分子模擬與藥物設(shè)計(jì)

分子模擬與藥物設(shè)計(jì)

藥物設(shè)計(jì)研究蛋白質(zhì)與小分子藥物之間的相互作用

藥物設(shè)計(jì)基于配體的藥物設(shè)計(jì)QSAR

with

CoMFA可以建立分子性質(zhì)(包括生物活性)與它們結(jié)構(gòu)之間相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)與圖形化模型。這些模型可用于預(yù)測(cè)新化合物的性質(zhì)或活性。定量構(gòu)效關(guān)系（QSARs）將分子的化學(xué)性質(zhì)或生物活性與它的結(jié)構(gòu)相關(guān)以便設(shè)計(jì)出活性更好的新化合物

凝血酶抑制劑的CoMSIA分子場(chǎng)等勢(shì)圖（左：立體場(chǎng)，綠色有利黃色不利；右：疏水場(chǎng)，藍(lán)色有利紅色不利）

藥物設(shè)計(jì)基于配體的藥物設(shè)計(jì)疊合一系列分子從而共享出體現(xiàn)生物活性的公共模式，生長(zhǎng)出相應(yīng)的藥效團(tuán)假設(shè)采用先進(jìn)的遺傳算法和多元化的打分函數(shù)，考慮分子能量、立體相似性和藥效位點(diǎn)重合，同時(shí)還考慮構(gòu)象的柔性，不確定的立體化學(xué)性質(zhì)，可變的環(huán)結(jié)構(gòu)

藥物設(shè)計(jì)基于受體的藥物設(shè)計(jì)高通量虛擬篩選

大量化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的篩選是一項(xiàng)昂貴費(fèi)時(shí)的任務(wù)。計(jì)算高通量篩選可以增加篩選數(shù)據(jù)集中合適化合物的占有率并且能降低先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的成本打分函數(shù)是一個(gè)蛋白-配體原子表面距離的非線性函數(shù)的線性組合。蛋白-配體相互作用包括立體作用、極性作用、熵和溶劑化作用。

藥物設(shè)計(jì)基于受體的藥物設(shè)計(jì)同源模建是一個(gè)根據(jù)模板蛋白將一級(jí)序列轉(zhuǎn)成3D結(jié)構(gòu)的技術(shù)總稱，包括了threading和homology兩種人類Xa因子的晶體結(jié)構(gòu)（PDBID：2BOK，橙色）與同源模建結(jié)構(gòu)（白色）的比較

分子動(dòng)力學(xué)Gromacs介紹主要內(nèi)容：Gromacs簡(jiǎn)介

Gromacs原理

Gromacs運(yùn)算步驟

Gromacs結(jié)果分析GROMACS

FastFlexibleFreeLysozymeinWaterRMSD什么是分子模擬分子模擬是在分子模型的基礎(chǔ)上用計(jì)算機(jī)做實(shí)驗(yàn)，“計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)”通過模擬微觀粒子的運(yùn)動(dòng)來計(jì)算宏觀性質(zhì)溫度壓力黏度傳遞性質(zhì)表面張力．．．．分子間的作用模型牛頓力學(xué)量子力學(xué)統(tǒng)計(jì)力學(xué)等分子模擬的雙重性質(zhì)分子模擬具有理論和實(shí)驗(yàn)的雙重性質(zhì)分子模擬不能完全取代實(shí)驗(yàn)理論實(shí)驗(yàn)?zāi)M理論的正確性模擬參數(shù)的正確性模擬方法的選擇理論的更新模擬分子在特定環(huán)境下一定時(shí)間內(nèi)的構(gòu)象能量變化趨勢(shì)；分子動(dòng)力學(xué)模擬是根據(jù)分子力學(xué)性質(zhì)建立的適用于生化體系，聚合物，金屬或非金屬材料的力場(chǎng)和牛頓的運(yùn)動(dòng)力學(xué)原理發(fā)展出來的計(jì)算方法；分子力場(chǎng)(forcefield)中的各項(xiàng)參數(shù)，包括鍵長(zhǎng)，鍵角，電荷分布等都可以通過量子化學(xué)計(jì)算得到；與量化計(jì)算相比，分子力學(xué)在速度方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)；最早出現(xiàn)在上世紀(jì)70年代；分子動(dòng)力學(xué)模擬的基本原理勢(shì)能模型分子動(dòng)力學(xué)對(duì)勢(shì)能函數(shù)的依賴性：所有從分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算出來得到的宏觀性質(zhì)最終都取決于勢(shì)能模型分子動(dòng)力學(xué)的核心：牛頓運(yùn)動(dòng)方程勢(shì)能（位能）模型：i=1,2,3,…N簡(jiǎn)單分子的勢(shì)能模型rUr例：甲烷，某些惰性氣體質(zhì)點(diǎn)處理Ur方阱模型Ur階梯模型復(fù)雜分子的勢(shì)能模型鍵的振動(dòng)鍵角扭矩分子內(nèi)部各原子（基團(tuán)）之間的范德華力、靜電力一般要計(jì)算1-4（相隔超過兩個(gè)鍵的原子或基團(tuán)對(duì)）15432復(fù)雜分子的勢(shì)能模型qqq分子之間的范德華力分子之間的靜電力例子：丙烷CCCHHHHHHHH10根鍵長(zhǎng)作用18個(gè)鍵角作用8個(gè)扭矩作用27個(gè)范德華力作用27個(gè)靜電作用分子動(dòng)力學(xué)程序的一般步驟初始化能量?jī)?yōu)化平衡數(shù)據(jù)產(chǎn)出避免局部分子重疊，并不是動(dòng)力學(xué)模擬根據(jù)所有分子的當(dāng)前坐標(biāo)計(jì)算個(gè)分子的受力（位能函數(shù)）根據(jù)受力更新分子的坐標(biāo)在此過程中收集用來計(jì)算宏觀性質(zhì)的有關(guān)信息讀入模型參數(shù)，模擬控制參數(shù)初始能量?jī)?yōu)化方法去除某些可能存在的原子重疊去除某些嚴(yán)重扭曲的鍵長(zhǎng)、鍵角、扭矩等方法最速下降法牛頓拉夫森方法其他一般優(yōu)化幾千到幾萬步分子模擬的體系分類和方法簡(jiǎn)單小型體系大型（復(fù)雜）體系和并行計(jì)算簡(jiǎn)單小型體系氣體的模擬小分子體系，不需要復(fù)雜的勢(shì)能模型幾百到幾千個(gè)分子，分子分布稀疏，大部分是短程作用一般用一臺(tái)微機(jī)就可以處理，計(jì)算時(shí)間幾分鐘~幾小時(shí)簡(jiǎn)單的液體，不涉及太多的界面性質(zhì)小分子體系，勢(shì)能模型不是很復(fù)雜幾百個(gè)分子，可能涉及到靜電作用，可能需要長(zhǎng)程校正用微機(jī)也可以處理，計(jì)算時(shí)間一般幾小時(shí)~幾天大型（復(fù)雜）體系和并行算法必要性體系越來越大模擬時(shí)間越來越長(zhǎng)解決辦法制造更快的處理器并行計(jì)算機(jī)例子：~50000原子的生物體系，1ns模擬單個(gè)處理器：~12天16個(gè)并行處理器：~1天或者M(jìn)PIMessagePassingInterface90年代初制定和完善的一套并行語法支持Fortran,C,C++簡(jiǎn)單易學(xué)幾種常見的分子動(dòng)力學(xué)軟件NAMDAMBERCHARMMTINKERLAMMPSDL-POLYGROMACSGROMACS主要針對(duì)生物體系，也適當(dāng)照顧一般化學(xué)體系優(yōu)點(diǎn)算法好，計(jì)算效率高界面友好維護(hù)服務(wù)好免費(fèi)軟件缺點(diǎn)兼容性不好/Gromacs力場(chǎng)SelecttheForceField:From'/usr/local/gromacs/share/gromacs/top':1:AMBER03forcefield(Duanetal.,J.Comp.Chem.24,1999-2012,2003)2:AMBER94forcefield(Cornelletal.,JACS117,5179-5197,1995)3:AMBER96forcefield(Kollmanetal.,Acc.Chem.Res.29,461-469,1996)4:AMBER99forcefield(Wangetal.,J.Comp.Chem.21,1049-1074,2000)5:AMBER99SBforcefield(Hornaketal.,Proteins65,712-725,2006)6:AMBER99SB-ILDNforcefield(Lindorff-Larsenetal.,Proteins78,1950-58,2010)7:AMBERGSforcefield(Garcia&Sanbonmatsu,PNAS99,2782-2787,2002)8:CHARMM27all-atomforcefield(withCMAP)-version2.0Gromacs立場(chǎng)9:GROMOS9643a1forcefield10:GROMOS9643a2forcefield(improvedalkanedihedrals)11:GROMOS9645a3forcefield(SchulerJCC2001221205)12:GROMOS9653a5forcefield(JCC2004vol25pag1656)13:GROMOS9653a6forcefield(JCC2004vol25pag1656)14:OPLS-AA/Lall-atomforcefield(2001aminoaciddihedrals)15:[DEPRECATED]Encadall-atomforcefield,usingfullsolventcharges16:[DEPRECATED]Encadall-atomforcefield,usingscaled-downvacuumcharges17:[DEPRECATED]Gromacsforcefield(seemanual)18:[DEPRECATED]GromacsforcefieldwithhydrogensforNMRGROMACS運(yùn)算流程pdb2gmx-f1AKI.pdb-o1AKI_processed.gro-waterspce-f蛋白質(zhì)名稱-o坐標(biāo)–water水分子類型StepOne:PreparetheTopologyGROMACS運(yùn)算流程#include“oplsaa.ff/forcefield.itp“立場(chǎng)文件;Namenrexcl包含的分子名稱Protein_A3[atoms]每個(gè)原子的坐標(biāo)、電荷、質(zhì)量、類型信息;nrtyperesnrresidueatomcgnrchargemasstypeBchargeBmassB;residue1LYSrtpLYSHq+2.01opls_2871LYSN1-0.314.0067;qtot-0.32opls_2901LYSH110.331.008;qtot0.033opls_2901LYSH210.331.008;qtot0.364opls_2901LYSH310.331.008;qtot0.695opls_293B1LYSCA10.2512.011;qtot0.94

StepTwo:ExaminetheTopologyGROMACS運(yùn)算流程StepThree:DefiningtheUnitCell&AddingSolvent1.Definetheboxdimensionsusingeditconf.2.Filltheboxwithwaterusinggenbox.editconf-f1AKI_processed.gro-o1AKI_newbox.gro-c-d1.0-btcubic-c居中–d盒子邊緣離質(zhì)心的距離–bt盒子類型genbox-cp1AKI_newbox.gro-csspc216.gro-o1AKI_solv.gro-ptopol.top-cs水分子類型GROMACS運(yùn)算流程StepFour:AddingIonsgrompp-fions.mdp-c1AKI_solv.gro-ptopol.top-oions.tpr-f輸入mdp文件–o生成tpr文件mdp即moleculedynamicsparameter文件，起控制動(dòng)力學(xué)模擬過程的作用genion-sions.tpr-o1AKI_solv_ions.gro-ptopol.top-pnameNA-nnameCL-nn8-pname陽(yáng)離子類型–nname陰離子類型–nn離子數(shù)目GROMACS運(yùn)算流程StepFive:EnergyMinimizationgrompp-fminim.mdp-c1AKI_solv_ions.gro-ptopol.top-oem.tprmdrun-v-deffnmem-v輸出每步的運(yùn)算信息–deffnm定義輸出文件的名稱em.log:EM過程的記錄文件em.edr:二進(jìn)制能量文件em.trr:二進(jìn)制軌跡文件em.gro:能量最小化后的結(jié)構(gòu)GROMACS運(yùn)算流程StepFive:EnergyMinimization能量分析：g_energy-fem.edr-opotential.xvgGROMACS運(yùn)算流程StepSix:Equilibration目的：使蛋白質(zhì)分子周圍的溶劑和離子達(dá)到平衡狀態(tài),防止整個(gè)體系坍塌；先等溫使得溶劑分子達(dá)到既定的模擬溫度；再等壓使得整個(gè)體系的密度達(dá)到均衡一致；grompp-fnvt.mdp-cem.gro-ptopol.top-onvt.tpr（等溫恒容過程）mdrun-deffnmnvtg_energy-fnvt.edrGROMACS運(yùn)算流程StepSix:Equilibrationgrompp-fnpt.mdp-cnvt.gro-tnvt.cpt-ptopol.top-onpt.tpr（等溫恒壓過程）mdrun-deffnmnptg_energy-fnpt.edr-opressure.xvg（分析壓力）g_energy-fnpt.edr-odensity.xvg（分析密度）GROMACS運(yùn)算流程StepEight:ProductionMDgrompp-fmd.mdp-cnpt.gro-tnpt.cpt-ptopol.top-omd_0_1.tpr

mdrun-deffnmmd_0_1mdrun-deffnmmd_0_1mpirun-npXmdrun_mpi-deffnmmd_0_1（并行）GROMACS運(yùn)算流程StepNine:Analysistrjconv-smd_0_1.tpr-fmd_0_1.xtc-omd_0_1_noPBC.xtc-pbcmol-urcompact-pbc周期性邊界條件-xtc文件壓縮后的坐標(biāo)文件g_rms-smd_0_1.tpr-fmd_0_1_noPBC.xtc-ormsd.xvg-tuns-tu時(shí)間單位nsg_rms-sem.tpr-fmd_0_1_noPBC.xtc-ormsd_xtal.xvg-tuns與結(jié)晶結(jié)構(gòu)相比整個(gè)體系的RMSD值g_gyrate-smd_0_1.tpr-fmd_0_1_noPBC.xtc-ogyrate.xvg回轉(zhuǎn)半徑計(jì)算，代表整個(gè)蛋白質(zhì)體系的緊致程度，評(píng)價(jià)體系是否穩(wěn)定的指標(biāo)。GROMACS運(yùn)算流程StepNine:AnalysisGROMACS運(yùn)算流程StepNine:Analysisngmx–fmd.trr(ormd.xtc)–smd.tpr（GROMACS自帶圖形分析查看模塊）GROMACS運(yùn)算流程StepNine:Analysismake_ndx–fxxx.pdb–oxxx.ndx（體系分組）g_confrms–f11OMB.pdb–f2md.gro–ofit.pdb（疊合結(jié)構(gòu)并輸出RMSD值）g_rmsf-fxxx.xtc–sxxx.tpr–b–e–oxxx.xvg–oxxxx.pdb（均方根波動(dòng)）-b開始時(shí)間–e結(jié)束時(shí)間–ox輸出開始時(shí)間到結(jié)束時(shí)間的平均PDB結(jié)構(gòu)g_hbond–fxxx.xtc–sxxx.tpr–numxxx.xvg輸出氫鍵的數(shù)目r<0.35nm角度小于30°trjconv–fxxx.xtc–sxxx.tpr–oxxx.pdb–dumpxxx在特定的時(shí)間點(diǎn)輸出該時(shí)間點(diǎn)的pdb結(jié)構(gòu)文件

GROMACS運(yùn)算流程