肺部真菌病(用)

侵襲性肺部真菌感染的診斷與治療施毅南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸科2008.11.01概念流行病學(xué)診斷治療真菌按形態(tài)分類霉菌（mold）——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長如曲霉屬、毛霉屬酵母菌（yeasts）——以芽殖為主，多數(shù)為單細(xì)胞的一類真菌，在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無菌絲如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬雙相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等霉菌酵母菌雙相真菌—組織胞漿菌37°C–酵母相27°C–菌絲相Candida最常見的致病真菌Aspergillus概念——IFI指穿透通常無菌狀態(tài)的人體淺表組織侵犯至人體深部組織器官的真菌感染（ClinicalMicrobiologyReview,1997;10:477）侵襲性真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用特點(diǎn)深部真菌感染（肺、肝、脾、腦、腎、組織）全身播散真菌敗血癥癥狀多嚴(yán)重、死亡率高達(dá)50%～90%，曲霉感染死亡率最高（90%）肺部真菌感染

侵襲性真菌感染

(InvasiveFungalInfection，IFI)IPFI是不包括真菌寄生和過敏性所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等IPFI分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種侵襲性肺部真菌感染

(InvasivePulmonaryFungalInfection，IPFI)概念流行病學(xué)診斷治療病原菌數(shù)量%排列順序凝固酶陰性葡萄球菌3908321金黃色葡萄球菌1928162腸球菌1354113念珠菌屬

93484

大腸桿菌70065克雷白菌屬66256腸桿菌屬5574.57銅綠假單胞菌屬54248鋸桿菌屬17719鏈球菌屬173110院內(nèi)感染血培養(yǎng)病原菌分離率EdmondMBetal.ClinInfectDis1999;29;239-4410935標(biāo)本1995-1998年美國

1981

1986

199119960.60.40.20.0每10萬人中的病死率美國非艾滋病患者中致死性真菌感染的病死率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病

中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（5）病例來源：北京協(xié)和醫(yī)院感染科病房真菌感染總例數(shù)149人，其中134例SFI我國真菌感染發(fā)病情況變化趨勢EpidemiologyofsepsisintheUS

Martinetal.NEJM(2003)348;1546-15540225,000150,00075,00025,000

5,0001,00015,00079818385898791939597992001

No.ofCasesofsepsis**********************NumbersofCasesofsepsisintheUnitedStates,AccordingtotheCausativeOrganism,1979-2000+**********************+++++++++++++++++++++革蘭陽性菌革蘭陰性菌真菌

高?；颊咴龆嗾J(rèn)識（診斷意識）提高診斷技術(shù)提高

其他病因死亡率的下降侵襲性真菌感染逐漸增多的原因LeslieS,etal.Valueinhealth2002;5:26-34四種主要致病真菌的致病譜演變趨勢1994-1996年間美國SFI住院患者病種構(gòu)成的變化我國念珠菌種類的變化菌種1985-1992（%）1996-2002（%）白念珠菌80-9043-75熱帶念珠菌10-1310-15近平滑念珠菌1-614-21克柔念珠菌15-27葡萄牙念珠菌12-5首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院陳惠德念珠菌感染為主，但呈下降趨勢白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個(gè)體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢真菌致病菌種的變遷特點(diǎn)概念流行病學(xué)診斷治療臨床表現(xiàn)不典型，為基礎(chǔ)疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標(biāo)本獲取不易，危重病人難承受侵入性檢查繼發(fā)性感染常呈雙重感染或復(fù)合菌感染，難以定主次實(shí)驗(yàn)室檢查手段有限，并有時(shí)效性？結(jié)果的評判困難，難以確定病原性危險(xiǎn)因素＋臨床表現(xiàn)＋影像學(xué)＋實(shí)驗(yàn)室檢查診斷困難真菌學(xué)檢查：培養(yǎng)＋涂片鏡檢組織病理檢查（PAS、銀染）抗體檢測抗原、菌體成分和代謝產(chǎn)物檢測（β-葡聚糖、甘露聚糖）PCR實(shí)驗(yàn)室檢查趙蓓蕾，施毅，桑紅，主編.現(xiàn)代肺部真菌病學(xué).北京:人民軍醫(yī)出版社,2004血漿β-葡聚糖檢測診斷IPFI（1）表1.各組研究對象血漿1,3-β-D-葡聚糖濃度（pg/ml）組

別nβ-D-葡聚糖濃度IFI組細(xì)菌性肺炎組真菌定植組健

康

組3020201529.5±11.52*13.1±5.2712.7±5.1011.7±3.51血漿β-葡聚糖檢測診斷IPFI（2）表2.IPFI組不同真菌感染患者血漿β-D-葡聚糖濃度組

別nβ-D-葡聚糖濃度（pg/ml）曲霉感染患者酵母菌感染患者新生隱球菌感染患者組織胞漿菌感染患者9191124.7±5.833.7±11.413.625.7表3.不同閾值時(shí)血漿β-D-葡聚糖檢測的敏感性、特異性、PPV和NPV閾值（pg/ml）敏感性（%）特異性（%）PPV（%）NPV（%）10152025100908470356291100455684100100929186兩個(gè)分隔的世界微生物學(xué)家臨床醫(yī)師侵襲性念珠菌感染的特征特征不明顯發(fā)熱：各種抗菌治療無效，或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱發(fā)熱伴皮疹和肌肉觸痛，干咳肝脾多發(fā)小膿腫脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎鵝口瘡非典型的肺部侵潤原因不明的肝功能障礙，不明原因的精神或神志障礙胸部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9侵入性肺曲霉?。↖PA）的特征暈輪征實(shí)變新月征D10-20D5-10D0-5侵襲性真菌感染的診斷宿主因素臨床特征組織侵入真菌學(xué)InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupAscioglu

etal2002ClinInfectDis347-14侵襲性肺部真菌感染的診斷宿主因素臨床特征組織病理真菌學(xué)診斷IPFI要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染和類似臨床表現(xiàn)的肺部疾?。环譃榇_診、臨床診斷及擬診三個(gè)級別++侵襲性肺部真菌感染診斷—宿主因素宿主因素1.外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L，且持續(xù)>10d⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等⑤存在移植物抗宿主病2.T<36℃或>38℃和以下之一：①60d內(nèi)有過持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少，>10d②30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療③有侵襲性真菌感染病史④患有艾滋病臨床特征侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲霉的影象像學(xué)特征：早期結(jié)節(jié)實(shí)變影數(shù)天后出現(xiàn)暈輪征10-15天肺實(shí)變區(qū)液化出現(xiàn)空洞，或新月征次要特征2.肺孢子菌的影像學(xué)特征：毛玻璃樣間質(zhì)病變低氧血癥（細(xì)胞免疫抑制患者）1.肺部感染的癥狀和體征2.出現(xiàn)新的肺部浸潤影3.持續(xù)發(fā)熱96小時(shí)，經(jīng)積極抗菌治療無效侵襲性肺部真菌感染診斷—微生物學(xué)1.合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）3.合格痰或支氣管肺泡灌洗液新生隱球菌培養(yǎng)陽性4.血液標(biāo)本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）連續(xù)2次陽性（Elisa）5.血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）陽性6.血液標(biāo)本隱球菌抗原陽性微生物學(xué)2.支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性確診侵襲性肺部真菌感染宿主因素臨床特征+組織侵入證據(jù)+真菌學(xué)+至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征和下列1項(xiàng)組織病理學(xué)或微生物學(xué)依據(jù)1.霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性。2.酵母菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。3.肺組織標(biāo)本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。宿主因素臨床診斷侵襲性肺部真菌感染臨床特征+真菌學(xué)+至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征和1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)擬診侵襲性肺部真菌感染宿主因素臨床特征+真菌學(xué)或至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征侵襲性肺部真菌感染的診斷要點(diǎn)

級別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：原發(fā)感染者可無宿主因素；確診者微生物學(xué)檢查是指肺組織、胸液血液真菌培養(yǎng)陽性（除肺孢子菌外）概念流行病學(xué)診斷治療當(dāng)前治療IFI的一線抗真菌藥物兩性霉素B（AmB）：多烯類（普通與含脂制劑）廣譜，療效肯定（幾乎所有深部真菌），但毒性大AmB含脂制劑：毒性降低，價(jià)格昂貴氟康唑（FCZ）：三唑類抗菌譜窄，對霉菌無效，對酵母和雙相真菌好，其中對白念株菌和新生隱球菌效最佳（已出現(xiàn)耐藥，全球平均0.7%，我國9.8%），但對非白念株菌耐藥率升高，如對克柔，光滑念珠菌效果差耐受性好，毒性低，可穿透血腦屏障，可透入眼球伊曲康唑（ITZ）：三唑類耐受性好，抗菌譜廣，對曲霉有效對多種念珠菌的抗菌活性高于FCZ，耐FCZ的白念有效對克柔，光滑念珠菌有效（FCZ耐藥）羥基伊曲康唑新的抗真菌藥尋找新藥的必要性治療深部真菌病現(xiàn)有藥物療效不夠滿意毒性大，不良反應(yīng)多第二代三唑類伏立康唑

Voriconazole已上市泊沙康唑Posaconazole

Ⅲ期雷夫康唑Ravuconazole

Ⅲ期棘球白素

Echinocandins卡泊芬凈

Caspofungin已上市米卡芬凈Micafungin

Ⅲ期伏立康唑作用機(jī)制：抑制真菌細(xì)胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成抗菌譜：同伊曲康唑藥效學(xué)：口服吸收迅速，但呈非線性藥代特性；個(gè)體差異大與遺傳有關(guān)（亞洲人＜15%～20%為低代謝型）－將導(dǎo)致個(gè)體重現(xiàn)性差，增加毒副作用；生物利用度96%，蛋白結(jié)合率58%，體內(nèi)分布廣，組織中濃度＞血濃度，在腦組織中也可達(dá)有效濃度，Vd4.6L/kg代謝：在肝中經(jīng)CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代謝清除：本品不能經(jīng)透析清除；尿排出78%～88%（原形＜5%），糞18%～27%

抗真菌作用（棘球白素類）：

對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強(qiáng)對曲菌屬、肺孢子菌具抑菌作用，實(shí)驗(yàn)感染中亦有效

對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無效作用機(jī)制

為真菌細(xì)胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細(xì)胞壁

與其他抗真菌藥無交叉耐藥

卡泊芬凈適應(yīng)證：侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者。

劑量：第一日70mg，此后每日50mg，靜滴1h，療程1個(gè)月；每日最高劑量不超過100mg。

不良反應(yīng)：發(fā)生率＞1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等；實(shí)驗(yàn)檢查可有酸性粒細(xì)胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等

卡泊芬凈抗真菌感染防治策略WisonLS,etal.ValueinHealth.2005;5:26-34抗真菌防治策略預(yù)防性治療（所有高?；颊撸┙?jīng)驗(yàn)性治療早期積極治療確診治療預(yù)防性治療目的最大限度地減少IPFI的可能對象（應(yīng)審慎評估）高危但無真菌感染證據(jù)的人群（如長期嚴(yán)重粒細(xì)胞減少，有潛在發(fā)生侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)）內(nèi)容降低對真菌的暴露程度（保護(hù)環(huán)境，避免建筑施工!）提高宿主自身抵抗力（G-CSF）預(yù)防性使用抗真菌藥一般預(yù)防高?；颊叻乐刮肭规咦颖Ｗo(hù)環(huán)境，及時(shí)處理漏水，不用布飾家具，不布置花卉，避開建筑施工有IPFI發(fā)病時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，消毒，清除感染源靶向預(yù)防艾滋病患者應(yīng)用復(fù)方新諾明預(yù)防肺孢子菌肺炎，氟康唑，伊曲康唑預(yù)防隱球菌病異體或自體造血干細(xì)胞移植受者推薦使用復(fù)方新諾明預(yù)防用藥實(shí)體器官移植受者可用氟康唑，伊曲康唑預(yù)防真菌感染合理選擇預(yù)防藥物廣譜（覆蓋念珠菌和曲霉）口服給藥（方便且提高患者依從性）可靠的藥代動(dòng)力學(xué)特征IPFI的預(yù)防性治療按擬診治療——早期經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)治療的重要性IFI診斷困難、需要時(shí)間長治療越及時(shí)，越能改善預(yù)后，反之則增加死亡率有下列因素者常需開始經(jīng)驗(yàn)治療

長期，明顯的中性粒細(xì)胞減少癥持續(xù)地不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療效差不能排除侵入性真菌感染治療用藥綜合考慮廣譜、有效、安全和效價(jià)比等因素選擇抗真菌藥物按臨床診斷治療——先發(fā)治療預(yù)澈治療或先發(fā)治療（Pre-emptivetherapy）在高危患者進(jìn)行系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測每周2次胸片或胸部CT，或真菌檢查，或真菌抗原檢測如果發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療按確治療——靶向治療靶向治療針對真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療綜合考慮藥物特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性選擇藥物藥物選擇及用法首選（靜脈）可選（靜脈）口服初始治療VCZ6mg/kg,Q12h,d1,4mg/kg,Q12hITZ或AmB1mg/kg/d，或AmB脂質(zhì)體3－5mg/kg/dVCZ400mg/d,或ITZ口服液400mg/d補(bǔ)救治療CAS70mg,d1,50mg/d或VCZ（初始未用者）或AmB脂質(zhì)體VCZ或ITZ危及生命IPA的聯(lián)合治療CAS+VCZ或AmB脂質(zhì)體（VCZ單藥治療失敗時(shí)，仍可用于聯(lián)合治療）病情穩(wěn)定后改單藥靜脈或口服侵襲性肺曲霉?。↖PA）《熱病》桑福德抗微生物治療指南（38版）深部真菌感染首選抗真菌藥備選抗真菌藥曲霉病侵襲性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病伏立康唑，或兩性霉素B脂質(zhì)劑型或標(biāo)準(zhǔn)制劑聯(lián)合用藥：伏立康唑＋卡泊芬凈，常規(guī)推薦替代治療：卡泊芬凈各種方案如患者療效好，2~3周后改用伏立康唑口服米卡芬凈、阿尼芬凈和泊沙康唑均對曲霉病有效，但尚未批準(zhǔn)作為適應(yīng)證或開始使用伏立康唑，7-10天療效不好，改用兩性霉素B脂質(zhì)體，或聯(lián)合治療鐮孢霉病（鐮刀菌?。┓⒖颠騼尚悦顾谺，或脂質(zhì)體兩性霉素B，或泊沙康唑感染類型治療a首選備選b侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB（3-5mg/kg/d

IV），ABLC（5mg/kg/d

IV），卡泊芬凈（第一天70mgIV，隨后50mg/d

IV），米卡芬凈（100－150mg/d

IV；尚未確定標(biāo)準(zhǔn)劑量c），泊沙康唑