第十八章抗精神失常藥

第十八章抗精神失常藥DrugsforPsychiatricDisorders精神障礙襲向現(xiàn)代人

全球有近四分之一，我國(guó)亦有10%的人受到失眠,抑郁癥,精神分裂癥的困擾

10月10日--世界精神衛(wèi)生日

1991年，尼泊爾提交了第一份關(guān)于世界精神衛(wèi)生日活動(dòng)的報(bào)告。之后的10多年里，先后有100多個(gè)國(guó)家參與這一活動(dòng)。

WHO將每年的10月10日正式定為世界精神衛(wèi)生日。

精神失常(psychiatricdisorders)是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常。精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥情感、思維和行為不協(xié)調(diào),精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離情緒高漲，聯(lián)想迅捷，動(dòng)作增多情緒低落，反應(yīng)遲鈍，動(dòng)作減少，悲觀厭世，還有自殺傾向焦慮不安等神經(jīng)官能癥伴自主神經(jīng)功能紊亂抗精神病藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗焦慮藥吩噻嗪類

氯丙嗪*硫雜蒽類

氯普噻噸其它藥

五氟利多丁酰苯類

氟哌啶醇碳酸鋰*米帕明*氟西汀*苯二氮卓類

丁螺環(huán)酮常用抗精神失常藥物50年代初，Laborit術(shù)前使用氯丙嗪，鎮(zhèn)靜作用明顯、出現(xiàn)無(wú)意識(shí)的淡漠狀態(tài)DenikaDS將氯丙嗪用于精神分裂癥患者精神分裂癥狀明顯好轉(zhuǎn)抗精神失常藥發(fā)展簡(jiǎn)史研制和開發(fā)藥物：吩噻嗪類、氯氮平、利培酮等開始藥物治療精神失常的新時(shí)代第一節(jié)抗精神病藥主要治療精神分裂癥，也用于控制躁狂癥狀Ⅰ型Ⅱ型陽(yáng)性癥狀為主（幻覺(jué)、妄想）對(duì)Ⅰ型療效好，

Ⅱ型療效差/無(wú)效精神分裂癥分為兩型：陰性癥狀為主（情感淡漠、主動(dòng)性缺乏）

腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損

GABA神經(jīng)元的退變

NA功能的不足

興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)精神分裂癥的病因?qū)W說(shuō)左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的Ⅰ型患者，腦內(nèi)DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價(jià)的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑腦內(nèi)DA神經(jīng)通路主要有四條①中腦-皮質(zhì)通路②中腦-邊緣系統(tǒng)通路③下丘腦-垂體通路（結(jié)節(jié)-漏斗部）④黑質(zhì)-紋狀體通路弓狀核和室周核漏斗核和正中隆起名稱解剖通路生能理功受體亞型黑質(zhì)-紋狀體通路

黑質(zhì)紋狀體

錐體外系運(yùn)動(dòng)的高級(jí)中樞D1,D5(D1樣)D2,D3(D2樣)中腦-邊緣通路

中腦-皮層通路

頂蓋

伏膈核和嗅結(jié)節(jié)

頂蓋大腦皮層

調(diào)節(jié)精神活動(dòng)（控制情緒反應(yīng)，認(rèn)識(shí)、思想、感覺(jué)、理解、推理等）D2,D3,D4(D2樣)結(jié)節(jié)-漏斗通路

調(diào)控垂體激素的分泌D2

腦中多巴胺能神經(jīng)通路①黑質(zhì)—紋狀體通路（D1、D2樣受體）：是錐體外系運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞。

DA↓——帕金森?。ㄅ两鹕C合癥）

DA↑——不自主運(yùn)動(dòng)（手足徐動(dòng)癥、舞蹈?。谥心X邊緣系統(tǒng)通路③中腦皮質(zhì)通路④結(jié)節(jié)—漏斗通路（

D2樣受體）：內(nèi)分泌調(diào)控D2樣受體，與精神活動(dòng)、思維、情感反應(yīng)有關(guān)。

DA↑精神分裂多巴胺能神經(jīng)通路及主要功能主要功能是調(diào)節(jié)人體的姿勢(shì)、肌張力及協(xié)調(diào)肌肉運(yùn)動(dòng)，以協(xié)助隨意運(yùn)動(dòng)氯丙嗪

阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的D2樣受體，如吩噻嗪類。但可致錐體外系的副作用，這是由于阻斷黑質(zhì)—紋狀體通路的D2樣受體所致。阻斷5-HT受體，如氯氮平和利培酮，幾無(wú)錐體外系反應(yīng)。部分地區(qū)已作為精神分裂征的首選藥?？咕癫∽饔脵C(jī)制抗精神病藥

吩噻嗪類phenothiazines氯丙嗪chloropromazine(冬眠靈wintermin)DA受體（D2）：抗精神病，錐體外系的副作用M受體：抗膽堿作用（口干、便秘、排尿困難等）受體：致體位性低血壓、鎮(zhèn)靜對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用〖pharmacologicalaction〗⒈抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）①安定、鎮(zhèn)靜

出現(xiàn)快，但易形成耐受性正常人（鎮(zhèn)靜安定）及精神病人（迅速消除興奮躁動(dòng)）均有效②抗幻覺(jué)、妄想出現(xiàn)慢(6周~6月才充分顯示)，不易形成耐受性。無(wú)根治作用氯丙嗪與中樞抑制藥合用時(shí)，后者應(yīng)適當(dāng)減量機(jī)制:

阻斷中腦--邊緣通路中腦--皮質(zhì)通路D2R鎮(zhèn)吐作用特點(diǎn)：較強(qiáng)，但對(duì)前庭刺激所致的嘔吐無(wú)效機(jī)制:①小劑量：阻斷延腦催吐化學(xué)感受區(qū)的D2受體。②大劑量：直接抑制延腦嘔吐中樞。其它：通過(guò)抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)旁的呃逆中樞對(duì)抗頑固性呃逆對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體隨環(huán)境溫度變化而升降降溫特點(diǎn)：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）阻斷-受體：使血管擴(kuò)張，血壓下降

（可致體位性低血壓，只能用NA，不能用AD）

易產(chǎn)生耐受性，副作用多，不用高血壓的治療阻斷M-受體：作用較弱（口干、便秘、排尿困難等副作用）對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用催乳素乳房腫大、泌乳FSH、LH延遲排卵催乳素抑制因子促性腺激素生長(zhǎng)激素糖皮質(zhì)激素抑制試用于巨人癥〖Clinicuses〗1、精神分裂癥①Ⅰ型精神分裂癥（Ⅱ無(wú)效）

②其它精神病伴有興奮、躁動(dòng)、幻覺(jué)、妄想等癥狀的效果亦較好。③器質(zhì)性精神?。ㄈ绺腥局卸拘跃癫。┖桶Y狀性精神病亦有效。條件：小劑量，且癥狀控制后須停藥。急性期效果好；無(wú)根治作用。嘔吐和頑固性呃逆多種藥物（強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾病（尿毒癥、惡性腫瘤）引起的嘔吐。對(duì)頑固性呃逆也有效對(duì)暈動(dòng)癥（暈車、船）所致的嘔吐無(wú)效，由前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔低溫麻醉和人工冬眠提高機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力減輕機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)2、人工冬眠：冬眠合劑（氯丙嗪，度冷丁，異丙嗪）體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠1、低溫麻醉：配合物理降溫,用于心腦手術(shù)，保護(hù)重要臟器適應(yīng)證：嚴(yán)重的創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等的輔助治療。

常見不良反應(yīng)

錐體外系反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)

急性中毒反應(yīng)精神異常驚厥或癲癇〖Adversereaction〗1、常見不良反應(yīng)中樞抑制癥狀嗜睡、淡漠、無(wú)力阻斷M受體：口干、便秘、視物模糊阻斷α受體：體位性低血壓內(nèi)分泌系統(tǒng)乳房腫大、閉經(jīng)、生長(zhǎng)減慢植物神經(jīng)系統(tǒng)局部刺激癥狀靜脈注射可致血栓性靜脈炎宜深部肌肉注射治療苯海索

(安坦)?2、錐體外系反應(yīng)①帕金森綜合征③急性肌張力障礙②靜坐不能氯丙嗪阻斷D2受體黑質(zhì)―紋狀體通路Ach能N元DA能N元興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)調(diào)節(jié)肌張力，協(xié)助隨意運(yùn)動(dòng)Ach能N元占優(yōu)勢(shì)肌張力↑肌張力↑，肌震顫，動(dòng)作遲緩，流涎（中老年多見）坐立不安，反復(fù)俳徊強(qiáng)迫性張口，伸舌，斜頸及呼吸吞咽困難（中青年多見）（青少年多見）阻斷黑質(zhì)→紋狀體通路D2受體2、錐體外系反應(yīng)④遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardivedyskinsia)

(表現(xiàn)為不自主口-面部刻板動(dòng)作)?治療機(jī)制：阻斷了DA受體→DA受體數(shù)目上調(diào)→

DA功能增強(qiáng)手足徐動(dòng)癥和舞蹈性病變口-舌-頰三聯(lián)癥：吸吮、舐舌、咀嚼不能用中樞抗膽堿藥對(duì)抗。氯氮平部分患者長(zhǎng)期用藥后還可引起一種特殊而持久的運(yùn)動(dòng)障礙——3、急性中毒反應(yīng)洗胃、對(duì)癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴(yán)重者進(jìn)行血透昏睡、血壓下降至休克，心肌損害，心電圖異常?；杳灾了?。⒋其它

精神失常；驚厥與癲癇；過(guò)敏反應(yīng)等其他吩噻嗪類藥物奮乃靜(perpheenazine)

作用緩和，具有鎮(zhèn)靜作用。心血管、肝臟及造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕。

對(duì)慢性精神分裂癥的療效高于氯丙嗪。三氟拉嗪(trifluoperazine)氟奮乃靜（fluphenazine)

二者鎮(zhèn)靜作用弱，具有明顯抗幻覺(jué)妄想作用，

適用于偏執(zhí)型和慢性精神分裂癥。硫利達(dá)嗪（thioridazine,甲硫達(dá)嗪）鎮(zhèn)靜作用明顯，錐體外系副作用小，老年人易耐受，作用緩和等優(yōu)點(diǎn)。掌握內(nèi)容:

氯丙嗪藥理作用(包括作用機(jī)理)、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。熟悉內(nèi)容:

氯丙嗪的體內(nèi)過(guò)程，急性中毒的表現(xiàn)。Keypoints泰爾登（chlorprothixene，氯丙硫蒽氯普噻噸）作用特點(diǎn)

①調(diào)整情緒，控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強(qiáng)；②抗幻覺(jué)妄想作用不如氯丙嗪；③不良反應(yīng)較輕抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱；錐體外系癥狀也較少；④臨床適用于帶有強(qiáng)迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精分癥患者。二、硫雜蒽類

氟哌啶醇（haloperidol）作用特點(diǎn)

①選擇性阻斷D2樣受體，有很強(qiáng)的抗精神病作用；②能明顯控制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮作用，同時(shí)對(duì)慢性癥狀；有較好療效。③錐體外系反應(yīng)發(fā)生率高，程度嚴(yán)重,心血管系統(tǒng)副作用輕，對(duì)肝功影響小。

三、丁酰苯類氟哌利多（droperidol）

作用特點(diǎn)

①作用與氟哌啶醇基本相似。②臨床主要用于增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用。③氟哌利多+芬太尼配合使用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài).神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)（neuroleptanalgesia)

為外科麻醉痛覺(jué)消失、精神恍惚，對(duì)環(huán)境淡漠，可以進(jìn)行小的手術(shù)，如燒傷清創(chuàng)、窺鏡檢查、造影等，

特點(diǎn):集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。也可用于麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。氯氮平（clozapine）苯二氮卓類特異性阻斷中腦－皮質(zhì)，中腦－邊緣系統(tǒng)的DA受體D4亞型。不良反應(yīng)：粒細(xì)胞缺乏幾無(wú)錐體外系反應(yīng)對(duì)I型及II型精神分裂征均有效，部分地區(qū)已做為首選藥，也用于氯丙嗪所致的遲發(fā)性動(dòng)動(dòng)障礙。抗躁狂抑郁癥藥躁狂抑郁癥又稱情感性精神障礙(affectivedisorders)，【病因】

單胺學(xué)說(shuō)可能與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)。5-HT(共同基礎(chǔ)）情緒高漲聯(lián)想敏捷活動(dòng)增多情緒低落、言語(yǔ)減少、精神運(yùn)動(dòng)、遲緩，常自責(zé)，甚至自殺

NA↑——躁狂NA↓——抑郁藥物治療學(xué)基礎(chǔ)，按單胺學(xué)說(shuō)理論凡能提高中樞5-HT功能，降低NA功能——抗躁狂癥凡能提高中樞5-HT功能，提高NA功能——抗抑郁癥第二節(jié)抗躁狂藥躁狂癥:是情感活動(dòng)呈病態(tài)性高漲，表現(xiàn)興奮、多話、多動(dòng)作，直至發(fā)生躁狂行為。【發(fā)病機(jī)制】

單胺學(xué)說(shuō)5-HT↓NA↑【作用特點(diǎn)】

①主要以鋰離子形式發(fā)揮作用,首選藥。②治療量時(shí)對(duì)正常人精神活動(dòng)幾無(wú)影響，但對(duì)躁狂病人則療效顯著，控制躁狂發(fā)作，使患者言談和行為恢復(fù)正常。對(duì)精神分裂癥的躁狂癥狀亦有較好療效。碳酸鋰

【作用機(jī)制】

1、抑制神經(jīng)末梢Ca++依賴性NA和DA釋放；促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)突觸間隙中NA的再攝取，增加其轉(zhuǎn)化和滅活，從而使突觸間隙中NA濃度降低。

2、增加色氨酸攝取，促進(jìn)5-HT的生成和釋放，使突觸間隙中5-HT濃度增加，鋰能使5-HT受體敏感化。

3、抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系統(tǒng)中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂癥時(shí)此系統(tǒng)作用明顯增加）。

【臨床應(yīng)用】躁狂癥精神分裂癥的興奮躁動(dòng)狀態(tài)：+抗精神病藥

【不良反應(yīng)】安全范圍小1.輕度：惡心、嘔吐、腹瀉、無(wú)力、肢體震顫2.中毒腦病綜合征：意識(shí)障礙、深反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫

解救：立即停藥，靜滴生理鹽水3.抗甲狀腺作用

甲減或甲狀腺腫大第三節(jié)抗抑郁癥藥抑郁癥是以情緒低落情感障礙精神病為主要癥狀，其病因與發(fā)作類型尚未統(tǒng)一，分類和命名也不一致。心因性或反應(yīng)性抑郁癥（外界因素所致）內(nèi)源性抑郁癥（無(wú)明顯外因）其他：更年期抑郁癥、藥源性抑郁癥等三環(huán)類（TCAs）抗抑郁癥藥丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepen，多慮平）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）阿米替林（amitriptyline）米帕明（imipramine,丙米嗪）【藥理作用與機(jī)制】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)①對(duì)正常人，不僅不表現(xiàn)興奮或提高情緒，反而出現(xiàn)思睡乏力，注意力不集中，思維能力降低等現(xiàn)象。②對(duì)抑郁癥患者，能明顯提高情緒，精神振奮，消除自責(zé)減輕運(yùn)動(dòng)抑制，連續(xù)用藥2~3周后療效才顯著，故不作應(yīng)急治療用藥。作用機(jī)制：屬非選擇性單胺再攝取抑制藥。主要阻斷NA、5-HT在神經(jīng)末梢（前膜）的再攝取，從而使突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高，而發(fā)揮抗抑郁作用。2植物神經(jīng)系統(tǒng)阻斷M受體,阿托品樣作用3心血管系統(tǒng)血壓下降，心律失常機(jī)制：抑制心肌中NA再攝取米帕明（imipramine,丙米嗪）【藥理作用與機(jī)制】【臨床應(yīng)用】⒈治療抑郁癥：內(nèi)源性、更年期及反應(yīng)性等各型抑郁癥首選藥⒉治療遺尿癥⒊焦慮和恐怖癥起效緩慢，不能作為應(yīng)急藥【不良反應(yīng)及注意】1、外周抗膽堿反應(yīng)

本品可阻斷M受體，引起口干、便秘、視力模糊等常見，可在用藥過(guò)程中逐漸消失，但可致眼壓升高、腸麻痹、排尿困難、尿潴留等，必須停藥處理，必要時(shí)注射新斯的明。前列腺肥大、青光眼患者禁用。2、心血管反應(yīng)

可見心率加快，體位性低血壓，劑量過(guò)大對(duì)心臟有直接抑制作用，可致心律失常，誘發(fā)