流行病學(xué)研究中的偏倚及其控制

流行病學(xué)研究中偏倚及其控制主要內(nèi)容：1、研究結(jié)果的變異性2、研究的真實性3、三大偏倚及其控制一、研究結(jié)果的變異性（一）變異性概述研究結(jié)果包括描述性和分析性數(shù)據(jù)（指標(biāo)）的變動或波動。它可存在于不同的水平，包括個體水平、群體水平和樣本（研究）水平。

變異的來源可以分為兩個層次：1.生物學(xué)（真實）變異和測量變異：例如，在個體水平上，某病人的血壓真值在一段時間內(nèi)本身存在波動（生物學(xué)變化）；同時在血壓的測量過程中，又存在一定的測量誤差（測量變異）。該病人血壓值的總變異就包含生物學(xué)變異和測量變異。2.隨機變異和系統(tǒng)變異：隨機變異的絕對值和方向（符號）交錯變化，并呈有界范圍的正態(tài)分布。系統(tǒng)變異的絕對值和方向保持恒定。1、個體水平的變異性

個體水平的變異性是指某個體特征測得值的變化，它可以是個體真值隨時間的改變，也可以是由于測量誤差引起的變化。個體水平測得值的變異來源歸納于表8-2。

2、群體水平的變異性1.群體水平的變異性可以看成是各個體的累計變異，因為構(gòu)成群體的各個個體具有不同的遺傳素質(zhì)并受到不同的環(huán)境影響。2.群體的變異程度常常大于個體的變異。一般可根據(jù)群體的變異范圍來確定“正常值”范圍，用于判定個體測得值是否“正?！?。如某病人的血清總膽固醇得到一個確定的測得值，可以根據(jù)群體血清總膽固醇的變異范圍，判定該病人的總膽固醇是否處于“正常”水平。3.群體水平的變異性也受到測量誤差的影響。

3、樣本水平的變異性

樣本（研究）水平的變異性是指通過不同樣本的研究所得結(jié)果的差異性。

但是，研究通常不能針對整個總體人群來進行，而是通過樣本人群來進行，這就引入了抽樣變異（誤差）。通過不同樣本的研究所得的關(guān)于總體結(jié)果的估計值會有不同，如果排除測量誤差，這些樣本的估計值與總體真實值（用各樣本估計值的均值代表）的差異，就是抽樣誤差。當(dāng)樣本含量增大時，抽樣誤差就會減少。二、研究的真實性

（一）真實性概述研究的真實性或效度（validity）是指研究收集的數(shù)據(jù)、分析結(jié)果和所得結(jié)論與客觀實際的符合程度。如果研究結(jié)果與客觀實際存在不符合的地方，這就是研究誤差，它是研究真實性的反面。研究誤差可以分為系統(tǒng)誤差和隨機誤差兩部分：系統(tǒng)誤差是指有固定方向和固定大小的誤差，來自于對象選取、測量和統(tǒng)計分析等的方法學(xué)缺陷；而隨機誤差沒有固定方向和固定大小，一般呈正態(tài)分布，來自于隨機抽樣變異和測量隨機變異等。系統(tǒng)誤差部分，稱為偏倚。隨機抽樣誤差可以用統(tǒng)計學(xué)方法來估計，并且可以通過增大樣本含量來減少。變異可以是真實的（如生物學(xué)個體變異），而反映研究誤差的變異肯定是不真實的。研究真實性的反面應(yīng)當(dāng)包括系統(tǒng)誤差和隨機誤差兩部分。（二）內(nèi)部真實性

內(nèi)部真實性：是指研究結(jié)果與實際研究對象真實情況的符合程度。它回答一個研究本身是否真實或有效。如果一個研究針對實際研究對象提供了真實的描述頻率或效應(yīng)估計值，即隨機誤差和系統(tǒng)誤差較小，則該研究是真實或有效的。如果一個研究本身是不真實或無效的，則很難再應(yīng)用到其他人群。改善措施有：增加研究對象的同質(zhì)性，如限制年齡、職業(yè)、體質(zhì)特征或疾病分型等，因為這樣可以降低群體水平的變異性，或者使因果機制趨于一致等。（三）外部真實性外部真實性：是指研究結(jié)果與推論對象真實情況的符合程度，外部真實性又稱為普遍性。它回答一個研究能否推廣應(yīng)用到研究對象以外的人群。如果研究對象對于推論對象的代表性不好，盡管它的內(nèi)部真實性可能好，但它的外部真實性則肯定差。增加研究對象的異質(zhì)性，使得研究對象的代表性范圍擴大，則可以改善外部真實性。在實際研究確定對象時，需要綜合平衡考慮研究對象的同質(zhì)性和異質(zhì)性問題。三、研究的偏倚

研究誤差中的系統(tǒng)誤差部分，稱為偏倚（bias）。最著名的早期偏倚研究是Berkson做的，他在1946年證實了采用醫(yī)院病人對象的病例對照研究容易遭受潛在的選擇偏倚，這種偏倚來自于病人入院風(fēng)險同病人的多種狀況有關(guān)，又稱為Berkson偏倚。1976年Miettinen詳細討論了偏倚的定義，并給出了分類框架，這就是被廣泛接受的選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚三分類。（一）選擇偏倚的定義指被選定的研究對象與未被抽取的人群在某些特征上存在系統(tǒng)差異而出現(xiàn)的誤差。主要發(fā)生在設(shè)計階段，也產(chǎn)生于資料收集階段的失訪、無應(yīng)答等。以在病例對照研究與現(xiàn)況研究中為常見。1.入院率偏倚（admissionratebias）入院率偏倚是由于各種疾病的入院率不同而致的偏倚?，F(xiàn)舉例說明。某研究者計劃研究A病與X因素的關(guān)系，A病例取自某醫(yī)院，同時，他以同一醫(yī)院隨機抽取相應(yīng)人數(shù)的B病人作對照。OR＝1，χ2檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明A病與X因素?zé)o關(guān)系。假設(shè)A病住院率為25％，B病住院率為60％，具有X因素也有一定的入院率為40％。現(xiàn)就上述不同的入院率計算住院人數(shù)：A病無X因素住院人數(shù)＝4800×0.25＝1200人A病有X因素住院人數(shù)＝1200×0.25＋(1200－300)×0.4＝660人B病無X因素住院人數(shù)＝4800×0.6＝2800人B病有X因素住院人數(shù)＝1200×0.6＋(1200－720)×0.4＝912人表6-2醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究P<0.01，上述結(jié)果表明人群中A病與X因素本無關(guān)聯(lián)，而以醫(yī)院病例作為樣本所得觀察結(jié)果則是有關(guān)聯(lián)的。

2.現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚，也稱奈曼偏倚。研究病例一般是現(xiàn)患病人，不包括死亡病例和那些病程短、輕型、不典型的病例。某些病人在患病后，有可能會改變其原來的某些因素的暴露狀況。

這樣用于研究的病例類型（現(xiàn)患病例）與隊列研究或?qū)嶒炑芯康牟±煌?，它們多用新病例，由此而產(chǎn)生的偏倚即為現(xiàn)患病例-新病例偏倚。美國弗明漢地區(qū)居民血膽固醇水平與冠心病關(guān)系研究膽固醇百分位隊列研究（第6次）病例對照研究（第6次）冠心病非冠心病合計冠心病非冠心病合計＞7585462547383472≤7511615111627113117230合計20119732174151151302RR=2.40OR=1.16進一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患冠心病病人在被診斷為該病后，其后來的生活習(xí)慣或嗜好發(fā)生改變，如開始戒煙、多食低膽固醇食物、進行體育鍛煉，從而使血中膽固醇水平降低，因此病例對照研究的結(jié)論存在明顯的差異。3.檢出偏倚或稱檢出癥候偏倚（detectionsignalbias），指某因素與某疾病在病因?qū)W上雖無關(guān)聯(lián)，但由于該因素的存在而引起該疾病癥狀或體征的出現(xiàn)，從而使患者及早就醫(yī)，接受多種檢查，導(dǎo)致該人群較高的檢出率，以致得出該因素與該疾病相關(guān)聯(lián)的錯誤結(jié)論。在對一些慢性疾病如腫瘤、動脈硬化、結(jié)石等進行病因研究時，這種偏倚的意義特別重要。

例如：研究絕經(jīng)期婦女服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系，初步結(jié)果顯示服用雌激素可使子宮內(nèi)膜癌發(fā)生增多，兩者有相關(guān)關(guān)系，或認為服用雌激素是子宮內(nèi)膜癌的危險因素。但經(jīng)仔細分析，特別對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)現(xiàn)進行觀察，揭示出服用雌激素會導(dǎo)致絕經(jīng)期婦女不規(guī)則的子宮出血，而子宮出血作為一種診斷信息，使她們及時就診尋求原因，從而大大增加了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)現(xiàn)機會。末服用雌激素的婦女中，一旦發(fā)生子宮內(nèi)膜癌，常無明顯癥狀，而未能及時就診，以致發(fā)現(xiàn)較晚。從而高估了雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系。4.易感性偏倚（susceptibilitybias）

有些因素可能直接或間接地影響觀察人群或?qū)φ杖巳簩λ芯考膊〉囊赘行裕瑢?dǎo)致某因素與某疾病間的虛假聯(lián)系，由此而產(chǎn)生的偏倚稱為易感性偏倚。如職業(yè)性疾病研究中的健康工人效應(yīng)（healthyworkereffect）。

5.排除偏倚（exclusivebias）在研究對象的確定過程中，沒有按照對等的原則或標(biāo)準(zhǔn)，而自觀察組或?qū)φ战M中排除某些研究對象，這樣導(dǎo)致因素與疾病之間聯(lián)系的錯誤估計，稱為排除偏倚。例如:在研究吸煙與肺癌的關(guān)系時，把與吸煙有關(guān)的疾?。ㄖ夤苎?、冠心病等）病人作為對照，可以低估吸煙與肺癌之間的相關(guān)關(guān)系，甚至出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。6.無應(yīng)答偏倚（non-respondentbias）是指研究對象中那些沒有按照研究設(shè)計對被調(diào)查的內(nèi)容予以應(yīng)答者。某個特定樣本中的無應(yīng)答者的患病狀況，以及對某一或某些研究因素的暴露情況與應(yīng)答者可能不同，由此而產(chǎn)生的偏簡稱為無應(yīng)答偏倚。無應(yīng)答偏倚在觀察性研究或?qū)嶒炐匝芯恐芯砂l(fā)生。7.失訪偏倚(losstofollowupbias)失訪：是指在追蹤觀察的過程中，某些對象由于種種原因而脫離了觀察（遷走、與本病無關(guān)的死亡及本人退出實驗等），觀察者無法了解到他們的結(jié)局。有兩種形式：失訪：指觀察期限短于規(guī)定的觀察危險期者。退出：指在隨訪過程中因種種原因拒絕繼續(xù)留在觀察組中由于失訪而引起的偏倚稱為失訪偏倚。為一種特殊的無應(yīng)答形式，主要發(fā)生在前瞻性性研究及臨床試驗中。8.志愿者偏倚(volunteerbias)

志愿參加觀察者同非志愿者在關(guān)心健康、注意飲食及營養(yǎng)食療、禁煙、禁酒、堅持體育鍛煉等方面有系統(tǒng)差異，因支援志愿者被入選為觀察對象，而非志愿者落選，由此產(chǎn)生的選擇性偏倚，稱為志愿者偏倚。例如：美國曾采用郵寄問卷的形式，調(diào)查美國退伍軍人的吸煙習(xí)慣。30天后總結(jié)收集的回復(fù)，并進行核實發(fā)現(xiàn)，不吸煙者有85％回復(fù)了問卷，而抽煙者僅67％。這必然導(dǎo)致低估了吸煙與所研究疾病的關(guān)系。選擇偏倚在理論上可以通過總?cè)巳号c實際抽樣人群疾病與暴露分布情況進行測量。下面以病例對照研究為例，總?cè)巳号c實際抽樣人群中疾病與暴露因素的分布分別如表6-5和表6-6所示：二、選擇偏倚的測量與控制

（一）選擇偏倚的測量表6-6實際抽樣人群疾病與暴露分布表6-5總?cè)巳杭膊∨c暴露分布總?cè)巳罕葦?shù)比：樣本比數(shù)比：選擇概率為：根據(jù)選擇概率：選擇偏倚或若偏倚=0即=1，則不存在選擇偏倚偏倚>0，即>1，則存在正向選擇偏倚偏倚<0，即<1，則存在負向選擇偏倚（二）選擇偏倚的控制◆首先研究者對在整個研究中可能會出現(xiàn)的各種選擇偏倚應(yīng)有充分的了解、掌握◆嚴(yán)格掌握研究對象納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)。

對照的入選原則：不患所研究的疾病且有暴露于研究因素的可能；不患有與研究因素有關(guān)的其他病；在某些方面與病例組的可比等（二）選擇偏倚的控制◆在研究中采取相應(yīng)措施，盡量取得研究對象的合作，以獲得盡可能高的應(yīng)答率，減少無應(yīng)答率及隊列研究中的失訪和實驗性研究中的中途退出等。◆盡量采用多種對照如在病例對照研究中，理想的研究對象應(yīng)是人群中的全體病例和非該病病例及正常人，或其有代表性的樣本，但往往很難做到。（二）信息偏倚

信息偏倚:又稱觀察偏倚，是指在研究的實施階段從研究對象獲取研究所需的信息時所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。

信息偏倚可來自于研究對象、研究者本身，也可來自用于測量的儀器、設(shè)備、方法等。1.回憶偏倚（recallbias）

指研究對象在回憶以往發(fā)生的事情或經(jīng)歷時，由于在準(zhǔn)確性和完整性上的差異所致的系統(tǒng)誤差?；貞浧性诓±龑φ昭芯恐凶畛Ｒ?。

產(chǎn)生的原因：◆調(diào)查的事件或因素發(fā)生的頻率甚低，未給研究對象留下深刻印象而被遺忘；◆調(diào)查事件是很久以前發(fā)生的事情，研究對象記憶不清；◆研究對象對調(diào)查的內(nèi)容或事件關(guān)心程度不同，因而回憶的認真程度有異。2.報告偏倚（reportingbias）指由研究對象有意的夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚，因此亦被稱作說謊偏倚。3.診斷懷疑偏倚（diagnosticsuspicionbias）由于研究者事先了解研究對象對研究因素的暴露情況，懷疑其已患某病，或主觀上傾向于應(yīng)該出現(xiàn)某種陽性結(jié)果，于是在作診斷或分析時，傾向于自己的判斷。由此而造成的偏倚稱為診斷懷疑偏倚。診斷懷疑偏倚多見于臨床試驗和隊列研究，在病例對照研究中也可產(chǎn)生,亦可發(fā)生于研究對象。4.暴露懷疑偏倚研究者若事先了解研究對象的患病情況或某種結(jié)局，可能會對其以與對照組不可比的方法探尋認為與某病或某結(jié)局有關(guān)的因素，如多次認真地調(diào)查和詢問病例組某因素的暴露史，而漫不經(jīng)心地調(diào)查和詢問對照組，從而導(dǎo)致錯誤結(jié)論，此即暴露懷疑偏倚。5.測量偏倚（detectionbias）測量偏倚指對研究所需指標(biāo)或數(shù)據(jù)進行測定或測量時產(chǎn)生的偏差。所用儀器、設(shè)備校正不準(zhǔn)確，試劑不符合要求，使用方法的標(biāo)準(zhǔn)或程序不統(tǒng)一，分析、測試條件不一致，以及操作人員的技術(shù)問題等等，均可導(dǎo)致測量結(jié)果的不正確，使測量結(jié)果偏離真值。所用調(diào)查表設(shè)計的科學(xué)性，記錄是否完整，調(diào)查人員對工作的認真程度以及訪問方式、態(tài)度等等，亦均可導(dǎo)致不準(zhǔn)確的信息，產(chǎn)生測量偏倚。1、信息偏倚的種類不應(yīng)答偏倚回憶偏倚報告偏倚(說謊偏倚)社會期望偏倚診斷懷疑偏倚暴露懷疑偏倚測量偏倚來自于被調(diào)查者來自于調(diào)查者來自于測量儀器2、信息偏倚的測量

一項研究資料是否存在信息偏倚以及偏倚的方向與大小，可通過比較、分析在一定研究對象中調(diào)查所得到的信息與實際信息（如客觀檢查、記錄等）予以測量。病例組：靈敏度=54/60=0.90

特異度=28/40=0.70對照組：靈敏度=27/30=0.90

特異度=40/70=0.70

這種由于信息偏倚所導(dǎo)致的錯誤分類等同地發(fā)生在兩組，稱為無差異錯誤分類（非特異性錯分）（nondifferentialmisclassfication）。發(fā)生無差異錯誤分類時，資料的效應(yīng)估計值（OR或RR）低于實際值，使效應(yīng)估計值趨于無效值，低估研究因素與疾病之間的聯(lián)系。

信息偏倚=(ORx-OR)/OR若得值=0，則不存在信息偏倚；若得值＞0，則存在信息偏倚，此時ORx＞OR；若得值＜0，則存在信息偏倚，此時ORx＜OR。OR=(60×70)/(30×40)=3.5ORx=(66×52)/(34×48)=2.1信息偏倚=(ORx-OR)/OR=(2.1-3.5)/3.5=-0.40如計算所得兩組的靈敏度與特異度不同，稱為有差異錯誤分類(特異性錯分)。當(dāng)發(fā)生有差異錯誤分類時，資料的效應(yīng)估計值高于或低于實際值。即可能高估也可能低估因素與疾病之間的聯(lián)系。信息偏倚=(ORx-OR)/OR若得值=0，則不存在信息偏倚；若得值＞0，則存在信息偏倚，此時ORx＞OR；若得值＜0，則存在信息偏倚，此時ORx＜OR。OR=(600×700)/(300×400)=3.5ORx=(660×750)/(340×250)=5.8信息偏倚=(ORx-OR)/OR=(5.8-3.5)/3.5=0.663、信息偏倚的控制1.研究者對擬進行的研究要制定明細的資料收集方法和嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法2.盡可能采用‘盲法’收集資料3.盡量采用客觀指標(biāo)的信息4.回憶偏倚：可通過一定的調(diào)查技巧加以避免，如可選擇一個與暴露史有聯(lián)系的鮮明的記憶目標(biāo)幫助其聯(lián)想回憶等等。此外對在條件允許時詢問到的暴露史，盡可能的與客觀記錄核實。敏感問題：可通過調(diào)查知情人或相應(yīng)的調(diào)查技術(shù)獲取正確的信息。（三）混雜偏倚的定義混雜偏倚或稱混雜(confounding)，是指在流行病學(xué)研究中，由于一個或多個潛在的混雜因素的影響，掩蓋或夸大了研究因素與疾?。ɑ蚴录┲g的聯(lián)系，從而使兩者之間的真正聯(lián)系被錯誤地估計。2.特點◆必須是所研究疾病的獨立危險因子；◆必須與研究因素（暴露因素）有關(guān)聯(lián)（有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系）；◆一定不是研究因素與研究疾病因果鏈上的中間變量。（三）混雜偏倚的測量1.測量的方法可通過比較含有該因素時研究因素與疾病的效應(yīng)估計值，(如RR，OR)，與排除該因素后的效應(yīng)估計值來實現(xiàn)。設(shè)含有某可疑混雜因素(f)時，研究因素與研究疾病的效應(yīng)估計值為cRR或cOR，稱作粗RR或粗OR；按該可疑混雜因素調(diào)整后的效應(yīng)估計值，即排除掉該因素的可能混雜作用后的效應(yīng)估計值為aRR(f)或aOR(f)，稱作調(diào)整RR或調(diào)整OR(可用Mantel-Haenszel分層分析方法計算)A.若cRR=aRR(f)，則f無混雜作用，cRR不存在f的混雜偏倚。B.若cRR≠aRR(f),則f有混雜作用，cRR存在f的混雜偏倚。C.若cRR＞aRR(f),為正混雜(positiveconfounding)，亦稱陽性混雜，即由于f的混雜作用，使cRR高估了研究因素與研究疾病之間的聯(lián)系。D.若cRR＜aRR(f),為負混雜(negativeconfounding)，亦稱陰性混雜，即由于f的混雜作用，使cRR低估了因素與研究疾病之間的聯(lián)系。混雜偏倚=[cRR-aRR(f)]/aRR(f)口服避孕藥（OC）與心肌梗死（MI）關(guān)系的病例對照研究結(jié)果病例（MI）對照合計服OC392463未服OC114154268合計153178331cOR=2.20(1.26-3.84)(x2=7.70,P<0.01)