藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)

藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）

培訓班學習匯報主講：鄭衛(wèi)紅2021/4/261主要內(nèi)容：1、藥品臨床研究的監(jiān)管規(guī)范2、藥品臨床試驗的分期3、GCP的核心和基本原則4、與臨床試驗相關(guān)的部門及其職責5、臨床試驗中存在的主要問題6、臨床試驗流程圖2021/4/262藥品臨床研究的監(jiān)管規(guī)范《中華人民共和國藥品管理法》《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》《藥品研究和申報注冊違規(guī)處理辦法》《藥品研究機構(gòu)登記備案管理辦法》（現(xiàn)備案2000家）《藥品臨床研究若干規(guī)定》《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法》（待發(fā)布）《藥品安全性評價機構(gòu)資格認定辦法》（待發(fā)布）2021/4/263藥品臨床試驗的分期：分四期（I、II、III、IV期）

I期臨床試驗（n=20-30例，健康志愿者或病人）初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。在人體上進行新藥研究的起始期，為制定給藥方案提供依據(jù)。1、耐受性Tolerance2、藥代動力學Pharmacokinetics3、生物利用度和生物等效性Bioavailibility/Bioequivalence2021/4/264II期臨床試驗（n>100對，患者）多中心隨機盲法對照臨床試驗，對新藥有效性、安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。III期臨床試驗（試驗組>300例，患者）擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照雙盲原則，進一步評價有效性、安全性。IV期臨床試驗（n>2000例，患者）新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應（注意罕見不良反應）。2021/4/265GCP的核心：1、充分保護受試者的權(quán)益和保障其安全。

（倫理性）2、試驗資料完整、準確、公正、結(jié)果科學可靠。（科學性）2021/4/266GCP的基本原則：1、臨床試驗必須遵循倫理原則，符合《赫爾辛基宣言》、GCP及遵守藥品管理的法規(guī)法則。2、在試驗前，必須周密考慮該試驗治療效果和可能產(chǎn)生的危害，預期的受益應超過可能出現(xiàn)的危害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。2021/4/267GCP的基本原則：3、受試者的權(quán)益、安全應受到最大程度的保護。保護受試者的隱私權(quán)。4、進行藥品臨床試驗必須有充分的臨床前和臨床資料作為科學依據(jù)。2021/4/268GCP的基本原則：5、臨床試驗必須具有科學性，試驗方案應具有詳細的規(guī)定和描寫。6、臨床試驗必須遵循方案實施，該方案必須經(jīng)倫理委員會批準。受試者應在參加臨床試驗前簽署知情同意書。應給受試者提供醫(yī)療關(guān)愛。（權(quán)衡利弊）2021/4/269GCP的基本原則：7、研究者都應具備承擔該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力。8、所有臨床試驗文件應完整記錄、處理及保存。歸納起來保護受試者保證科學性2021/4/26109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:32PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3與臨床試驗相關(guān)的部門有：申辦者研究者倫理委員會

SFDA/SDA

受試者2021/4/2612研究者的職責1、主要研究者的資格：1）合法的行醫(yī)資格2）具有試驗方案中要求的專業(yè)知識經(jīng)驗或得到有經(jīng)驗的研究者指導。3）熟悉臨床試驗的有關(guān)資料與文獻4）所在醫(yī)院具有充足的人力和設(shè)備（有好的團隊）5）熟悉GCP、遵守國家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。2021/4/2613研究者的職責2、與申辦者共同簽署臨床試驗方案，并嚴格按方案和本規(guī)定執(zhí)行。3、研究者應獲得倫理委員會的書面批準。4、有良好醫(yī)療設(shè)備、實驗室設(shè)備、人員配備的醫(yī)療機構(gòu)。5、獲得臨床研究批準，保證在規(guī)定時間內(nèi)完成臨床實驗。2021/4/2614研究者的職責6、確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標準的受試者進入臨床試驗。（確定納入、排除標準。尤其是排除標準不能漏）7、如方案不符合客觀規(guī)律則進行修訂，但修訂后的方案必須經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行。8、了解并熟悉試驗用藥的性質(zhì)、作用、療效和安全性。9、確保試驗協(xié)作者熟知試驗相關(guān)信息。2021/4/2615研究者的職責10、應向受試者說明有關(guān)臨床試驗的詳細情況，并獲得知情同意書。11、負責作出與臨床試驗相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者出現(xiàn)的不良事件得到適當?shù)闹委煛?2、保證受試者安全，及時報告嚴重不良事件，并采取適當?shù)闹委煷胧?。（區(qū)別不良事件和藥品不良反應）2021/4/2616研究者的職責13、在試驗文件上簽名，以確保將數(shù)據(jù)準確、完整、及時、合法地記錄在病例報告表（CRF）中。14、CRF的任何信息均有原始資料支持。15、任何改動，均有日期、簽名和解釋。16、相關(guān)文件避免損毀，需保存上市后5年。2021/4/2617研究者的職責17、接受申辦者派遣的監(jiān)查員和稽查員的監(jiān)查及藥品監(jiān)督部門的稽查和視察。18、與申辦者商定有關(guān)臨床試驗的費用，并在合同中寫明。19、試驗完成后，必須寫出總結(jié)報告，簽名并注明日期送申辦者。2021/4/2618研究者的職責20、提前終止或暫停一項臨床試驗必須通知受試者、申辦者、倫理委員會和國家藥品監(jiān)督管理局，并闡明理由。2021/4/2619文件記錄非常重要，沒有記錄=沒有做但耗時耗力，因此，記錄需要人力和團隊2021/4/2620申辦者的職責定義：發(fā)起一項臨床試驗，并對該試驗的啟動、管理、財務(wù)和監(jiān)查負責的公司、機構(gòu)和組織。2021/4/2621申辦者的職責1、負責發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查和稽查一項臨床試驗，并提供試驗經(jīng)費。2、選擇臨床試驗的機構(gòu)和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成。3、提供研究者手冊，內(nèi)容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學、臨床資料和數(shù)據(jù)（以前的和進行的）。2021/4/2622申辦者的職責4、獲得SDA臨床試驗和倫理委員會批文后開始試驗。5、與研究者共同設(shè)計方案，簽署雙方同意的試驗方案及合同。6、提供試驗用藥。7、指派監(jiān)查員，監(jiān)督試驗的進行。8、建立臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系。2021/4/2623申辦者的職責9、與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴重不良事件，采取必要的措施保證受試者的安全和權(quán)益，并及時向藥品監(jiān)督部門和衛(wèi)生行政部門報告，同時向涉及同一藥品的臨床試驗的其它研究者通報不良事件。2021/4/2624申辦者的職責10、對臨床試驗中發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者提供保險，承擔治療的經(jīng)濟補償，也應向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔保，但醫(yī)療事故所致者除外。11、提前終止或暫停一項臨床試驗必須通知研究者、倫理委員會和SDA，并說明理由。2021/4/2625申辦者的職責12、研究者不遵循方案或有關(guān)法規(guī)，申辦者應指出以求糾正，如情況嚴重或堅持不改，則應終止研究者參加試驗并向SDA報告。2021/4/2626監(jiān)查員的職責1、是申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人。2、監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關(guān)法規(guī)。2021/4/2627監(jiān)查員工作內(nèi)容：

1、確定研究單位及研究者

2、確認試驗前受試者簽署知情同意書

3、了解試驗進度

4、確認CRF與原始資料一致

5、確認不良事件記錄在案

6、核實試驗藥物是否按法規(guī)提供2021/4/2628稽查（Audit）指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗方案、藥品臨床試驗管理規(guī)范與法規(guī)要求相符。2021/4/2629倫理委員會成員組成：由1、醫(yī)學專業(yè)人員

2、法律專家

3、非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。2021/4/2630倫理委員會組成規(guī)定:至少有5人組成有不同性別的委員有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者（法律專家）有來自其他單位的委員委員中參與臨床試驗者不投票非委員專家不投票2021/4/2631倫理委員會職責赫爾辛基宣言倫理委員會保護受試者的權(quán)益和安全知情同意書2021/4/2632倫理委員會職責的基本要求1、保護受試者的權(quán)益，并確保試驗的科學性和可靠性。2、確保臨床試驗中的受試者的權(quán)益的公共保證3、確保倫理委員會組成和運作無偏見4、工作應相對獨立，不受任何參與試驗者的影響。5、倫理委員會應有其工作程序，所有會議及其決議應有記錄。2021/4/2633倫理委員會職責從保障受試者的角度嚴格審議方案。審議內(nèi)容有1、研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加審議試驗要求。2、試驗方案是否適當，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風險和受益及試驗設(shè)計的科學性。2021/4/2634倫理委員會職責審議內(nèi)容有3、受試者入選方法、知情同意書是否完整易懂、獲取知情同意書方法是否適當。4、受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至死亡時，給予治療或保險措施。5、對試驗方案提出的修正意見是否可接受。6、定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度。2021/4/2635倫理委員會職責倫理委員會應接到申請后盡快開會，審閱討論、簽發(fā)書面意見，并附上出席會議委員名單、其專業(yè)及本人簽名。批文上應附方案號及審閱文件。倫理委員會意見：同意不同意作需要的修正后同意終止或暫停已批準的試驗2021/4/2636知情同意書（1）獲得知情同意書是研究者的責任。研究者應遵從注冊法規(guī)、GCP、赫爾辛基宣言，在受試者試驗開始前獲得知情同意書。知情同意書應獲得倫理委員會的書面批準。當任何新方案變更或影響受試者決定的信息，均需修訂。修訂版知情同意書應經(jīng)倫理委員會書面批準。應通知受試者，并有記錄。2021/4/2637知情同意書（2）受試者參加試驗應是自愿的，有權(quán)隨時退出試驗而不會遭到歧視和報復，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響。提供給受試者的費用要適當。（能接受的價格，太高、太低都不好）必須讓受試者了解到，參加試驗及在試驗中的個人資料均屬保密。倫理委員會、SDA和申辦者的工作需要時，按規(guī)定可以查閱受試者的資料。2021/4/2638知情同意書（3）告知試驗目的、過程與期限、檢查操作、受試者可能的受益和可能發(fā)生的風險，可能被分配到試驗的不同組別。試驗期間，受試者可隨時了解與其有關(guān)的信息資料。在獲得知情同意書前，研究者應給予受試者或法定代理人足夠的時間了解試驗的細節(jié)，并有機會獲得對試驗質(zhì)疑的滿意回答。2021/4/2639知情同意書（4）知情同意的過程應采用受試者或其法定代理人能理解的語言和文字（不能用專業(yè)術(shù)語）。如發(fā)生與試驗相關(guān)的損害，受試者可以獲得治療和適當?shù)谋ｋU補償。由受試者本人或其法定代理人在知情同意書上簽署姓名和時間，執(zhí)行知情同意過程的研究者亦應簽署姓名和時間。2021/4/2640知情同意書（5）受試者或其法定代理人均無閱讀能力時，整個過程需一名見證人在場，經(jīng)過仔細解釋知情同意書后，受試者親自簽字，不能代簽，見證人簽署姓名和時間。對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意，研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些患者也可以進入試驗。同時應由其法定監(jiān)護人簽署姓名和時間。2021/4/2641知情同意書（6）如發(fā)現(xiàn)涉及試驗用藥的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準后，再次取得受試者同意。2021/4/2642注冊法規(guī)部門的職責范圍：1、提供藥物研發(fā)的法定框架（制定時間表）2、保護受試者的權(quán)益和安全3、保障臨床試驗設(shè)計的科學性4、提供醫(yī)藥工業(yè)和研究基地臨床試驗和藥物研發(fā)的法律和科學建議。2021/4/2643注冊法規(guī)部門的職責5、臨床試驗方案的審核6、科學支持

法規(guī)部門應有臨床試驗方法學專家通常請臨床各學科、毒理、生物藥理和生物統(tǒng)計學專家與倫理委員會溝通2021/4/2644注冊法規(guī)部門的職責7、不良事件/反應報告制度的制定8、研究基地的視察

視察常規(guī)地、隨機或特殊理由研究者依從方案的程序和實施不良事件/反應的報告視察稽查的資料2021/4/2645違規(guī)國家法規(guī)部門應制定報告和處理臨床試驗中欺騙和舞弊違規(guī)的法規(guī)為了減少該類事件的發(fā)生，應選擇合格的研究者參加臨床試驗我國在1999/00/01頒布了《藥品研究和申報違規(guī)處理辦法》2021/4/2646視察（Inspection）藥品監(jiān)督管理局對有關(guān)一項臨床試驗文件、設(shè)施、記錄和其他方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行。常規(guī)視察視察有因視察2021/4/2647被視察單位的選擇1、隨機選擇（各期臨床試驗單位）2、受試者入選率過高或過低3、同時承擔過多的試驗項目4、不正常的安全性和有效性的結(jié)果5、既往有不良記錄2021/4/2648被視察單位的選擇6、監(jiān)查員提出了應關(guān)注的問題7、地理位置8、臨床試驗超出其專業(yè)范圍內(nèi)9、臨床試驗涉嫌違規(guī)2021/4/2649

視察重點1、倫理委員會意見/記錄2、知情同意書/知情同意過程3、對方案的依從/修改和調(diào)整4、準確的受試者記錄5、試驗資料的完整性6、監(jiān)查員對臨床試驗過程的評價2021/4/2650對申辦者的視察（申辦者研究文件、選擇研究者及CRF、研究藥物的質(zhì)量與管理）對研究者的視察（研究者文件、知情同意書內(nèi)容、對方案的依從性、對臨床試驗現(xiàn)場的視察、CRF和原始資料、不良事件、統(tǒng)計與數(shù)據(jù)處理）2021/4/2651臨床試驗中存在的主要問題1.申辦者和／或研究者對GCP缺少了解，不遵照GCP要求進行設(shè)計和研究。2.無或未取得知情同意書3.未經(jīng)倫理委員會批準即開始臨床試驗2021/4/2652臨床試驗中存在的主要問題4.缺乏臨床試驗統(tǒng)計專業(yè)人員5.方案中無試驗樣本量計算依據(jù)6.不遵守隨機化原則和盲法要求7.臨床試驗藥品無發(fā)放、回收，銷毀記錄2021/4/2653臨床試驗中存在的主要問題8.出現(xiàn)失訪和中途退出者時隨意增補受試者9.不遵守試驗方案10.記錄不準確、缺失或隨意涂改，不能提供所需的原始文獻11.修改試驗方案未獲倫理委員會批準或未通知試驗各方2021/4/2654臨床試驗中存在的主要問題12.缺乏臨床試驗質(zhì)量控制機制13.無臨床試驗標準操作程序(SOP)14.試驗結(jié)束后有關(guān)文件和原始資料不及時歸檔15.研究資料沒有價值16.試驗地不合法17.臨床研究涉嫌違規(guī)2021/4/2655處理原則不批準或延遲批準已批準品種撤消文號對研究者/申辦者加以限制取消研究資格2021/4/2656拒絕申請的理由：缺乏資料產(chǎn)品質(zhì)量不足安全危害方案設(shè)計欠科學不倫理促銷目的2021/4/2657臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證臨床試驗的質(zhì)量控制——SOP臨床試驗SOP的實施——Monitor臨床試驗的質(zhì)量保證——Audit臨床試驗的監(jiān)督檢查——Inspection2021/4/2658標準操作規(guī)程（SOP）的制定應有詳細的操作步驟參試人員應進行相關(guān)的SOP的培訓試驗實施過程應檢查SOP的執(zhí)行對不適用的SOP應進行修改或補充2021/4/2659藥品臨床研究的監(jiān)管建立完善的藥品研究監(jiān)督管理體系制定臨床試驗的政策和管理規(guī)定實施藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定對藥品研究過程進行視察和稽查建立藥品研究網(wǎng)絡(luò)化的動態(tài)監(jiān)管系統(tǒng)加強對申辦者/研究者的培訓進一步完善法規(guī)體系及配套政策藥物研究與國際接軌2021/4/2660臨床試驗流程圖計劃階段撰寫方案摘要選擇研究者撰寫及完善方案/病例報告表試驗前訪視倫理委員會批文/SDA批文試驗藥物供應啟動訪視試驗中訪視試驗結(jié)束訪視收集病例報告表CRF

數(shù)據(jù)錄入解決數(shù)據(jù)質(zhì)疑統(tǒng)計分析終版報告2021/4/26612021/4/2662CostofDrugDevelopment$800,000,000/10years$8,000,000/Years$219,178/Day.$9,132/Hour$152/Minute$2.50/SecondAverageReviewis15months.Thus,costtocompaniesis:$8,000,000x1.25years=$10,000,0002021/4/26639、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:51:32PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。***03-2月-23謝謝大家2021/4/26649、人的價值，在招收誘惑的一瞬間