第12章非甾體抗炎藥

第十二章

非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs

學習內(nèi)容第一節(jié)非甾體抗炎藥的作用機制第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥第三節(jié)非甾體抗炎藥第四節(jié)痛風治療藥學習內(nèi)容和要求作用機制代表藥物結(jié)構(gòu)類型解熱鎮(zhèn)痛藥苯胺類對乙酰氨基酚水楊酸類阿司匹林吡唑酮類安替比林氨基比林安乃近非甾體抗炎藥非選擇性非甾抗炎藥吡唑烷二酮類保泰松芳基烷酸類吲哚美辛雙氯酚酸鈉布洛芬萘普生1.2-苯并噻嗪類吡羅昔康美洛昔康芬那酸類甲芬那酸選擇性COX-2抑制劑1.2-苯并噻嗪類昔布類（塞來昔布伐地昔布羅非昔布）解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位外周中樞-下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞不能代替嗎啡類使用,無成癮性它只對慢性鈍痛有良好的作用:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛

如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病為一類具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時還有顯著抗炎、抗風濕作用的藥物。又稱為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類。是一類通過抑制環(huán)氧合酶的活性，從而阻斷前列腺素（PGs）的生物合成，以抗炎作用為主，兼有解熱鎮(zhèn)痛作用，主要用于抗炎、抗風濕的藥物。非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs磷脂前列腺素類（PGs）磷脂酶AA白三烯類（LTs）環(huán)氧合酶COX脂氧合酶LOX非甾抗炎藥物的作用靶點非甾抗炎藥物的發(fā)展1、環(huán)氧合酶（COX）抑制劑2、選擇性環(huán)氧合酶（COX-2）抑制劑3、COX和LOX的雙重抑制劑磷脂前列腺素類（PGs）磷脂酶AA白三烯類（LTs）環(huán)氧合酶COX脂氧合酶LOX甾體抗炎藥的作用靶點非甾體抗炎藥的作用靶點非甾體抗炎藥的作用靶點教材p478第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥藥物類型代表藥物苯胺類對乙酰氨基酚水楊酸類水楊酸吡唑酮類氨基比林作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。對正常的體溫無影響解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于外周神經(jīng)，抑制環(huán)氧酶。對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用非那西丁

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隨后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低★在1887年合成非那西?。≒henacetin），

–對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，

–曾廣泛用于臨床★

70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性★被各國陸續(xù)廢棄使用Paracetamol★良好的解熱鎮(zhèn)痛作用

–臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛神經(jīng)痛及痛經(jīng)等★毒性低于Phenacetin★上市50年后發(fā)現(xiàn)是Acetanilide和Phenacetin的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物★在非那西汀被撤消后，成為主要用藥1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥N-（4-羥基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide中國藥典2005版二部-170日夜百服嚀；必理通；醋氨酚；泰諾止痛片；退熱凈；雅司達；泰諾林；泰諾；對乙酰氨基酚；斯耐普；一粒清

與Aspirin比較

★解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當，無抗炎作用★對Aspirin有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性水楊酸類阿司匹林Aspirin?乙酰水楊酸2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）2在公元前十五世紀Hippocrates的描述咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來。水楊酸

不久,水楊酸的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應用于臨床1860年Kolbe合成開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路百年來的臨床應用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥較強的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風濕作用作用老藥新用心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等吡唑酮類吡唑酮類藥有5－吡唑酮和3，5－吡唑二酮兩種結(jié)構(gòu)類型吡唑酮類安替比林R=-H氨基比林R=-N(CH3)2安乃近R=已淘汰品種！第三節(jié)非甾體抗炎藥藥物類型結(jié)構(gòu)類型代表藥物非選擇性的非甾體抗炎藥3，5-吡唑烷二酮類保泰松羥布宗芳基烷酸類吲哚美辛雙氯芬酸鈉布洛芬萘普生芬那酸類甲芬那酸1，2-苯并噻嗪類昔康類選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑昔布類3，5-吡唑烷二酮類★

1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松?！镒饔妙愃艫minophenazone，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強。★臨床上用于類風濕性關節(jié)、痛風?！锒靖弊饔幂^大，胃腸道副作用及過敏反應，對肝臟及血象有不良的影響芳基烷酸類1）芳基乙酸類

吲哚美辛?Indometacin消炎痛1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid芳基乙酸類芳基丙酸類20世紀60年代末研究植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)4－異丁基苯乙酸有消炎鎮(zhèn)痛作用。但大量使用后，會致谷草轉(zhuǎn)氨酶增高。2）芳基丙酸類

在其羧基α位引入甲基得到布洛芬。不但解熱鎮(zhèn)痛作用增高，毒副作用有所降低。2－（4－異丁基苯基）丙酸；（R，S）－2－（4－Isobutylphenyl）propionicacid。布洛芬不溶于水，溶于有機溶劑酸性，pKa為5.2作用：消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用是阿司匹林的16～32倍，副作用較小。臨床上廣泛用于類風濕關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎等。布洛芬通常以外消旋形式上市，其無效布洛芬R－異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的S－異構(gòu)體，近年也有純S－異構(gòu)體上市，其用藥量為消旋體的1/2。常見芳基丙酸類藥物1，2-苯并噻嗪類吡羅昔康（Piroxicam）炎痛昔康特點：分子中無羧基，但有酸性，插烯羧酸；機理：對COX2的作用強于COX1；代謝：芳環(huán)上的氧化、水解，結(jié)合，排除；應用：風濕，類風濕關節(jié)炎1234選擇性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑COX-1：合成前列腺素，調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，對胃腸道黏膜起保護作用。COX-2：誘導酶，可被炎性細胞因子、內(nèi)毒素刺激，導致炎癥。塞利昔布特點：生物利用度99%，腸胃副作用小臨床：用于治療關節(jié)炎，骨關節(jié)炎。代謝：在肝臟內(nèi)氧化、結(jié)合、尿排除副作用：心血管疾?。‵DA）1999年批準上市

Celecoxib，西樂葆化學名：4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡咯-1-基]苯磺胺第四節(jié)痛風治療藥嘌呤代謝和痛風的形成抗痛風藥

1、用藥物控制尿酸鹽對關節(jié)造成的炎癥（秋水仙堿）

2、增加尿酸排泄速率（丙磺舒）

3、通過抑制黃嘌呤氧化酶來抑制尿酸生成（別嘌醇）嘌呤的體內(nèi)代謝痛風的形成：嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少，尿酸鈉沉積。尿酸的來龍去脈核酸（DNA，RNA）嘌呤尿酸體內(nèi)尿酸來源：

—嘌呤代謝、嘌呤的攝入（膳食）、體內(nèi)的生化合成尿酸1/3是由食物而來，2/3是體內(nèi)；排泄途徑則是1/3由腸道排出，2/3從腎臟排泄高尿酸血癥是痛風的生化標志既不能排除血尿酸不高的關節(jié)炎患者有痛風的可能性，也不能把所有的血尿酸增高的病人診斷為痛風抗痛風藥1、用藥物控制尿酸鹽對關節(jié)造成的炎癥（秋水仙堿）

2、增加尿酸排泄速率（丙磺舒）

3、通過抑制黃嘌呤氧化酶來抑制尿酸生成（別嘌醇）秋水仙堿（Colchicine）特點：對血中尿酸水平無影響，用于急性痛風性關節(jié)炎，有一定的抗腫瘤作用副作用：毒性大（胃腸道反應、骨髓抑制）代謝：肝臟中水解來源：百合科植物麗江山慈菇的球莖保存：避光密閉丙磺舒（Probenecid）4－[（二正丙氨基）磺?；鵠苯甲酸，又稱為羧苯磺胺4－[(D