式中，兩個H在同一側(cè)，稱為赤式，在不同側(cè)，稱為蘇式。4.1.3與手性化學有關(guān)的其他基本概念（1）D/L和d/lD/L：表示分子構(gòu)型，根據(jù)與參考化合物D-或L-甘油醛的構(gòu)型的實驗化學關(guān)聯(lián)而確定，常用于氨基酸和糖類的命名，但最好還是使用R和S表示。d/l：右旋或左旋，按照試驗測定的將單色平面偏振光的平面向右或者向左旋轉(zhuǎn)而定。由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學命名。（2）對映體過量與非對映體過量

非對映體過量（diastereomericexcesses,d.e.）通常用來表征兩個以上手性中心時的光學純度。對映體過量（enantionmericexcesses,e.e.）：在兩個對映體的混合物中，一個對映體E1過量的百分數(shù)。（3）光學活性、光學異構(gòu)體和光學純度光學活性：實驗觀察到的一種物質(zhì)將單色平面偏振光的平面向觀察者的右邊或左邊旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)。光學異構(gòu)體：對映體的同義詞，現(xiàn)在已不大常用，因為一些對映體在某些光波下并無光學活性。光學純度：根據(jù)試驗測定的旋光度，在兩個對映異構(gòu)體混合物中，一個對映體所占的百分數(shù)，不能用于敘述由其他方法測定的對映體純度。（4）外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化外消旋（racemic）化合物：以外消旋體或兩種對映體50-50混合物存在，也表示為dl（一般不鼓勵使用）或（±）（比較通用），外消旋物也成為外消旋體。內(nèi)消旋（meso）化合物：分子內(nèi)具有2個或多個非對稱中心但是又有對稱因素（如對稱平面），因而不能以對映體存在，而且無旋光性的化合物，例如內(nèi)消旋酒石酸。內(nèi)消旋化合物用前綴meso表示外消旋化（racemization）：一種對映體轉(zhuǎn)化為兩個對映體的等量混合物。對映體在對稱的環(huán)境中，物理化學性質(zhì)完全相同；但在非對稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對映體對偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時，由于蛋白質(zhì)分子的非對稱性，與對映體的識別方向和結(jié)合位點不同，導致生物活性的差異。非對映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學和生物學性質(zhì)均不相同。（5）比旋光的測量式中，a為測定的旋光；L為樣品池光路長度（dm）；C為濃度（g/100ml）;D為用于測定的光波長；20為溫度（℃）。4.1.4手性藥物及研究手性的意義手性藥物（ChiralDrugs）是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含單一有效對映體或者以有效對映體為主。（P96）組成蛋白質(zhì)和酶的氨基酸為L-構(gòu)型，糖為D-構(gòu)型，DNA與RNA的螺旋結(jié)構(gòu)均為右旋。因此，人體本身就是一個手性環(huán)境，藥物藥理作用也有一定的手性要求。藥物與手性藥物與手性在機體的代謝和調(diào)控過程中所涉及的物質(zhì)都具有極強的手性識別能力。在吸收時，外消旋藥物的兩個對映異構(gòu)體在體內(nèi)往往以不同的途徑被吸收，從而表現(xiàn)出不同的生理活性和藥理作用。目前，世界上臨床應用的1850多種合成藥物中具有光學活性的占40%，而這些具有手性的藥物通常是以外消旋體方式給藥的。從立體化學的角度看，實際上給予的并不是單一物質(zhì)，而是兩種不同的藥物，但這是一個長期被忽略了的事實。藥物對雜質(zhì)的要求很嚴格，藥物的純度一般要求在98%以上，并對2%以下的雜質(zhì)要明確其性質(zhì)和副作用；而對于外消旋體藥物來說，等于有50%的雜質(zhì)，這就引出了種種事故。人們認識手性藥物已有150年，迄今只有少數(shù)手性藥物得到了較深入的研究。在研究手性新藥物時，我們可以采?。簩ΜF(xiàn)有藥物進行二次開發(fā)；采用手性技術(shù)合成新型藥物；若開發(fā)成功，應盡早申請專利，占有市場。上市年份獲得單一對映體的方法新化學實體（NCEs）單一對映體拆分法（%）手性源合成（%）其他（%）2000332045253020013811--27.32002321421.442.835.72003211154.527.318.22004171338.523.138.52005201144.444.411.12006211127.345.527.3合計182942000-2006年手性藥物上市情況統(tǒng)計手性合成化學合成手性源誘導合成手性源不對稱合成化學計量型手性助劑、手性試劑催化計量型生物合成天然物提取酶催化發(fā)酵工程懸浮生長細胞固定化細胞酶工程懸浮酶固定化酶手性拆分結(jié)晶法拆分優(yōu)先結(jié)晶法分布結(jié)晶法包結(jié)拆分動力學拆分包括化學催化的動態(tài)動力學拆分酶拆分酶催化的動力學拆分及動態(tài)動力學拆分色譜分離技術(shù)模擬移動床色譜4.1.5獲得手性藥物的主要技術(shù)與方法4.1.6手性藥物與生物活性之間的關(guān)系4.1.6.1手性藥物與受體4.1.6.2手性藥物與生物活性之間的關(guān)系（P98-101）（1）一個異構(gòu)體活性顯著，另一個異構(gòu)體無活性或者很弱（P99）活性體為R-體阿替洛爾（異構(gòu)體活性比ER:12）普萘洛爾(ER:130)美托洛爾（ER:270）均以外消旋體給藥

β受體拮抗劑，活性體為S-體抗抑郁藥帕羅西汀舍曲林以單一立體異構(gòu)體上市。非甾體類抗炎藥萘普生、布洛芬，ER分別為35和28環(huán)磷酰胺臨床用于惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、支氣管癌、肺癌等，有一定療效。也可用于類風濕關(guān)節(jié)炎、兒童腎病綜合征以及自身免疫疾病的治療。ER為2常用抗腫瘤藥，在肝微粒體酶催化下分解釋出烷化作用很強的氯乙基磷酰胺，對腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒作用，本品還具有顯著免疫作用。（2）兩個異構(gòu)體有完全相反的藥理作用（P101）利尿藥依托唑啉（Etozoline），R-異構(gòu)體具利尿作用，S-異構(gòu)體具抗利尿作用（3）一個異構(gòu)體有毒或有嚴重的副作用（P99）減肥藥芬氟拉明，S體抑制食欲，R體有頭暈、催眠和鎮(zhèn)靜作用氯霉素,（1R,2R）活體，（1S,2S）有毒副作用氯胺酮，S體有麻醉鎮(zhèn)痛作用，R體有致幻作用抗結(jié)核藥乙胺丁醇，SS為活體，RR可致失明（4）兩個異構(gòu)體存在不同的性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個藥（P101）丙氧芬，2R3S具鎮(zhèn)痛作用，2S3R具鎮(zhèn)咳作用。（5）兩個異構(gòu)體活性不同，合并用藥有利（P100）茚達立酮，R體有利尿作用，但可增加血中尿酸濃度，S體可促進尿酸排泄，消除R體的副作用。1234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容4.2手性藥物的拆分方法（1）外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固溶體4.2.1直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物（P105）兩種對映體獨立存在，每個晶格中只含有一種異構(gòu)體每個晶格中含有等量的異構(gòu)體每個晶格中含有任意比例的光學異構(gòu)體按照分子間的親和力差異，

外消旋化合物：相反的對映體之間＞同種類分子之間，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，從而形成外消旋化合物；

外消旋混合物：當同類分子之間在晶體中有較大的親和力時，它們可分別結(jié)晶成（+）-或（-）-對映體的晶體；

外消旋固體溶液：當一個外消旋體的相同構(gòu)型分子和相反構(gòu)型分子之間的親和力差別不大時，其分子排列是混亂的。外消旋混合物兩個對映體結(jié)晶外觀上不一樣，熔點低于任一純對映體，而溶解度高于純對映體。外消旋化合物熔點最高；其溶解度最低外消旋固體溶液熔點、溶解度與純對映體相近。（2）具有一定光學純度（具有一定ee值，兩種對映體的含量不等）的立體異構(gòu)體的純化（P107）S【R:S=0:10】熔點最高，M【R:S=2:8】熔點較低，E熔點最低【R:S=2:2】；外消旋混合物EM熔融降溫，優(yōu)先析出S，直至E，結(jié)晶出S【6】；如果M在曲線右邊，可結(jié)晶出R。對外消旋混合物，總是可以結(jié)晶得到兩個對映體。P107當兩個對映體組成在深紅色線區(qū)域內(nèi)時，無法純化，因為在當組成處于該區(qū)域時，不同構(gòu)型的分子間作用力將大于同種構(gòu)型分子間的作用力，結(jié)晶只能得到等量共存的外消旋體。外消旋化合物E’【R:S=1:1】熔點最大，M’【R:S=4:6】熔點較低；如果M’在曲線右邊，同樣析出外消旋物。EE’M熔融降溫，優(yōu)先析出E’（外消旋物），直至E；而在藍色線區(qū)域時，因同種構(gòu)型的分子間作用力大于不同構(gòu)型的分子間作用力，故結(jié)晶可得到某種純的對映體。

在外消旋體混合物過飽和溶液中加入其中一種（+）-或（-）-純的對映體結(jié)晶作為晶種，則晶體成長并優(yōu)先析出同種對映體的結(jié)晶，然后迅速過濾得到該對映體；接著再往濾液中加入一定量的外消旋混合物，則溶液中另一種對映體（-）或（+）達到過飽和，一經(jīng)冷卻，該單一對映體便結(jié)晶析出。如此反復，便可連續(xù)拆分交叉獲得（+）-或（-）-對映體。（3）直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物—優(yōu)先結(jié)晶法（P106）51缺點：拆分條件（如濃度、溫度等）控制較難，所得光學異構(gòu)體的光學純度不太高；消旋體的溶解度一定要大于任一單旋體的溶解度。優(yōu)點：不需要光學拆分劑，原料消耗少，成本低，操作簡單，所需設(shè)備少，生產(chǎn)周期短，母液可以多次套用，損失少，收率高，適用于大量生產(chǎn)其他問題（溶解度、平衡溫度過飽和度的測定；消旋體與單旋體的比例；結(jié)晶速度；循環(huán)次數(shù)及母液的處理等問題）（1）使消旋體與某一光學活性試劑（即拆分劑）作用，生成兩種非對映異構(gòu)鹽，利用兩種非對映異構(gòu)鹽的溶解度差異將它們分離，再脫去拆分劑，得到不同的光學異構(gòu)體。4.2.2化學拆分法(d+l)B+dA

(d)B(d)A+(l)B(d)A4.2.2.1形成非對映體的結(jié)晶拆分法(d+l)A+dB

(d)A(d)B+(l)A(d)B非對映體結(jié)晶法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn鹽p鹽溶解度差異變大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B結(jié)晶離解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-AP108~112（2）拆分劑及選擇拆分劑的原則（P111）1）必須與消旋體容易形成非對映異構(gòu)鹽，且容易去除。2）在普遍性溶劑中，形成的兩種非對映異構(gòu)鹽的溶解度差別必須顯著。至少二者之一必須能形成良好的晶體。3）拆分劑的來源要方便，價格要低，解析后回收率要高。4）拆分劑光學純度要高，化學性質(zhì)穩(wěn)定性要好。

（1）酸堿性集團接近手性中心，如果距離遠，拆分效果差；

（2）關(guān)鍵官能團附近有極性基團或可極性基團時拆分能力強；

（3）增加酸堿性有利于非對映異構(gòu)體鹽的生成（拆分弱酸、弱堿時，尤其重要）。

拆分劑的化學結(jié)構(gòu)如果符合下列條件，則所形成的非對映異構(gòu)鹽的物理、化學性質(zhì)差別較大，有利于拆分。（3）拆分劑的種類（P110）A、堿性拆分劑可用于酸類化合物的拆分。許多植物堿，如馬錢子堿、番木鱉堿和麻黃堿等都比較便宜并且容易回收，可用作酸的拆分劑。某些合成的手性堿也可買到。如（+）-苯乙胺或（-）-α-苯乙胺。拆分劑的種類B、酸性拆分劑用于堿性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分劑有：（+）-酒石酸，（+）-樟腦酸，L-（+）-谷氨酸等。拆分劑的種類C、其他類拆分劑醇的拆分劑：醇可以與異氰酸酯反應轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體的氨基甲酸酯；可以與酰氯或酸酐反應生成酯。醛酮的拆分劑：醛酮常用氨或胺的衍生物轉(zhuǎn)變成腙、縮氨脲等非對映異構(gòu)體。麻黃堿和偽麻黃堿（非對映異構(gòu)體）易溶于有機溶劑，將麻黃水浸液用甲苯萃取，將甲苯液流經(jīng)草酸溶液，它們均轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}。草酸麻黃堿在水中溶解度比草酸偽麻黃堿小，借此將二者分離。例2：麻黃堿（左旋）與偽麻黃堿（右旋）分離(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CASracemizationOH-OH-苯甘氨酸(+)-樟腦磺酸p111非對映體鹽例34.2.2.2非對映體結(jié)晶拆分法的改良用外消旋（±）-B或者（±）-A代替光學活性拆分劑，拆分劑和待拆分化合物都是外消旋體，拆分劑和待拆分的化合物之間相互進行拆分，同時形成四個非對映異構(gòu)體dAdB、dAlB、IAdB、IAIB1）相互拆分法（mutualresolution）（P112）不必提供光學純拆分劑，省去了繁瑣操作，拆分方法更加經(jīng)濟實用。該方法使用的前提條件是使用拆分劑的逆向拆分必須是可行的。1）相互拆分法（mutualresolution）（P112）(d+l)B+dA

(d)B(d)A+(l)B(d)A(d+l)A+dB

(d)A(d)B+(l)A(d)B拆分劑的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用無光學活性的酸和堿。這一技術(shù)已成功的用于非甾體抗炎藥物萘普生和抗結(jié)核藥物乙胺丁醇的中間體2-氨基丁醇的拆分。2）半量拆分法（P113）此法優(yōu)點不僅節(jié)約了拆分劑的用量，而且有時可增大溶解度的差異。因為此法的溶液中存在四種鹽的平衡，所以又稱之為“平衡法”4.2.3色譜拆分法（P118-121）色譜法分離手性化合物及手性藥物的是近年來發(fā)展非常迅速的拆分方法；氣相色譜（GC）、液相色譜（LC）、超臨界流體色譜（SFC）、毛細管電泳（CE）和分子印記（MI）等色譜手段在手性化合物的分離、鑒定中都有應用。液相色譜法手性試劑衍生法直接色譜拆分法手性流動相添加劑法手性固定相法P118~1194.2.3.1液相色譜的拆分方法①利用手性試劑與被拆分物進行衍生化反應生成非對映異構(gòu)體，從而可被傳統(tǒng)的非手性HPLC所拆分；②在流動相中加入手性添加劑，利用非手性固定相HPLC進行拆分；③利用手性固定相（ChiralStationaryPhase,簡稱CSPs）的HPLC進行拆分。其中最有效的方法是手性固定相法。液相色譜的拆分方法71液相色譜的拆分方法⑴手性聚合物鍵合固定相；⑵蛋白質(zhì)及糖蛋白鍵合固定相；⑶Prike型；⑷大環(huán)類；⑸分子印記類。手性固定相主要分成以下幾類（P119）：（1）手性固定相(chiralstationaryphase)法ChiralStationaryPhase兩對映體與手性固定相的作用強度不同，據(jù)此得以分離兩對映體。PulseFeedMobilePhase（2）手性識別機理----三點作用原理（2）手性識別機理----手性空穴與包容操作不連續(xù)固定相利用率低，產(chǎn)率較難提高流動相消耗大，產(chǎn)品高度稀釋，蒸發(fā)回收能耗高（3）手性固定相法的優(yōu)缺點拆分范圍廣，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物質(zhì)?？蓪崿F(xiàn)大量制備，開發(fā)速度快。多根色譜柱首尾相接成一閉環(huán)系統(tǒng)，進料（Feed）和洗脫液（Eluent）入口與萃取液（Extract）和萃余液（Raffinate）出口將其分為四區(qū)。4.2.3.2模擬移動床（SMB）技術(shù)（P119-120）移動床(movingbed)色譜法b)如果跑帶向后移動的速率界于龜兔移動速率之間，則烏龜會隨跑帶向后移動，而兔子則仍向前運動，故可連續(xù)將龜兔放入跑帶。a)普通色譜：不能連續(xù)操作，否則后出發(fā)的兔子總會追上先出發(fā)的烏龜。龜兔賽跑的思想應用于色譜分離即為移動床：吸附劑（或稱固定相）從上往下移動，而流動相從下向上移動。從而強保留組分隨固定相逐漸下移，而弱保留組分則隨流動相逐漸上移。這可實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，與普通的色譜操作相比：產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，流動相消耗小，產(chǎn)品濃度高，產(chǎn)率提高。但要移動固定相顆粒，操作困難，固定相亦易破碎。移動床色譜(Movingbedchromatography)模擬移動床色譜(Simulatedmovingbedchromatography)上一周期原位進料，得慢組分上次對角進料，走兩節(jié)，得快組分進料洗脫模擬移動床色譜(Simulatedmovingbedchromatography)以四個進出口位置為參照物，則相當于色譜柱（即固定相）相對于流動相后移，達到與移動床相同的效果：操作連續(xù)，同時也克服了固定相真正移動的缺點。色譜柱不動，原料液入口、洗脫液入口、萃取液（含強吸附組分）和萃余液（含弱吸附組分）出口四個進出口位置周期性沿流動相方向依次同時前移至下一根柱子出口；4.2.3.3其它拆分新技術(shù)－超臨界色譜法P119~120流動相為超臨界流體；超臨界流體（SupercriticalFluid，SCF）是指超過臨界壓力和臨界溫度的流體，這種流體兼具氣體與液體的性質(zhì)。1）粘度小，擴散系數(shù)大、密度高。2）比液體的擴散傳質(zhì)速率大，比氣體具有較大的溶解能力。

一些可用作超臨界流體的物質(zhì)

超臨界色譜裝置1）擴散系數(shù)、傳質(zhì)速率以及最佳線速度均高于HPLC；2）分離溫度低于GC，選擇性高于GC；3）后處理簡單，產(chǎn)品回收方便。p120R，S兩對映體與同一物質(zhì)發(fā)生化學反應，生成P和Q，但兩個反應速率相差懸殊，以致其中一個對映體絕大部分被反應消耗，而另一個對映體則絕大部分未被反應消耗。從而將分離難度大的（R，S）分離轉(zhuǎn)化為分離難度小的（P，S）分離。P115分離R，P，S，QPSRRPkRSQkSkR>>kS4.2.4動力學拆分技術(shù)1981年，Sharpless等人報道，外消旋的烯丙仲醇在不對稱環(huán)氧化反應的條件下，回收底物的對映體過量（e.e.）達到90%以上。4.2.4.1動力學拆分（Kineticresolution,KR）1858年，Pasteur發(fā)現(xiàn)用灰綠青酶發(fā)酵消旋酒石酸銨，可以得到光學活的非天然的左旋酒石酸銨。動力學拆分原理（P117圖）例如,R異構(gòu)體反應速度很快，(kR>>kS)，最初R和S各占50%，動力學拆分的結(jié)果是：1）50%S的起始原料2）50%的產(chǎn)物P4.2.4.2生物催化的動力學拆分用L-酰基轉(zhuǎn)化酶水解L-乙酰氨基酸，而不水解D-乙酰氨基酸。水解產(chǎn)物與未水解的D-乙酰氨基酸容易分離。P115~116稻曲酶蛋白酶只作用于（R）-布洛芬鈉鹽，得到(R)-布洛芬，進入有機相，很容易與未反應而仍存于水相的(S)-布洛芬分離。4.2.4.3化學催化的動力學拆分Sharpless不對稱環(huán)氧化，以叔丁基過氧化物為氧化劑，以四異丙氧基鈦和酒石酸二異丙酯為催化劑，氧化外消旋氨基醇的某一個異構(gòu)體，該對映體的ee值高達95%以上。>95%eeP1161234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容4.3利用前手性原料制備手性藥物（P121）前手性分子：具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團的相鄰碳原子上有兩個氫原子的化合物。（P122）不對稱性是官能團位點由三面體碳轉(zhuǎn)化為四面體碳時產(chǎn)生的。4.3.1不對稱合成的定義及發(fā)展P121（1）不對稱合成（asymmetricsynthesis）——底物分子中的非手性單元在反應劑作用下，不等量地生成具手性單元的立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑?；瘜W試劑、催化劑、溶劑或物理方法前手性原料對映異構(gòu)體對映體選擇性合成在底物分子上引入手性輔助基團控制反應立體選擇性，需要大量手性物質(zhì)，操作繁瑣。這樣的化學計量型不對稱合成除應用廉價的天然手性源化合物外，一般不適合工業(yè)生產(chǎn)。非對映異構(gòu)體手性原料非對映體選擇性合成

20世紀60年代以前，手性非均相催化反應是不對稱合成研究的主流；60年代后期發(fā)現(xiàn)了均相催化劑三苯膦氯化銠[Rh(PPh3)Cl]；（2）不對稱合成的發(fā)展1971年發(fā)明了含手性二膦DIOP的催化劑（L-酒石酸的C2手性衍生化手性二膦，不對稱催化氫化催化劑，P122），由此進入了均相不對稱催化領(lǐng)域（P123）；

水溶性手性膦配體過渡金屬配合物的出現(xiàn)，解決了均相催化劑不易復原與回收的問題（P124）。手性配體與過渡金屬的絡(luò)合加快了反應速度，并提高了反應的立體選擇性，這種現(xiàn)象被稱為配體促進的催化。（P126）（3）手性配體在不對稱催化合成中的作用當過渡金屬配合物催化活性遠遠高于過渡金屬本身時，才能看到反應的高度立體選擇性。（機理見P123-5）烯烴的不對稱氫化（P125）對潛手性底物的對映位面或非對映位面，手性催化劑具有區(qū)別能力，以不同的速率反應形成不同的非對映異構(gòu)體過渡態(tài)；對映體過量超過80%的不對稱合成反應具有應用價值，這要求兩個過渡態(tài)的自由能需相差至少8.37KJ/mol；對映體過量要達到99%，能差需達到12.56KJ/mol。（P126）（1）羰基化合物α-烷基化和催化烷基化加成反應4.3.2常見的不對稱合成反應（P127）＊＊＊＊羰基化合物α-烷基化和催化烷基化加成反應

底物控制反應形成不對稱碳，也稱為手性傳遞＊＊P127

底物臨時引入手性控制集團Michael加成＊P128手性催化劑控制二甲胺異龍腦P128＊＊（2）醛醇縮合(P128-129)可以一次形成2個手性中心醛醇縮合

N-?；鶒哼蛲橥悶槭中暂o基二正丁基硼三氟甲磺酸酯P129

Corey手性輔基P129醛醇縮合4%摩爾量催化劑，Y100%，ee93.4%醛醇縮合P129（3）不對稱D-A反應同時形成2個鍵，4個手性中心P129手性催化劑不對稱D-A反應P130手性輔基抗腫瘤抗生素肉瘤霉素P130（4）不對稱催化氫化烯胺4-50ee:28%,60%,85%,95%L-多巴P131不對稱催化氫化碳碳雙鍵牻牛兒醇R-香茅醇橙花醇S-香茅醇P131碳碳雙鍵S-萘普生P132不對稱催化氫化碳氧雙鍵碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵中間體P132不對稱催化氫化（5）不對稱氧化叔丁基過氧化氫，四異丙氧基鈦酒石酸二乙酯，分子篩烯丙基伯醇的Sharpless環(huán)氧化P132酒石酸二異丙酯1號碳取代構(gòu)型保持，3號碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)縮水甘油β-受體阻斷劑普萘洛爾手性合成子P133不對稱氧化前手性硫醚氧化成亞砜伊索拉唑P134不對稱氧化不對稱二羥基化N-甲基嗎啉氧化物二氫奎寧二氫奎尼丁P134（6）不對稱自身催化反應產(chǎn)物本身對反應具催化作用P1351234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容4.4利用手性源制備手性藥物

手性源合成：以價廉易得的天然或合成的手性源化合物，例如糖類、氨基酸、乳酸等手性化合物為原料，通過化學修飾方法轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。產(chǎn)物構(gòu)型既可能保持，也可能發(fā)生翻轉(zhuǎn)或手性轉(zhuǎn)移P1354.4利用手性源制備手性藥物

手性原料或手性中間體主要有三個來源：自然界中大量存在的手性化合物，如糖類、萜類、生物堿等；以大量價廉易得的糖類為原料經(jīng)微生物合成獲得的手性化合物，如乳酸、酒石酸、氨基酸等簡單手性化合物和抗生素、激素和維生素等復雜大分子；從手性的或前手性的原料化學合成得到的光學純化合物。P135手性輔基Chiralauxiliary，可回收和循環(huán)使用4.4.1手性合成子和手性輔基S-萘普生P135-6手性合成子Chiralsynthon4.4.1手性合成子和手性輔基碳頭孢烯中間體P1364.4.2手性源的組成和應用A.糖類D-葡萄糖D-果糖P137山梨醇135雙酮糖135P137D-葡萄糖葡萄糖胺N-甲基葡萄糖胺C3，C