糖皮質(zhì)激素在兒童哮喘長期控制中的應(yīng)用

ICS在兒童哮喘長期控制中的應(yīng)用蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院

內(nèi)容提要早期、規(guī)范使用ICSICS提前干預(yù)治療家庭霧化哮喘的定義哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病；具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史；這些癥狀和強(qiáng)度可隨時(shí)間而變化；伴有可變的呼氣性氣流受限。GINA2014慢性變應(yīng)性炎癥INFLAMMATION結(jié)構(gòu)改變

Remodelling急性炎癥發(fā)作時(shí)間哮喘炎癥發(fā)展過程BarnesPJ哮喘管理的長期目標(biāo)達(dá)到癥狀的良好控制水平，并維持正?；顒?dòng)狀態(tài)；將未來急性發(fā)作、固定性氣流受限和副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。GINA2014長期、持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化治療抗炎平喘，快速緩解癥狀長期抗炎，防止癥狀加重、預(yù)防復(fù)發(fā)哮喘的防治原則中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組,等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志,2008,46(10):745-753.總原則急性發(fā)作期慢性持續(xù)期和臨床緩解期ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA茶堿長效口服β2受體激動(dòng)劑全身用糖皮質(zhì)激素抗IgE抗體抗過敏藥物變應(yīng)原特異性免疫治療兒童哮喘長期控制的治療藥物中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組,等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志,2008,46(10):745-753.普米克?干預(yù)越早，帶來的益處越大開始使用普米克治療時(shí)哮喘的持續(xù)時(shí)間（年）024681012<22–33–5>5Annualchangein%predictedFEV1AgertoftandPedersen(1994)Inhaled

SteroidTreatmentAsRegularTherapy

inearlyasthma（START）哮喘早期常規(guī)吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療全球32個(gè)國家500多個(gè)研究中心參與雙盲隨機(jī)、安慰劑對(duì)照平行研究，共計(jì)7200余名兒童和成人患者入選（中國45家醫(yī)院，900名入選病例）前三年雙盲期：普米克都保（兒童200微克QD），與安慰劑進(jìn)行比較后兩年開放性研究：以相同劑量繼續(xù)治療首次嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件發(fā)生危險(xiǎn)降低44%平均每年增加兩周無哮喘癥狀天數(shù)肺功能持續(xù)改善長達(dá)三年住院天數(shù)減少69%，急診次數(shù)減少67%，就醫(yī)次數(shù)減少36%因哮喘耽誤的工作/學(xué)習(xí)日損失減少36%，照料者工作日損失減少25%JAllergyClinImmunol2008;121:1167-74.與孟魯司特比較，

ICS可顯著降低輕中度哮喘患者急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)需要使用全身激素的急性加重的風(fēng)險(xiǎn)Castro-RodriguezGA,etal.Theroleofinhaledcorticosteroidsandmontelukastinchildrenwithmild–moderateasthma:resultsofasystematicreviewwithmeta-analysis.ArchDisChild,2010,95:365–370.在1996年1月-2009年11月發(fā)表的7篇研究比較了吸入糖皮質(zhì)激素和孟魯司特治療組需要使用全身激素的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的差異。結(jié)果表明，與孟魯司特相比，吸入糖皮質(zhì)激素可顯著降低需要使用全身激素的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.83，P=0.01）。長期規(guī)律霧化吸入ICS治療的必要性一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果來自7項(xiàng)發(fā)表的研究，其中4項(xiàng)為美國研究，3項(xiàng)為歐洲研究。

Meta分析哮喘穩(wěn)定時(shí)間不少于4個(gè)星期的患者停用ICS和繼續(xù)ICS治療至少3個(gè)月的差異1停藥哮喘加重RankMA,etal.Theriskofasthmaexacerbationafterstoppinglow-doseinhaledcorticosteroids:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.JAllergyClinImmunol.2013;131(3):724-9.哮喘加重相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值增加2.35倍肺功能指標(biāo)：FEV1降低130mL晨間PEF降低18L/min平均標(biāo)準(zhǔn)哮喘癥狀評(píng)分增加0.43倍2012GINA1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志.2008,46(10):745-753.2.GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforthediagnosisandmanagementofasthmainchildren5yearsandyounger.2009.[/local/uploads/files/GINA_Under5_2009_CorxAug11_1.pdf.吸入糖皮質(zhì)激素的臨床地位5歲以上哮喘控制分級(jí)治療方案第一級(jí)第二級(jí)第三級(jí)第四級(jí)第五級(jí)優(yōu)選控制治療方案低劑量ICS低劑量ICS/LABA中/高劑量ICS/LABA考慮輔助治療如抗IgE其他治療方案考慮低劑量ICS治療白三烯受體拮抗劑（LTRA）低劑量茶堿中/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA（或+茶堿）高劑量ICS+LTRA（或+茶堿）加入低劑量口服糖皮質(zhì)激素緩解藥物按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅GINA20145歲及以下兒童哮喘控制分級(jí)治療方案第一級(jí)第二級(jí)第三級(jí)第四級(jí)優(yōu)選控制治療方案

每日低劑量ICS低劑量ICS劑量加倍繼續(xù)使用控制藥物&由專家評(píng)估其他治療方案LTRA間歇性ICS低劑量ICS+LTRA聯(lián)用LTRA增加ICS劑量聯(lián)用間歇性ICS緩解治療按需使用SABA（所有兒童）GINA2014哮喘再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比95%可信區(qū)間相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低霧化吸入布地奈德治療vs其他非霧化方式吸入激素治療0.470.28-0.7853%在因哮喘導(dǎo)致急診或住院的哮喘患兒（年齡≤8歲）中，

與非霧化方式吸入糖皮質(zhì)激素相比，

霧化吸入布地奈德混懸液顯著降低哮喘再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)縱向回顧性研究納入10176例急診或住院的哮喘患兒，回顧性調(diào)查其過去6個(gè)月的用藥情況，并記錄收治后30天內(nèi)的用藥情況，并據(jù)此分組，觀察31-180天內(nèi)患者再次急診或住院的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，在因哮喘導(dǎo)致急診或住院的哮喘患兒（年齡≤8歲）中，與其他哮喘治療藥物和非霧化方式吸入糖皮質(zhì)激素相比，霧化吸入布地奈德混懸液治療與哮喘再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低相關(guān)。McLaughlinT,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion,2007,23(6):1319–1328.BIS在兒童哮喘長期控制治療中的用法糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識(shí)（2014年修訂版）不同劑量的霧化吸入布地奈德治療均

可顯著改善哮喘患兒日間和夜間癥狀與對(duì)照組相比一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，平行對(duì)照研究納入359例持續(xù)性哮喘患兒，并分為不同劑量布地奈德治療組（0.25mgqd，91例；0.50mgqd，83例；1.0mgqd，93例）和安慰劑組（92例），治療12周，觀察患者日間和夜間哮喘癥狀評(píng)分自基線的改變值。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，不同劑量的霧化吸入布地奈德治療均可顯著改善哮喘患兒日間和夜間癥狀。KempJP,etal.Once-dailybudesonideinhalationsuspensionforthetreatmentofpersistentasthmaininfantsandyoungchildren.AnnAllergyAsthmaImmunol,1999,83:231–239.霧化吸入布地奈德0.5mg和1.0mg

每天一次用藥方案均可顯著改善患兒的肺功能*與安慰劑組相比，P＜0.05KempJP,etal.Once-dailybudesonideinhalationsuspensionforthetreatmentofpersistentasthmaininfantsandyoungchildren.AnnAllergyAsthmaImmunol,1999,83:231–239.一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，平行對(duì)照研究納入359例持續(xù)性哮喘患兒，并分為不同劑量布地奈德治療組（0.25mgqd，91例；0.50mgqd，83例；1.0mgqd，93例）和安慰劑組（92例）。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，霧化吸入布地奈德0.5mg和1.0mg每天一次用藥方案均可顯著改善患兒的肺功能。GINA2014５歲以下低劑量定義內(nèi)容提要早期、規(guī)范使用ICS

ICS提前干預(yù)治療家庭霧化長期吸入糖皮質(zhì)激素治療依從性現(xiàn)狀藥物持有率均值（%）0.160.12霧化吸入布地奈德組非霧化吸入糖皮質(zhì)激素組*藥物持有率：用藥天數(shù)與隨訪天數(shù)的比值一項(xiàng)來自佛羅里達(dá)Medicaid系統(tǒng)中10976例年齡≤8歲的兒童（平均年齡3.8歲）的研究發(fā)現(xiàn)，患者因哮喘發(fā)作急診或住院后一年內(nèi)，吸入糖皮質(zhì)激素患者的藥物持有率平均值僅為12%-16%CamargoC,etal.AmJHealth-SystPharm.2007;64:1054-1061.吸入糖皮質(zhì)激素的一年內(nèi)藥物持有率*從先兆到哮喘急性發(fā)作間隔6天初始預(yù)警先兆急性發(fā)作癥狀恢復(fù)Meanonset:5.7daysMeanrecovery:5.6daysDatafromallrespondentswhonoticedaworseningn=1596根據(jù)患兒父母的調(diào)查，判斷呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀，并根據(jù)這些特定的癥狀確認(rèn)兒童治療開始時(shí)間，即呼吸道疾病開始出現(xiàn)癥狀或表現(xiàn)時(shí)，開始給患兒使用7天療程的足劑量布地奈德治療ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.研究結(jié)果（2）研究結(jié)果（3）研究結(jié)果（4）過去1年內(nèi)曾接受全身激素干預(yù)治療的患者比例為100%，而足劑量布地奈德治療患者不需全身激素干預(yù)比例為54%過去1年內(nèi)曾接受全身激素干預(yù)治療口服潑尼松龍療程01234561009080706050403020100患者（%）研究結(jié)果（5）7.03.27患者一年內(nèi)的急性發(fā)作次數(shù)足劑量布地奈德組治療前1年內(nèi)患者平均急性發(fā)作7.0次，而治療后1年后平均急性發(fā)作次數(shù)減至3.27次*研究結(jié)果（6）4.62.4患者一年內(nèi)的急診次數(shù)足劑量布地奈德組治療前1年內(nèi)患者平均急診次數(shù)為4.6次，而治療后1年后平均急診次數(shù)減至2.4次用藥方案推薦：足劑量霧化吸入布地奈德(1mg，bid，連用7天)

【1-2-7方案】如果患兒出現(xiàn)先于喘息發(fā)作的呼吸道疾病癥狀，即給予藥物治療霧化吸入布地奈德用于哮喘的

預(yù)先干預(yù)治療5歲及以下兒童哮喘的長期管理第一級(jí)第二級(jí)第三級(jí)第四級(jí)優(yōu)選控制治療方案

每日低劑量ICS低劑量ICS劑量加倍繼續(xù)使用控制藥物&由專家評(píng)估其他治療方案LTRA間歇性ICS低劑量ICS+LTRA聯(lián)用LTRA增加ICS劑量聯(lián)用間歇性ICS緩解治療按需使用SABA（所有兒童）GINA2014霧化吸入布地奈德用于哮喘的治療急性期治療預(yù)先干預(yù)治療長期維持治療哮喘治療內(nèi)容提要早期、規(guī)范使用ICSICS提前干預(yù)治療

家庭霧化需要長期霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患兒可考慮家庭霧化治療部分醫(yī)院門診霧化室空間有限，不能滿足廣大患兒需求，無法擴(kuò)建醫(yī)院環(huán)境患兒配合度低；醫(yī)院環(huán)境交叉感染醫(yī)院治療耽誤家長工作、孩子學(xué)習(xí)醫(yī)院治療交通不便慢性疾病長期治療療程不夠增加復(fù)發(fā)急性發(fā)作無法預(yù)測(cè)需要第一時(shí)間治療患兒與家長霧化室疾病治療醫(yī)院霧化治療面臨的挑戰(zhàn)醫(yī)院霧化治療的出路?家庭霧化！家庭霧化國外早有相關(guān)指南英國胸科協(xié)會(huì)：霧化治療當(dāng)前最佳實(shí)踐美國呼吸治療醫(yī)學(xué)指導(dǎo)協(xié)會(huì)：家庭霧化器使用指南歐洲呼吸學(xué)會(huì)：霧化臨床指南歐洲呼吸學(xué)會(huì)：霧化技術(shù)指南MuersMF,etal.Thorax,1997,52:S1–106.

WalterJ,etal.CHEST，1996,109:814-820.BoeJ,etal.EurRespirRev,2000;10:495–583.BoeJ,etal.EurRespirRev,2000,10:171–237.DomiciliarynebuliserORHomenebulizer(CHEST1996;109:814-20)BRITISHMEDICALJOURNALVOLUME2901JUNE1985我國開展家庭霧化已經(jīng)有基礎(chǔ)射流霧化在醫(yī)院常規(guī)使用，糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法已成為呼吸道疾病的常規(guī)治療手段之一；吸入療法的優(yōu)勢(shì)已被家長認(rèn)同；經(jīng)濟(jì)條件不斷改善；非?？漆t(yī)生相關(guān)知識(shí)的逐步普及。更及時(shí)的治療避免醫(yī)院交叉感染節(jié)省時(shí)間交通成本

提高患兒依從性哮喘急性發(fā)作時(shí)間及發(fā)作地點(diǎn)無法預(yù)測(cè)，家庭霧化能第一時(shí)間開始治療，早期處理效果好醫(yī)院環(huán)境擁擠，病患兒童多，呼吸道疾病易交叉感染醫(yī)院治療耽誤家長工作、孩子學(xué)習(xí)，交通不便醫(yī)院環(huán)境中，患兒恐懼、哭鬧，配合度低家庭霧化的優(yōu)勢(shì)彌補(bǔ)醫(yī)院資源不足醫(yī)院霧化治療室空間有限，資源遠(yuǎn)不能滿足廣大患兒家庭霧化的實(shí)施家庭霧化租泵買泵加強(qiáng)家庭霧化的管理！治療前患者教育病情溝通霧化泵的選擇與正確使用治療中的監(jiān)管定期檢查醫(yī)囑執(zhí)行情況監(jiān)測(cè)治療效果與不良反應(yīng)調(diào)整治療方案指導(dǎo)霧化泵的保養(yǎng)和維護(hù)治療后的長期隨訪有無復(fù)發(fā)

每天清洗噴霧器面罩、口器，避免細(xì)菌感染定期（3-6個(gè)月）更換口器、面罩、管道直徑1-5μm的微?？砂l(fā)揮理想療效

直徑1-5μm的藥霧微粒最為適宜＜0.5μm的微粒雖能達(dá)到下呼吸道，但在潮氣呼吸時(shí)，90％藥霧微粒又可隨呼氣排出于體外＞5μm的微粒，則絕大多數(shù)被截留在口咽部，

最終經(jīng)吞咽進(jìn)入體內(nèi)吸氣流速對(duì)肺部沉積的影響Gamma-cameraimagesofanteriorlungsandtracheaof1patientwithasthmafollowingsloworrapidinspirationofradioaerosol慢快ReprintedfromJAllergyClinImmunol,v.89