疾病病因與危險(xiǎn)因素

疾病的病因與危險(xiǎn)因素的研究與評(píng)價(jià)

河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

楊潔2/5/20231主要內(nèi)容病因的概念疾病發(fā)生的基本條件病因研究方法病因推斷的方法應(yīng)用流行病學(xué)方法綜合判斷病因2/5/20232第一節(jié)病因的概念鬼神、上帝、天意人金木水火土氣人活的傳染物人迷信階段樸素唯物主義生物學(xué)病因的萌芽郭霍法則傳染病病因?qū)W說病因概念的發(fā)展現(xiàn)代病因觀多因子復(fù)合病因?qū)W說2/5/20233郭霍病因?qū)W說該種微生物只能發(fā)現(xiàn)于該種疾病的病人體內(nèi)，而不能發(fā)現(xiàn)于其他疾病的病人或健康人體內(nèi)。該病原體能從患者體內(nèi)獲得純培養(yǎng)。純培養(yǎng)的微生物接種易感動(dòng)物能引起該種疾病。從被感染的動(dòng)物體內(nèi)又能分離出該病原體。2/5/20234Lilienfeld陳述：那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個(gè)或多個(gè)因素不存在時(shí)，人群疾病頻率就會(huì)下降

LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)教授現(xiàn)代病因概念2/5/20235

新類型生態(tài)學(xué)模型疾病因素模型病因網(wǎng)絡(luò)模型病因模型2/5/20236宿主環(huán)境動(dòng)因生物環(huán)境社會(huì)環(huán)境遺傳內(nèi)核宿主理化環(huán)境

圖6流行病學(xué)三角圖7輪狀模型生態(tài)學(xué)模型2/5/20237社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素生物學(xué)因素環(huán)境因素心理、行為因素衛(wèi)生保健因素醫(yī)學(xué)生物學(xué)因素（機(jī)制）疾病疾病因素模型疾病因素模型外圍的遠(yuǎn)因致病機(jī)制的近因2/5/20238

按生態(tài)學(xué)模型或疾病因素模型提供的框架尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，串起來構(gòu)成一條病因鏈，多個(gè)病因鏈交錯(cuò)聯(lián)接起來就形成一張病因網(wǎng)病因網(wǎng)絡(luò)模型2/5/20239疾病發(fā)生的類型

（因果聯(lián)系方式）因無果白喉與白喉?xiàng)U菌1.單因單果：無因自然無果，有果必然有因，但有因未必全有果。果2/5/2023102.單因多果因果1果2果3吸煙肺癌冠心病慢支3.多因單果因2因3因1果缺乏運(yùn)動(dòng)肥胖高血脂高血壓冠心病2/5/2023114.多因多果高脂膳食、缺乏體力活動(dòng)、吸煙、飲酒

高血壓、冠心病、大腸癌5.因因協(xié)同引起一果因1＋因2果吸煙＋接觸石棉肺癌2/5/202312第二節(jié)疾病發(fā)生的基本條件三要素病因宿主環(huán)境2/5/202313致病因子生物性致病因子微生物——細(xì)菌、病毒、真菌、立克次體、支原體、螺旋體、放線菌有害的動(dòng)植物物理性致病因子聲、光、電、輻射等物理因子超過正常的數(shù)量或強(qiáng)度時(shí)均引起疾病。2/5/202314致病因子化學(xué)性致病因子化學(xué)品、工業(yè)三廢、農(nóng)藥、某些食品添加劑環(huán)境中的微量元素過多或不足食物中的某些正常成分過量或不足2/5/202315宿主遺傳因素免疫狀況年齡與性別種族人的性格、氣質(zhì)和精神心理狀態(tài)人的行為因素2/5/202316不良的行為表現(xiàn)形式不良的嗜好；吸煙、酗酒不良的飲食習(xí)慣：高鹽飲食、喜燙食和硬食、進(jìn)餐速度快、飲食不規(guī)律、偏食、暴飲暴食、少食蔬菜和水果不良的文體活動(dòng)習(xí)慣：缺乏鍛煉或在污染的環(huán)境下鍛煉、賭博、長(zhǎng)時(shí)間看電視或玩電子游戲不健康的性行為而引起的性病和艾滋病傳播2/5/202317不良的行為表現(xiàn)形式營養(yǎng)結(jié)構(gòu)不合理不良的醫(yī)療習(xí)慣：濫用藥物（鎮(zhèn)痛藥、抗生素、激素等）、不及時(shí)求醫(yī)、不懂自我保健、有病亂投醫(yī)、不良的衛(wèi)生習(xí)慣等不良的心理因素；生悶氣、恐懼、焦慮、孤獨(dú)、壓抑、緊張、絕望、消極、與周圍的人不和睦等。不遵守法律和交通法規(guī)。2/5/202318環(huán)境自然環(huán)境（日照、氣候、海拔高度、地理因素）社會(huì)環(huán)境2/5/202319

(一)描述疾病分布(二)提出假說(三)初步檢驗(yàn)假說(四)證實(shí)假說

第三節(jié)致病因素的研究方法2/5/202320(一)描述疾病分布

描述疾病分布是流行病學(xué)工作的基礎(chǔ)，也是病因探索的先導(dǎo)。一般來說，疾病分布高水平的地區(qū)和人群，也應(yīng)當(dāng)是可疑危險(xiǎn)因素（病因）分布高水平的地區(qū)和人群，即疾病分布與可疑危險(xiǎn)因素分布的一致性。所以，通過描述疾病的分布，可以為病因研究提供重要線索。提供病因線索的方法還有特殊病例報(bào)告、病例系列研究等。2/5/202321

(二)提出假說

形成假設(shè)時(shí)常用的幾個(gè)規(guī)則，稱為Mill準(zhǔn)則。1.求同法(methodofagreement)2.求異法(methodofdifference)3.共變法(methodofconcomitantvariation)4.類比法(methodofanalogy)5.排除法(methodofexclusion)

2/5/202322求異法

methodofdifference如果兩個(gè)地區(qū)的疾病發(fā)生頻率有明顯的高低差別，而兩地的環(huán)境條件又有明顯差別，從這些環(huán)境的差別中尋求兩地疾病發(fā)生頻率差異的原因。如：地方性甲狀腺腫2/5/202323求同法

methodofagreement如所研究的疾病在不同的環(huán)境中都有某種因素存在，而其他疾病則沒有這種因素，通過歸納，可以提出該因素的暴露是所研究疾病的病因假說。如：飲水硬度與心血管病的關(guān)系2/5/202324共變法

methodofconcomitantvariation如某種因素的出現(xiàn)和消長(zhǎng)動(dòng)態(tài)與某種疾病的出現(xiàn)和消長(zhǎng)動(dòng)態(tài)一致，可以提出該因素與該病有聯(lián)系的假說。如：肺癌與煙草銷售量的關(guān)系2/5/202325類推法

methodofanalogy如所研究的疾病的分布與原因十分清楚的其他疾病的分布特點(diǎn)相似，經(jīng)過演繹推理，提出兩種疾病的原因可能相同的假說。如：棉籽油與低血鉀軟癱2/5/202326排除法

methodofexclusion在流行病學(xué)調(diào)查中，有時(shí)還常用排除法，以進(jìn)行邏輯推理，幫助形成假設(shè)。常用于疾病的臨床診斷和暴發(fā)流行原因的調(diào)查分析。如：食物中毒2/5/202327(三)初步檢驗(yàn)假說

一旦建立病因假說，就要對(duì)這些假說進(jìn)行驗(yàn)證。常用的方法有病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等。

2/5/202328(四)證實(shí)假說

通過病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究等對(duì)病因假說初步驗(yàn)證之后，一般需要進(jìn)行流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)或干預(yù)研究來證實(shí)病因假說。實(shí)驗(yàn)研究或干預(yù)研究都是人為控制某種因素（干預(yù)因素或處理因素）的情況下，比較試驗(yàn)組(干預(yù)組)與對(duì)照組(非干預(yù)組)的發(fā)病或死亡水平的差異，從而證實(shí)病因假設(shè)的真實(shí)性。2/5/202329病因研究步驟分析性研究描述性研究實(shí)驗(yàn)性研究驗(yàn)證病因假設(shè)提出病因線索形成病因假設(shè)證實(shí)病因假設(shè)隊(duì)列研究流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)病例對(duì)照研究橫斷面研究縱向研究疾病監(jiān)測(cè)生態(tài)學(xué)研究2/5/202330第四節(jié)如何進(jìn)行病因推斷排除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系判斷因果聯(lián)系2/5/202331一統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（association）狹義分類資料的相關(guān)廣義等同于相關(guān)，即是有關(guān)聯(lián)二因果關(guān)聯(lián)有時(shí)間先后的相關(guān)關(guān)系統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)2/5/202332統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)（2）E與D有統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)否有偏倚否有時(shí)間先后否圖9因果關(guān)系判斷進(jìn)程提出假設(shè)排除偶然排除虛假前因后果2/5/202333

關(guān)聯(lián)的分類關(guān)聯(lián)偶然關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)聯(lián)非因果關(guān)聯(lián)（選擇、測(cè)量或混雜偏倚）因果關(guān)聯(lián)（有時(shí)間先后）間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因）直接因果關(guān)聯(lián)（直接病因）圖10關(guān)聯(lián)分類總結(jié)統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)（3）2/5/202334病因的判定標(biāo)準(zhǔn)

一發(fā)展

1.Henle-Koch原理（1882）

Henle（1809-1885）Koch(1852-1885）FriedrichGustavJacobHenle，猶太人，德國解剖學(xué)家和病理學(xué)者，首先提出感染的寄生病原論RobertKoch，德國19世紀(jì)著名細(xì)菌學(xué)家1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)，Henle的學(xué)生,證實(shí)了Henle微生物學(xué)上的假設(shè)2/5/202335

(1)

疾病患者中總是能檢出該病原體(2)其他疾病的患者中不能檢出該病原體(3)疾病患者中分離該病原體，傳代培養(yǎng)物能引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物患相同疾病(4)能從患該病動(dòng)物中分離到相同病原體Koch病因標(biāo)準(zhǔn)2/5/202336

2.美國“吸煙與健康報(bào)告”委員會(huì)提出標(biāo)準(zhǔn)（1964）(1)關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序(2)關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度(3)關(guān)聯(lián)的特異性(4)關(guān)聯(lián)的一致性或可重復(fù)性(5)關(guān)聯(lián)的連貫性或合理性2/5/2023373.8條標(biāo)準(zhǔn)（流行病學(xué)，第4版）關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度劑量-反應(yīng)關(guān)系暴露與疾病分布的一致性關(guān)聯(lián)的合理性關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性終止效應(yīng)關(guān)聯(lián)的“特異性”2/5/202338二常用的因果推斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性關(guān)聯(lián)的合理性劑量-反應(yīng)關(guān)系暴露與疾病分布的一致性研究的因果論證強(qiáng)度2/5/202339（一）關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序(timesequenceofassociation)

懷疑病因X→疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前實(shí)驗(yàn)和隊(duì)列研究＞病例對(duì)照和生態(tài)學(xué)研究＞橫斷面研究慢性病需注意X與Y的時(shí)間間隔2/5/202340∵石棉暴露肺癌∴石棉暴露3年后發(fā)生肺癌非石棉引起15-20年例如

（二）關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度(strengthofassociation)關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度越大，因果的可能性就越大吸煙與肺癌的關(guān)聯(lián)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于吸煙和冠心病的關(guān)聯(lián)2/5/202342（三）劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)針對(duì)等級(jí)或連續(xù)性變量資料有等級(jí)絕對(duì)效應(yīng)、等級(jí)相對(duì)效應(yīng)、等級(jí)相關(guān)系數(shù)和積差相關(guān)系數(shù)等要注意有些生物學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)為全或無2/5/202343（四）暴露與疾病分布的一致性

（coherenceofdistributionbetweenexposureanddisease)如果某因素是某病的病因，則該因素應(yīng)能解釋該病的所有人群現(xiàn)象，即所有三間分布的特點(diǎn)。對(duì)例外要謹(jǐn)慎考慮2/5/202344（五）關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性

關(guān)聯(lián)可以在不同的人群、不同的地區(qū)和不同的時(shí)間重復(fù)觀察到特點(diǎn)觀察性研究＞實(shí)驗(yàn)性研究可重復(fù)性使因果關(guān)聯(lián)的可能性增加少數(shù)或個(gè)別研究的不同不能簡(jiǎn)單反駁因果假設(shè)2/5/202345

（六）關(guān)聯(lián)的特異性某因素指能引起某種特定的疾病，某種疾病必須有某種因素的暴露才會(huì)出現(xiàn)。2/5/202346（七）實(shí)驗(yàn)證據(jù)一般觀察性研究的結(jié)果，如果能得到實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，它的可靠性將大大增強(qiáng)。2/5/202347（八）生物學(xué)的合理性暴露于疾病之間的因果聯(lián)系可以用現(xiàn)代的生物醫(yī)學(xué)知識(shí)加以解釋。2/5/202348研究設(shè)計(jì)類型與因果論證強(qiáng)度

2/5/202349

三、病因推斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用舉例

幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍2/5/202350

1、時(shí)間順序的證據(jù)

∵

324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11％發(fā)生十二指腸潰瘍133例非感染者0.8％發(fā)生十二指腸潰瘍

∴

感染在前，發(fā)病在后2/5/2023512、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的證據(jù)

90％～100％的十二指腸患者存在幽門螺桿菌感染，OR>10感染者11％在10年中發(fā)生該病，RR>10

3、可重復(fù)性證據(jù)

許多研究者得到相同結(jié)果2/5/2023524、合理性證據(jù)

幽門螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細(xì)胞，可隨著胃竇細(xì)胞進(jìn)入十二指腸，引起炎癥5、實(shí)驗(yàn)研究（高論證強(qiáng)度）的證據(jù)

清除幽門螺桿菌可使十二指腸潰瘍愈合，其效果等同于組胺受體拮抗劑2/5/202353∴可以判定幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍有因果關(guān)聯(lián)2/5/202354第五節(jié)應(yīng)用流行病學(xué)方法綜合判斷病因病因推斷原則——Evance提出用于：傳染病和非傳染病2/5/202355接觸病因組的患病率顯著高于未接觸次病因的對(duì)照組。當(dāng)其他危險(xiǎn)因素相同時(shí)，患病組接觸假設(shè)病因的頻率比未患病組的頻率要高得多前瞻性隊(duì)列研究表明，病因接觸者的發(fā)病率顯著地比未接觸者高。在時(shí)間上，疾病的發(fā)生應(yīng)在接觸假設(shè)病因之后。