晚期乳腺癌治療

晚期乳腺癌的治療

高炳宗2016-2-26概述乳腺癌已成為全球婦女首發(fā)惡性腫瘤，我國為乳腺癌低發(fā)國家，發(fā)病率為16.39/10萬，死亡率4.51/10萬（2000年），為全球最低，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，死亡率有下降趨勢。根據中國腫瘤登記中心發(fā)布的《2013中國腫瘤登記年報》統(tǒng)計，乳腺癌位居女性惡性腫瘤第一位，每年新發(fā)病例約21萬。文獻統(tǒng)計30%的乳腺癌患者在初診時就診斷為轉移性乳腺癌；可手術病變在根治術后或改良根治術后50%的病人最終會出現(xiàn)遠處轉移；遠處轉移中20%為多個器官受累，單個器官轉移病人中，骨轉移占50%左右，肺或胸膜占30%左右，肝轉移小于5%。晚期乳腺癌治療以內分泌治療為主，但對某些特殊部位的轉移，如骨轉移和腦轉移仍以姑息性放射治療為首選手段。晚期乳腺癌是否需要原發(fā)灶局部治療？印度孟買Tata紀念醫(yī)院Rajendra

Badwe教授和他的同事在2005年到2013年間開展的前瞻性、隨機、對照試驗共入組了350例患者。入組病例來源于計劃接受蒽環(huán)類為基礎的化療的初診轉移性乳腺癌患者。在6個周期的化療后出現(xiàn)腫瘤客觀緩解的患者被隨機分至LRT或非LRT的研究組內。根據雌激素受體(ER)狀態(tài)、轉移部位（內臟轉移或骨轉移或二者兼具）和轉移灶的數量(<3vs>3)對患者進行分層。LRT組中的患者接受手術（保乳或乳房切除加腋窩淋巴結清掃）之后根據標準輔助指南進行RT。非LRT組婦女未進行手術或RT，就直接開展隨訪。如果有指征，兩組患者在最后一輪化療后，均接受標準的內分泌治療。常規(guī)隨訪時進行臨床評估。主要的終點是總生存(OS)。LRT

和非LRT臂的中位OS是分別是18.8和20.5個月

(HR=1.07,95%CI=0.82-1.40,p=0.60)，對應的兩年OS分別是40.8%

和

43.3%。在Cox回歸模型進行校正后，LRT和非LRT組中患者OS沒有顯著差異(HR=1.00,95%CI=0.76-1.33,p=0.98)。

結論：接受或不接受LRT患者的總生存并沒有差別。晚期乳腺癌全身治療（2015NCCN）更新要點1.乳腺癌轉移患者，應對轉移灶再次活檢以確定ER/PR及HER-2狀態(tài)。如果無法安全取得活檢樣本，則按照原發(fā)腫瘤的ER/PR及HER-2檢測結果治療。2.唑來膦酸的最佳使用方案是1月1次，持續(xù)12個月后減為3月1次。3.有限的研究顯示，ER、HER-2陽性并且應用芳香化酶抑制劑的絕經后病人中加用曲妥珠單抗或者拉帕替尼，在無進展生存期（PFS）方面有所獲益，但無證據顯示總生存期（OS）延長。4.已經接受化療和曲妥珠單抗治療的乳腺癌轉移患者，可考慮采用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療的方案，同時結合或者不結合細胞毒藥物（如長春瑞濱、紫杉醇）。病情檢查與評估

1.懷疑乳腺癌復發(fā)或轉移患者，建議行胸部CT和腹部±骨盆CT或MRI檢查。2.患者有中樞神經系統(tǒng)癥狀時，建議行腦部MRI檢查。3.當PET/CT在PET和CT兩部分都清楚提示骨轉移時，可不必行骨掃描或氟化鈉PET/CT檢查。4.專家組不推薦使用氟化鈉PET/CT作為乳腺癌復發(fā)轉移的檢查手段，除非其他檢查不能明確評估目前病情。5.初次復發(fā)與疑似轉移的病灶需再行組織活檢。6.對遺傳性乳腺癌高風險患者應進行遺傳咨詢。7.由于原發(fā)腫瘤ER/PR及HER2檢測可能存在假性結果，因此建議再次檢測轉移灶ER/PR及HER2狀態(tài)，特別是在初始未知或初始陰性或未過表達的情況下。局部

/

區(qū)域復發(fā)治療1.局部復發(fā)的乳腺癌患者如可能則行手術再切除。如最初未接受放射治療，于術后行胸壁、鎖骨上淋巴結、鎖骨下淋巴結照射。必要時先予全身治療，達到最佳緩解率后再行手術切除。2.對于初治局部病灶切除術的局部復發(fā)患者，行全乳切除術+腋下淋巴結清掃。3.區(qū)域復發(fā)的患者均應對胸壁、鎖骨上淋巴結、鎖骨下淋巴結及相應區(qū)域淋巴結進行放射治療。4.局部治療后應繼續(xù)全身治療。骨轉移的治療骨轉移是乳腺癌最常見的遠處轉移，其發(fā)生率為49%-60%，骨轉移本身一般不直接構成生命威脅，但造成的骨相關事件會導致患者極度痛苦，嚴重影響他們的生活質量。因此對骨轉移的治療具有重要意義。1.對于預期生存期≥3個月、肌酐＜3mg/dl（265.2umol/l）的乳腺癌骨轉移病人，應在常規(guī)化療、內分泌治療的方案中加入地諾單抗、唑來膦酸或帕米膦酸二鈉抗骨質破壞，特別是溶骨性骨轉移和/或承重骨骨轉移的患者（一類推薦）。2.對于溶骨性骨轉移，唑來膦酸優(yōu)于帕米磷酸。3.研究顯示雙磷酸鹽藥物和地諾單抗的使用有可能導致下頜骨壞死（發(fā)生率約5.48%），較差的口腔基礎健康狀況或用藥期間的牙科手術是已知的危險因素。因此建議患者在接受上述藥物給藥前，進行牙科檢查與預防性處理，并在治療期間盡可能避免牙科操作。4.沒有研究顯示雙磷酸鹽或地諾單抗的使用對總生存期有影響。5.服用雙磷酸鹽類藥物期間應同時補充鈣和維生素D，每日劑量為：鈣1200-1500mg，維生素D3400-800IU。6.目前的研究數據支持雙磷酸鹽的治療時間為2年。內分泌治療ER和/或PR陽性的晚期乳腺癌患者適合內分泌治療，主要包括非甾體類芳香化酶抑制劑（阿那曲唑和來曲唑）、甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）、選擇性雌激素受體調節(jié)劑（他莫昔芬、托瑞米芬）、選擇性雌激素受體下調劑（氟維司群）；對于大多數接受他莫昔芬治療的絕經前晚期乳腺癌患者，卵巢去勢或切除配合內分泌治療方案也是合適的選擇。1.近1年內接受過內分泌治療的ER和/或PR陽性的絕經前患者，建議卵巢去勢或切除，依照絕經后內分泌治療方案進行治療；1年內未接受過內分泌治療的絕經前患者也可給予SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）治療。2.近1年內接受過內分泌治療的ER和/或PR陽性的絕經后患者可繼續(xù)原方案治療直至疾病進展；1年內未接受內分泌治療的絕經后患者，建議予芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑或依西美坦）或SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）或SERDs（氟維司群）治療。3.由于ER/PR檢測存在假陰性可能，因此非內臟轉移或無癥狀內臟轉移瘤的乳腺癌轉移患者即使激素受體陰性仍可考慮采用內分泌治療，特別是臨床特征提示激素受體陽性可能的患者（如長無病生存期、局限的復發(fā)灶、進展緩慢的病灶、高齡等）。4.一項三期臨床試驗表明500mg氟維司群對比250mg劑量在無進展生存期（PFS）上有獲益（HR0.8），最終分析結果顯示中位總生存期（OS）延長4.1個月（26.4：22.3），死亡風險降低19%（HR0.81）。5.對于曾接受抗雌激素藥物治療并且用藥時間不超過1年的絕經后乳腺癌復發(fā)患者，有證據支持使用AI作為一線治療方案。6.乳腺癌內分泌治療耐藥的機制之一為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號轉導通路的激活。一項意向性分析顯示他莫昔芬聯(lián)合依維莫司（飛尼妥）對比他莫昔芬單藥在治療內分泌藥物耐藥的患者有較大優(yōu)勢（PFS8.5m：4.5m）。但在另一項BOLERO-2試驗中，來曲唑聯(lián)合依維莫司對比來曲唑單藥的結果無差異。兩項實驗結果不一致的原因未知，可能與病人之前接受的內分泌治療程度和藥物種類有關。7.BOLERO-2試驗顯示依西美坦聯(lián)合依維莫司能夠顯著延長絕經后激素受體陽性、非甾體類芳香化酶抑制劑治療后發(fā)生復發(fā)或進展的乳腺癌患者的PFS。專家組強烈建議符合BOLERO-2入組標準的患者采用上述方案治療?；熂鞍邢蛑委?/p>

指南建議激素受體陰性、轉移灶不局限于骨頭或軟組織并且有明顯癥狀，或激素受體陽性但內分泌治療無效的乳腺癌晚期患者可以接受化療。1.單藥方案中，艾日布林適用于曾接受過至少兩種含有蒽環(huán)類