分子模擬與藥物設(shè)計(jì)

分子模擬與藥物設(shè)計(jì)

藥物設(shè)計(jì)研究蛋白質(zhì)與小分子藥物之間的相互作用

藥物設(shè)計(jì)基于配體的藥物設(shè)計(jì)QSAR

with

CoMFA可以建立分子性質(zhì)(包括生物活性)與它們結(jié)構(gòu)之間相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)與圖形化模型。這些模型可用于預(yù)測新化合物的性質(zhì)或活性。定量構(gòu)效關(guān)系（QSARs）將分子的化學(xué)性質(zhì)或生物活性與它的結(jié)構(gòu)相關(guān)以便設(shè)計(jì)出活性更好的新化合物

凝血酶抑制劑的CoMSIA分子場等勢圖（左：立體場，綠色有利黃色不利；右：疏水場，藍(lán)色有利紅色不利）

藥物設(shè)計(jì)基于配體的藥物設(shè)計(jì)疊合一系列分子從而共享出體現(xiàn)生物活性的公共模式，生長出相應(yīng)的藥效團(tuán)假設(shè)采用先進(jìn)的遺傳算法和多元化的打分函數(shù)，考慮分子能量、立體相似性和藥效位點(diǎn)重合，同時還考慮構(gòu)象的柔性，不確定的立體化學(xué)性質(zhì)，可變的環(huán)結(jié)構(gòu)

藥物設(shè)計(jì)基于受體的藥物設(shè)計(jì)高通量虛擬篩選

大量化合物數(shù)據(jù)庫的篩選是一項(xiàng)昂貴費(fèi)時的任務(wù)。計(jì)算高通量篩選可以增加篩選數(shù)據(jù)集中合適化合物的占有率并且能降低先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的成本打分函數(shù)是一個蛋白-配體原子表面距離的非線性函數(shù)的線性組合。蛋白-配體相互作用包括立體作用、極性作用、熵和溶劑化作用。

藥物設(shè)計(jì)基于受體的藥物設(shè)計(jì)同源模建是一個根據(jù)模板蛋白將一級序列轉(zhuǎn)成3D結(jié)構(gòu)的技術(shù)總稱，包括了threading和homology兩種人類Xa因子的晶體結(jié)構(gòu)（PDBID：2BOK，橙色）與同源模建結(jié)構(gòu)（白色）的比較

分子動力學(xué)Gromacs介紹主要內(nèi)容：Gromacs簡介

Gromacs原理

Gromacs運(yùn)算步驟

Gromacs結(jié)果分析GROMACS

FastFlexibleFreeLysozymeinWaterRMSD什么是分子模擬分子模擬是在分子模型的基礎(chǔ)上用計(jì)算機(jī)做實(shí)驗(yàn)，“計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)”通過模擬微觀粒子的運(yùn)動來計(jì)算宏觀性質(zhì)溫度壓力黏度傳遞性質(zhì)表面張力．．．．分子間的作用模型牛頓力學(xué)量子力學(xué)統(tǒng)計(jì)力學(xué)等分子模擬的雙重性質(zhì)分子模擬具有理論和實(shí)驗(yàn)的雙重性質(zhì)分子模擬不能完全取代實(shí)驗(yàn)理論實(shí)驗(yàn)?zāi)M理論的正確性模擬參數(shù)的正確性模擬方法的選擇理論的更新模擬分子在特定環(huán)境下一定時間內(nèi)的構(gòu)象能量變化趨勢；分子動力學(xué)模擬是根據(jù)分子力學(xué)性質(zhì)建立的適用于生化體系，聚合物，金屬或非金屬材料的力場和牛頓的運(yùn)動力學(xué)原理發(fā)展出來的計(jì)算方法；分子力場(forcefield)中的各項(xiàng)參數(shù)，包括鍵長，鍵角，電荷分布等都可以通過量子化學(xué)計(jì)算得到；與量化計(jì)算相比，分子力學(xué)在速度方面具有明顯的優(yōu)勢；最早出現(xiàn)在上世紀(jì)70年代；分子動力學(xué)模擬的基本原理勢能模型分子動力學(xué)對勢能函數(shù)的依賴性：所有從分子動力學(xué)計(jì)算出來得到的宏觀性質(zhì)最終都取決于勢能模型分子動力學(xué)的核心：牛頓運(yùn)動方程勢能（位能）模型：i=1,2,3,…N簡單分子的勢能模型rUr例：甲烷，某些惰性氣體質(zhì)點(diǎn)處理Ur方阱模型Ur階梯模型復(fù)雜分子的勢能模型鍵的振動鍵角扭矩分子內(nèi)部各原子（基團(tuán)）之間的范德華力、靜電力一般要計(jì)算1-4（相隔超過兩個鍵的原子或基團(tuán)對）15432復(fù)雜分子的勢能模型qqq分子之間的范德華力分子之間的靜電力例子：丙烷CCCHHHHHHHH10根鍵長作用18個鍵角作用8個扭矩作用27個范德華力作用27個靜電作用分子動力學(xué)程序的一般步驟初始化能量優(yōu)化平衡數(shù)據(jù)產(chǎn)出避免局部分子重疊，并不是動力學(xué)模擬根據(jù)所有分子的當(dāng)前坐標(biāo)計(jì)算個分子的受力（位能函數(shù)）根據(jù)受力更新分子的坐標(biāo)在此過程中收集用來計(jì)算宏觀性質(zhì)的有關(guān)信息讀入模型參數(shù)，模擬控制參數(shù)初始能量優(yōu)化方法去除某些可能存在的原子重疊去除某些嚴(yán)重扭曲的鍵長、鍵角、扭矩等方法最速下降法牛頓拉夫森方法其他一般優(yōu)化幾千到幾萬步分子模擬的體系分類和方法簡單小型體系大型（復(fù)雜）體系和并行計(jì)算簡單小型體系氣體的模擬小分子體系，不需要復(fù)雜的勢能模型幾百到幾千個分子，分子分布稀疏，大部分是短程作用一般用一臺微機(jī)就可以處理，計(jì)算時間幾分鐘~幾小時簡單的液體，不涉及太多的界面性質(zhì)小分子體系，勢能模型不是很復(fù)雜幾百個分子，可能涉及到靜電作用，可能需要長程校正用微機(jī)也可以處理，計(jì)算時間一般幾小時~幾天大型（復(fù)雜）體系和并行算法必要性體系越來越大模擬時間越來越長解決辦法制造更快的處理器并行計(jì)算機(jī)例子：~50000原子的生物體系，1ns模擬單個處理器：~12天16個并行處理器：~1天或者M(jìn)PIMessagePassingInterface90年代初制定和完善的一套并行語法支持Fortran,C,C++簡單易學(xué)幾種常見的分子動力學(xué)軟件NAMDAMBERCHARMMTINKERLAMMPSDL-POLYGROMACSGROMACS主要針對生物體系，也適當(dāng)照顧一般化學(xué)體系優(yōu)點(diǎn)算法好，計(jì)算效率高界面友好維護(hù)服務(wù)好免費(fèi)軟件缺點(diǎn)兼容性不好/Gromacs力場SelecttheForceField:From'/usr/local/gromacs/share/gromacs/top':1:AMBER03forcefield(Duanetal.,J.Comp.Chem.24,1999-2012,2003)2:AMBER94forcefield(Cornelletal.,JACS117,5179-5197,1995)3:AMBER96forcefield(Kollmanetal.,Acc.Chem.Res.29,461-469,1996)4:AMBER99forcefield(Wangetal.,J.Comp.Chem.21,1049-1074,2000)5:AMBER99SBforcefield(Hornaketal.,Proteins65,712-725,2006)6:AMBER99SB-ILDNforcefield(Lindorff-Larsenetal.,Proteins78,1950-58,2010)7:AMBERGSforcefield(Garcia&Sanbonmatsu,PNAS99,2782-2787,2002)8:CHARMM27all-atomforcefield(withCMAP)-version2.0Gromacs立場9:GROMOS9643a1forcefield10:GROMOS9643a2forcefield(improvedalkanedihedrals)11:GROMOS9645a3forcefield(SchulerJCC2001221205)12:GROMOS9653a5forcefield(JCC2004vol25pag1656)13:GROMOS9653a6forcefield(JCC2004vol25pag1656)14:OPLS-AA/Lall-atomforcefield(2001aminoaciddihedrals)15:[DEPRECATED]Encadall-atomforcefield,usingfullsolventcharges16:[DEPRECATED]Encadall-atomforcefield,usingscaled-downvacuumcharges17:[DEPRECATED]Gromacsforcefield(seemanual)18:[DEPRECATED]GromacsforcefieldwithhydrogensforNMRGROMACS運(yùn)算流程pdb2gmx-f1AKI.pdb-o1AKI_processed.gro-waterspce-f蛋白質(zhì)名稱-o坐標(biāo)–water水分子類型StepOne:PreparetheTopologyGROMACS運(yùn)算流程#include“oplsaa.ff/forcefield.itp“立場文件;Namenrexcl包含的分子名稱Protein_A3[atoms]每個原子的坐標(biāo)、電荷、質(zhì)量、類型信息;nrtyperesnrresidueatomcgnrchargemasstypeBchargeBmassB;residue1LYSrtpLYSHq+2.01opls_2871LYSN1-0.314.0067;qtot-0.32opls_2901LYSH110.331.008;qtot0.033opls_2901LYSH210.331.008;qtot0.364opls_2901LYSH310.331.008;qtot0.695opls_293B1LYSCA10.2512.011;qtot0.94

StepTwo:ExaminetheTopologyGROMACS運(yùn)算流程StepThree:DefiningtheUnitCell&AddingSolvent1.Definetheboxdimensionsusingeditconf.2.Filltheboxwithwaterusinggenbox.editconf-f1AKI_processed.gro-o1AKI_newbox.gro-c-d1.0-btcubic-c居中–d盒子邊緣離質(zhì)心的距離–bt盒子類型genbox-cp1AKI_newbox.gro-csspc216.gro-o1AKI_solv.gro-ptopol.top-cs水分子類型GROMACS運(yùn)算流程StepFour:AddingIonsgrompp-fions.mdp-c1AKI_solv.gro-ptopol.top-oions.tpr-f輸入mdp文件–o生成tpr文件mdp即moleculedynamicsparameter文件，起控制動力學(xué)模擬過程的作用genion-sions.tpr-o1AKI_solv_ions.gro-ptopol.top-pnameNA-nnameCL-nn8-pname陽離子類型–nname陰離子類型–nn離子數(shù)目GROMACS運(yùn)算流程StepFive:EnergyMinimizationgrompp-fminim.mdp-c1AKI_solv_ions.gro-ptopol.top-oem.tprmdrun-v-deffnmem-v輸出每步的運(yùn)算信息–deffnm定義輸出文件的名稱em.log:EM過程的記錄文件em.edr:二進(jìn)制能量文件em.trr:二進(jìn)制軌跡文件em.gro:能量最小化后的結(jié)構(gòu)GROMACS運(yùn)算流程StepFive:EnergyMinimization能量分析：g_energy-fem.edr-opotential.xvgGROMACS運(yùn)算流程StepSix:Equilibration目的：使蛋白質(zhì)分子周圍的溶劑和離子達(dá)到平衡狀態(tài),防止整個體系坍塌；先等溫使得溶劑分子達(dá)到既定的模擬溫度；再等壓使得整個體系的密度達(dá)到均衡一致；grompp-fnvt.mdp-cem.gro-ptopol.top-onvt.tpr（等溫恒容過程）mdrun-deffnmnvtg_energy-fnvt.edrGROMACS運(yùn)算流程StepSix:Equilibrationgrompp-fnpt.mdp-cnvt.gro-tnvt.cpt-ptopol.top-onpt.tpr（等溫恒壓過程）mdrun-deffnmnptg_energy-fnpt.edr-opressure.xvg（分析壓力）g_energy-fnpt.edr-odensity.xvg（分析密度）GROMACS運(yùn)算流程StepEight:ProductionMDgrompp-fmd.mdp-cnpt.gro-tnpt.cpt-ptopol.top-omd_0_1.tpr

mdrun-deffnmmd_0_1mdrun-deffnmmd_0_1mpirun-npXmdrun_mpi-deffnmmd_0_1（并行）GROMACS運(yùn)算流程StepNine:Analysistrjconv-smd_0_1.tpr-fmd_0_1.xtc-omd_0_1_noPBC.xtc-pbcmol-urcompact-pbc周期性邊界條件-xtc文件壓縮后的坐標(biāo)文件g_rms-smd_0_1.tpr-fmd_0_1_noPBC.xtc-ormsd.xvg-tuns-tu時間單位nsg_rms-sem.tpr-fmd_0_1_noPBC.xtc-ormsd_xtal.xvg-tuns與結(jié)晶結(jié)構(gòu)相比整個體系的RMSD值g_gyrate-smd_0_1.tpr-fmd_0_1_noPBC.xtc-ogyrate.xvg回轉(zhuǎn)半徑計(jì)算，代表整個蛋白質(zhì)體系的緊致程度，評價體系是否穩(wěn)定的指標(biāo)。GROMACS運(yùn)算流程StepNine:AnalysisGROMACS運(yùn)算流程StepNine:Analysisngmx–fmd.trr(ormd.xtc)–smd.tpr（GROMACS自帶圖形分析查看模塊）GROMACS運(yùn)算流程StepNine:Analysismake_ndx–fxxx.pdb–oxxx.ndx（體系分組）g_confrms–f11OMB.pdb–f2md.gro–ofit.pdb（疊合結(jié)構(gòu)并輸出RMSD值）g_rmsf-fxxx.xtc–sxxx.tpr–b–e–oxxx.xvg–oxxxx.pdb（均方根波動）-b開始時間–e結(jié)束時間–ox輸出開始時間到結(jié)束時間的平均PDB結(jié)構(gòu)g_hbond–fxxx.xtc–sxxx.tpr–numxxx.xvg輸出氫鍵的數(shù)目r<0.35nm角度小于30°trjconv–fxxx.xtc–sxxx.tpr–oxxx.pdb–dumpxxx在特定的時間點(diǎn)輸出該時間點(diǎn)的pdb結(jié)構(gòu)文件

GROMACS運(yùn)算流程