光化學(xué)合成在藥物合成中的應(yīng)用

目錄

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電化學(xué)合成

光化學(xué)合成

相轉(zhuǎn)移催化合成

總結(jié)光化學(xué)反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

一、光化學(xué)反應(yīng)

有機(jī)物的鍵能在200~500Kj/mol范圍內(nèi)，當(dāng)分子吸收239~700nm的光，使分子由基態(tài)達(dá)到電子激發(fā)態(tài)，成為活化分子，從而進(jìn)行的反應(yīng)成為光化學(xué)反應(yīng)（photochemicalreaction）。光化學(xué)反應(yīng)是被光激發(fā)的化學(xué)反應(yīng)。有機(jī)分子吸收光能后，可使電子由基態(tài)分子軌道激發(fā)到某個(gè)較高能量的分子軌道?？赡艿能S遷包括σ→σ*、n→σ*、π→π*、n→π*等，但絕大多數(shù)有機(jī)光化學(xué)反應(yīng)以π→π*、n→π*為主。

相關(guān)概念：敏化過(guò)程：分子吸收光能后，除分子內(nèi)發(fā)生能量消失外，激發(fā)態(tài)分子通過(guò)分子內(nèi)碰撞將能量傳遞給另一個(gè)基態(tài)的接受體分子，自己返回基態(tài)，接受能量的分子成為激發(fā)態(tài)（exeitedstate），這種能量傳遞的過(guò)程稱(chēng)為敏化過(guò)程。敏化劑：給出能量的分子稱(chēng)為敏化劑，也稱(chēng)光敏劑，可以是反應(yīng)物分子，也可以是吸收光能的介質(zhì)。猝滅劑：接受能量的分子為猝滅劑，可以是反應(yīng)物分子，也可以是溶劑分子、基態(tài)敏化劑或雜質(zhì)，若是反應(yīng)物分子時(shí)，就可能引起反應(yīng)物生成產(chǎn)物。優(yōu)點(diǎn)：光化學(xué)反應(yīng)條件溫和，受溫度的影響較小，一般在室溫和低溫下就能進(jìn)行，可合成許多熱化學(xué)不能合成的物質(zhì)光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物具有多樣性反應(yīng)具有高度的立體選擇性，不需要特別的基團(tuán)保護(hù)光化學(xué)反應(yīng)易于控制，只需選擇合適的光的波長(zhǎng)和強(qiáng)度即可提高反應(yīng)的選擇性，并可控制反應(yīng)的速率反應(yīng)對(duì)環(huán)境的污染小在常規(guī)反應(yīng)中插入光反應(yīng)可使反應(yīng)路線大大縮短分子只有在吸收光子后才能被引發(fā)產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)。但不是所有能耐吸收光的物質(zhì)都可以反應(yīng)，分子吸收的光能超過(guò)熱化學(xué)的活化能或化學(xué)鍵的鍵能才能反應(yīng)。因此分子中的電子分布，空間立體效應(yīng)等同樣引起光化學(xué)的合成。二、光化學(xué)合成實(shí)例1、烯烴的光異構(gòu)化和光重排反應(yīng)（1）光誘導(dǎo)順?lè)串悩?gòu)化常規(guī)反應(yīng)生成的產(chǎn)物是順?lè)串悩?gòu)體的混合物，但是在光催化條件下，可得到單一的反式產(chǎn)物。烯烴可通過(guò)加熱完成順?lè)串悩?gòu)化，得到熱力學(xué)穩(wěn)定的反式產(chǎn)物，光異構(gòu)化的結(jié)果與此不同，如在光照條件下無(wú)論是順二苯乙烯還是反二苯乙烯均可以生成以順式產(chǎn)物（93%）為主的混合物。

維生素D的發(fā)現(xiàn)

隨著工業(yè)革命成功,戶外勞作大大減少,20世紀(jì)初軟骨病在歐洲和北美工業(yè)化城市成為健康的主要問(wèn)題。經(jīng)過(guò)科學(xué)家們的研究發(fā)現(xiàn),多曬太陽(yáng)或食用紫外光照射過(guò)的橄欖油、亞麻籽油等可以抗軟骨病。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)植物中提取的麥角固醇經(jīng)紫外光照射抗軟骨病效果明顯,被命名為維生素D1,很快又發(fā)現(xiàn)這是混合物,分離提純的有效組分ergocalciferol被命名為VD2,維生素D1被棄用。

后來(lái),有人將VD2側(cè)鏈上雙鍵被飽和的化合物稱(chēng)為“維生素D1或維生素D4”。到20世紀(jì)30年代初,科學(xué)家們證明人體內(nèi)抗軟骨病的活性組分是7-去氫膽固醇(7-DHC)光照后生成的cholecal

ciferol，被命名為VD3。當(dāng)時(shí)已確定麥角固醇與7-去氫膽固醇的結(jié)構(gòu)都是甾族衍生物,只是側(cè)鏈結(jié)構(gòu)略有差別。同時(shí)還提出了從它們用光化學(xué)方法合成VD2

和VD3

的路線。合成維生素D2的中間體順-2-（環(huán)己基亞乙基）環(huán)己酮就是由環(huán)己烯酮利用光催化反應(yīng)得到的：

另外，維生素D2合成過(guò)程中的非常重要的一步也來(lái)自于光反應(yīng)。（2）光誘導(dǎo)重排烯烴的光重排反應(yīng)大部分是在雙鍵與環(huán)之間的重排反應(yīng)，包括形成環(huán)丙烷、環(huán)丁醇的衍生物，多數(shù)是自由基歷程。有時(shí)也可發(fā)生在不同環(huán)之間也可能發(fā)生[1,3]遷移重排：

需要注意的是，芳香環(huán)的光化學(xué)重排反應(yīng)，苯環(huán)的電子吸收在230-270nm之間，能量大約在4500kJ/mol,超過(guò)了苯環(huán)的共振能，因此所得產(chǎn)物可能沒(méi)有了芳香性。在光照條件下，苯環(huán)上的側(cè)鏈取代基也可發(fā)生重排：雜環(huán)也可以在光照條件下發(fā)生相應(yīng)的重排：（3）光加成反應(yīng)在光的作用下，含有雙鍵分子可進(jìn)行包括分子間、分子內(nèi)的環(huán)加成反應(yīng)。烯烴分子內(nèi)光化學(xué)反應(yīng)：2、光氧化還原反應(yīng)光氧化反應(yīng)是分子對(duì)有機(jī)分子的光加成反應(yīng)，按照反應(yīng)途徑不同，可將光氧化反應(yīng)分為兩種，一種是有機(jī)分子（M）的光激發(fā)態(tài)（M*）和氧分子的加成反應(yīng)（Ⅰ型光敏化氧化）：

另一種是基態(tài)分子M與氧分子激發(fā)態(tài)O2*的加成反應(yīng)（Ⅱ型光敏化氧化）：以上兩種途徑都需要光敏劑的參與，對(duì)于型光敏化氧化，光敏劑激發(fā)態(tài)從M中提取H，導(dǎo)致M*的生成，M*再將O2活化，活化的氧分子與M反應(yīng)。光敏劑一般為氧雜蒽酮染料，如玫瑰紅、亞甲基藍(lán)等。異丙醇在二苯酮（光敏劑）和光照條件下，有氧存在時(shí)，經(jīng)Ⅰ型光敏化氧化可得到丙酮，無(wú)氧存在時(shí)則發(fā)生偶合反應(yīng)：

Ⅱ型光敏化氧化中，光敏劑直接將氧分子激活，反應(yīng)物分子與激發(fā)態(tài)的氧反應(yīng)生成過(guò)氧化物，不穩(wěn)定的氧化物可繼續(xù)分解：

光除了能引發(fā)氧化反應(yīng)外還能引發(fā)但由于光還原反應(yīng)，但由于光還原常與其他光化學(xué)反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)，產(chǎn)物相對(duì)來(lái)說(shuō)較為復(fù)雜。另外，有些化合物受到光的激發(fā)可引起一種或多種碎片損失，如羰基化合物失去CO,疊氮、偶氮化合物失去分子氮，砜類(lèi)化合物失去SO2等。光動(dòng)力治療

光動(dòng)力治療（photodynamictherapy）的歷史最早可追溯到20世紀(jì)中葉。1990年在德國(guó)慕尼黑大學(xué)，首先觀察到了光動(dòng)力效應(yīng)。當(dāng)年醫(yī)藥系大學(xué)生Raab在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)，在有微量染料存在的溶液中，當(dāng)有空氣中氧的存在時(shí)，用適當(dāng)波長(zhǎng)的光照射，可迅速殺死溶液中的原生質(zhì)。但長(zhǎng)期以來(lái)，這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展十分緩慢，直到血卟啉化學(xué)研究得到發(fā)展后，光動(dòng)力治療的研究才逐漸活躍起來(lái)。經(jīng)過(guò)科學(xué)家們多年的研究，結(jié)果表明，血卟啉衍生物對(duì)多種部位的腫瘤都有療效。此后，光動(dòng)力治療的研究迅速發(fā)展，開(kāi)始形成一個(gè)醫(yī)學(xué)發(fā)展的新領(lǐng)域。值得一提的是，加拿大健康保護(hù)委員會(huì)于1993年首次批準(zhǔn)了光動(dòng)力治療藥物的商品化。加拿大是第一個(gè)經(jīng)政府正式批準(zhǔn)將光動(dòng)力治療藥物商品化用于治療腫瘤的國(guó)家。光卟啉是已被批準(zhǔn)商品化的血卟啉類(lèi)光動(dòng)力治療藥物的商品名稱(chēng)。

光動(dòng)力治療過(guò)程光動(dòng)力治療首先是對(duì)腫瘤患者施用光動(dòng)力治療藥物，當(dāng)藥物被腫瘤組織吸收后，再對(duì)腫瘤部位施以光照，通過(guò)光動(dòng)力笑一個(gè)達(dá)到殺死腫瘤的目的。

光動(dòng)力過(guò)程分為兩步第一步是把光動(dòng)力藥物注入靜脈。一般經(jīng)過(guò)24—72h，光動(dòng)力藥物會(huì)選擇性的集中在腫瘤組織內(nèi)，而其在正常組織中的濃度很低。第二步是用適當(dāng)?shù)牟ㄩL(zhǎng)（能為該藥吸收的光）和適當(dāng)強(qiáng)度的光集中照射腫瘤部位，使注入的藥物發(fā)揮光動(dòng)力效應(yīng)，以殺死腫瘤細(xì)胞。特別應(yīng)當(dāng)指出的是，服用其他藥物不影響光動(dòng)力治療的效果。皮膚的光損傷及其保護(hù)

人的皮膚經(jīng)陽(yáng)光照射后會(huì)變紅，稱(chēng)為紅疹或紅斑（erythema）。能對(duì)皮膚造成有效傷害的是波長(zhǎng)300-320nm的輻射。皮膚經(jīng)光照時(shí)，相當(dāng)量的波長(zhǎng)約300nm的紫外光可到達(dá)皮膚的棘細(xì)胞層，甚至穿過(guò)它到達(dá)真皮層，殺死棘細(xì)胞導(dǎo)致陽(yáng)光灼傷。

發(fā)生陽(yáng)光灼傷時(shí)表皮細(xì)胞中的組氨酸會(huì)經(jīng)脫氧氨生成尿狗堿酸（urocanicacid），其可吸收紫外光而異構(gòu)化為順式化合物，順式異構(gòu)體受熱又可異構(gòu)為反式，這也為皮膚提供了一種保護(hù)。另外，皮膚遭受紫外光照時(shí)，除變紅外還會(huì)變黑，黑色素能吸收寬范圍的紫外光，因此它能對(duì)細(xì)胞核和DNA起到保護(hù)作用，有效的曬黑可使紫外光到達(dá)真皮層前有90%被吸收，從而防止陽(yáng)光灼傷。新生兒黃疸病及其光療機(jī)理新生兒在出生之后會(huì)有皮膚和眼白發(fā)黃現(xiàn)象，統(tǒng)稱(chēng)為小兒黃疸病。多數(shù)患兒在出生后幾天，黃色逐漸消退。但癥狀嚴(yán)重而未及時(shí)治療時(shí)，則可能造成腦癱甚至死亡。黃疸病多數(shù)是由于新生兒的肝臟發(fā)育不全，導(dǎo)致體內(nèi)血紅細(xì)胞正常衰敗產(chǎn)生的膽紅素不能被消除，從而使血液中含有過(guò)多的膽紅素所造成。膽紅素由于不溶于水不能直接被排除體外，而當(dāng)被光照射時(shí)，紅膽素會(huì)發(fā)生分子內(nèi)光環(huán)合加成反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為可溶于水的光膽紅素，也會(huì)產(chǎn)生光構(gòu)象異構(gòu)化反應(yīng)，構(gòu)象異構(gòu)的膽紅素分子內(nèi)氫鍵部分消失或全部消失，導(dǎo)致其極性