第七章 免疫應(yīng)答

第七章免疫應(yīng)答第一節(jié)概述一免疫應(yīng)答的概念

免疫應(yīng)答（immuneresponse,Ir）是指免疫活性細(xì)胞對抗原分子的識別、自身活化（或失去活化潛能）、克隆擴(kuò)增、分化及產(chǎn)生效應(yīng)的全過程

二、免疫應(yīng)答的類型免疫應(yīng)答抗原正常免疫應(yīng)答異常免疫應(yīng)答應(yīng)答效應(yīng)應(yīng)答效應(yīng)非已抗原正應(yīng)答抗感染抗腫瘤正應(yīng)答過強(qiáng)負(fù)應(yīng)答超敏反應(yīng)免疫耐受腫瘤發(fā)生自身（抗原）成分負(fù)應(yīng)答免疫耐受正應(yīng)答自身免疫（病）三免疫應(yīng)答發(fā)生的場所

淋巴結(jié)、脾臟和粘膜等外周免疫器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的主要場所。抗原無論經(jīng)血流進(jìn)入脾臟或從皮膚、粘膜經(jīng)淋巴循環(huán)到達(dá)局部引流區(qū)的淋巴結(jié)，通常均被相應(yīng)區(qū)域的抗原遞呈細(xì)胞（APC）加工處理后，與MHC分子結(jié)合而表達(dá)在APC表面，遞呈給靜止的淋巴細(xì)胞識別和結(jié)合，此稱抗原的識別（antigenrecongnition）四免疫應(yīng)答的過程免疫應(yīng)答的共同特點(diǎn)特異性表現(xiàn)在對相應(yīng)抗原的識別及記憶，其基礎(chǔ)是由T細(xì)胞表面的TCR結(jié)構(gòu)及B細(xì)胞表面的BCR結(jié)構(gòu)決定的細(xì)胞間相互作用受MHC限制遵循再次應(yīng)答規(guī)律即在第二次受相同抗原刺激時出現(xiàn)比第一次快而強(qiáng)、維持時間久的再次應(yīng)答一般將特異性免疫應(yīng)答的過程分為3個階段

抗原識別和遞呈（antigenrecoginationandpresenting）活化、增殖和分化（activation,proliferationanddifferentiation）效應(yīng)階段(effectivestage)第二節(jié)抗原的加工及遞呈抗原遞呈細(xì)胞（antigenpresentingcell,APC):是指體內(nèi)的一類能捕獲、吞噬、加工和處理入侵的抗原性物質(zhì)，并將加工后的產(chǎn)物以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達(dá)在該細(xì)胞的表面，從而被相應(yīng)T細(xì)胞來識別的細(xì)胞。主要包括專職和非專職APC兩類，前者包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、并指狀細(xì)胞、朗罕氏細(xì)胞和B細(xì)胞等，后者包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、某些病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等抗原呈遞過程模式圖

抗原的加工和遞呈是免疫應(yīng)答必須的，T、B淋巴細(xì)胞只識別經(jīng)加工和遞呈的抗原。遞呈的分子基礎(chǔ)是APC上表達(dá)的MHCⅠ、Ⅱ類分子。三、MHCI類分子1.MHCI分子的結(jié)構(gòu)

由α鏈和β2微球蛋白組成，α鏈含有345個氨基酸殘基，鑲嵌在細(xì)胞表面和脂質(zhì)雙分子層中，分為5個功能區(qū)，即1個跨膜區(qū)，1個細(xì)胞內(nèi)區(qū)，3個細(xì)胞外功能區(qū)。3個功能區(qū)分別為α1、α2、α3，每個功能區(qū)大約由90個氨基酸組成，α2、α3功能區(qū)各有一個鏈內(nèi)二硫鍵；跨膜區(qū)由40個左右的氨基酸組成；細(xì)胞內(nèi)區(qū)約由30個氨基酸組成，磷酸化后有利于細(xì)胞外信息向細(xì)胞內(nèi)傳遞。表達(dá)MHCI分子的APC：所有有核的細(xì)胞均可為表達(dá)MHCI分子的APC，如病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、衰老的細(xì)胞等。四、MHCII類分子

1.結(jié)構(gòu)2.分布

主要存在于抗原提呈細(xì)胞3.基因排列1結(jié)構(gòu)由α鏈和β鏈非共價結(jié)合組成的異二聚體，兩條鏈均為膜結(jié)合糖蛋白，跨越細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。均含有4個功能區(qū)，即2個細(xì)胞外功能區(qū)（α1、α2，β1、β2）、1個含30個氨基酸的跨膜區(qū)和1個10~15氨基酸殘基的胞內(nèi)區(qū)。其中胞外區(qū)域呈球形結(jié)構(gòu)。表達(dá)MHCⅡ分子的APC：巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞，又稱為專業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞；皮膚中的纖維母細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、甲狀腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，為非專業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞濾泡樣樹突狀細(xì)胞的掃描電鏡圖（樹突上的串珠樣結(jié)構(gòu)為捕獲的抗原抗體復(fù)合物）巨噬細(xì)胞伸出偽足捕獲入侵的大腸桿菌巨噬細(xì)胞對吞噬的細(xì)菌進(jìn)行處理的示意圖[返回][返回]對外源性抗原進(jìn)行加工和呈遞過程的

總結(jié)抗原呈遞細(xì)胞通過吞噬或吞飲作用將抗原性異物攝入胞漿中，細(xì)胞膜質(zhì)結(jié)構(gòu)包裹的異物稱為吞噬體（phagosome)吞噬體與胞漿中固有的溶酶體逐漸結(jié)合形成吞噬溶酶體（phagoly-sosome)，又稱內(nèi)體（endosome)借助于吞噬溶酶體內(nèi)的酸性環(huán)境和某些蛋白酶類，將包裹于其中的蛋白行異物進(jìn)行水解和降解成抗原肽片段細(xì)胞內(nèi)同步進(jìn)行的MHC-II類基因在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后進(jìn)入高爾基體，最后以分泌小泡的形式與吞噬溶酶體融合在融合體中上述形成的抗原肽和MHC-II類分子相互作用形成復(fù)合物MHC-II類分子攜帶抗原肽表達(dá)于APC表面，供CD4+的Th細(xì)胞識別對內(nèi)源性抗原進(jìn)行加工和呈遞過程的

總結(jié)病毒等微生物侵入易感宿主細(xì)胞（靶細(xì)胞）后，將其本身的遺傳物質(zhì)注入宿主細(xì)胞核內(nèi)，借助宿主細(xì)胞本身的轉(zhuǎn)錄和翻譯元件，最后在宿主系漿中合成具有異物性的蛋白質(zhì)抗原這種內(nèi)源性抗原被存在于胞漿內(nèi)的蛋白酶體（proteasome),即小分子聚合多肽體（Low-molecular-masspolypeptide,LMP)降解成抗原肽通過抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporterofantigenicpeptide,TAP）將胞漿內(nèi)生成的抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，經(jīng)加工修飾成為能與MHC-I類分子結(jié)合的抗原肽抗原肽與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-I類分子結(jié)合形成抗原肽－MHC-I類分子復(fù)合物上述復(fù)合物通過高爾基體后，以分泌小泡的形式被運(yùn)送到細(xì)胞表面，供CD8+的T細(xì)胞識別細(xì)菌入侵后抗原呈遞的基本種類和過程兩類抗原加工處理的胞漿過程比較幾種抗原呈遞細(xì)胞的比較APC與T細(xì)胞相互作用的電鏡圖APCT第三節(jié)T、B細(xì)胞對抗原的識別一、T細(xì)胞對抗原的識別1Th對外源性抗原的識別依靠TCR，識別抗原肽MHC-Ⅱ類分子的復(fù)合物，另外還有多種細(xì)胞表面分子參與Th的識別及活化過程。CD3：與TCR形成復(fù)合物，能將抗原信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，啟動細(xì)胞內(nèi)的活化。CD4是MHC-Ⅱ類分子的受體，對TCR與抗原肽的結(jié)合起到鞏固作用一些免疫黏附分子也參與該識別過程ThAPCCD2CD58CD21CD19CD40LCD40CD28CD80（B7）以上分子間的相互作用，可促進(jìn)Th與APC間的直接接觸，有利于細(xì)胞內(nèi)傳遞活化信號。2Tc對內(nèi)源性抗原的識別APC遞呈的內(nèi)源性抗原由Tc識別，依靠TCR識別MHCⅠ-抗原肽的復(fù)合物，然后直接殺傷靶細(xì)胞。識別過程中也有免疫黏附分子的參與。二、B細(xì)胞對抗原的識別1B對TD抗原的識別TD抗原經(jīng)APC加工遞呈給Th后，B可識別該抗原。巨噬細(xì)胞處理和遞呈的抗原肽具有T表位和B表位，分別供Th和B識別。Th和B相互作用，將抗原信息傳遞給B，并形成“抗原橋”，又稱連接識別。B活化后，不需要連接識別即可產(chǎn)生再次應(yīng)答，并能作為APC將抗原遞呈給Th。

2B對TI抗原的識別TI抗原分為1、2兩型，1型如LPS等，其高濃度可與B上有絲分裂原受體結(jié)合，從而活化大多數(shù)B細(xì)胞2型如莢膜多糖，其具有多而重復(fù)的決定簇，可與BCR交聯(lián)，形成帽化使B細(xì)胞活化。第四節(jié)T、B細(xì)胞的活化、增殖及分化

一、T細(xì)胞的活化、增殖和分化1T細(xì)胞活的雙信號刺激T細(xì)胞的雙識別構(gòu)成了T細(xì)胞活化的第一信號，即由APC遞呈的MHC-Ag肽復(fù)合體與TCR特異性結(jié)合，使靜止的童貞T細(xì)胞成為活化的T細(xì)胞T細(xì)胞活化的第二信號來自于APC表達(dá)的眾多協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表達(dá)的相應(yīng)協(xié)同受體配對結(jié)合，能使T細(xì)胞繼續(xù)充分活化、克隆擴(kuò)增、分化而表現(xiàn)出免疫應(yīng)答的效應(yīng)，即淋巴細(xì)胞活化的雙信號學(xué)說（dualsignals）

3、TCR對MHC/抗原肽復(fù)合物的特異識別:抗原肽MHC分子T細(xì)胞對抗原的識別抗原肽抗原肽CD8+T細(xì)胞

MHC-ICD8MHC-IICD4CD4+T細(xì)胞4、CD4和CD8與MHC分子非多態(tài)區(qū)之間的相互作用，增強(qiáng)TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物的結(jié)合第一節(jié)T細(xì)胞對抗原的識別

T細(xì)胞活化的信號要求：雙信號

2T細(xì)胞活化的信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR復(fù)合體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一般需經(jīng)由下列方式進(jìn)行（1）早期活化——TCR交聯(lián)（2）蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinkinase,PTK)的活化和級聯(lián)反應(yīng)PTK活化PLC-γ活化DAG引起PTCγ激活和轉(zhuǎn)錄因子活化3T細(xì)胞的增殖和分化CD4+Th細(xì)胞的活化CD8+T（Tc CTL） 細(xì)胞的活化Ts、TDTH

初始CD4+T細(xì)胞Th0細(xì)胞Th1細(xì)胞Th2細(xì)胞細(xì)胞免疫體液免疫記憶性T細(xì)胞免疫記憶初始CD8+T細(xì)胞效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞細(xì)胞毒效應(yīng)記憶性CD8+T細(xì)胞免疫記憶活化增殖分化抗原IL-12IL-4抗原3T細(xì)胞的增殖和分化二、B的活化、增殖與分化B細(xì)胞活化需要的信號抗原與BCR可變區(qū)結(jié)合產(chǎn)生第一活化信號B細(xì)胞輔助分子對第一活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的輔助CD19輔助分子，是酪氨酸激酶的底物與BCR有關(guān)的另3種輔助分子是CD21、CD81（TAPA-1）與Leu-13組成獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)復(fù)合體CD32對第一活化信號的負(fù)調(diào)節(jié)作用（三）TH細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用B細(xì)胞對TD抗原的應(yīng)答必須由CD4+對TH細(xì)胞提供第二活化信號TH細(xì)胞的激活TH細(xì)胞提供的第二活化信號T-B細(xì)胞直接接觸，由活化T細(xì)胞表面的輔助分子發(fā)揮作用TH1細(xì)胞釋放的IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子在輔助B細(xì)胞增殖和表達(dá)MHC分子中起重要作用；TH2細(xì)胞釋放的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13在輔助B細(xì)胞增殖B細(xì)胞激活、增殖和產(chǎn)生抗體中起重要作用抗原與BCR的交聯(lián)獲得第一信號：抗原信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Igα/Igβ把第一活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入胞內(nèi)B細(xì)胞活化輔助受體的作用B細(xì)胞無能B細(xì)胞活化的雙信號模型Two-signalmodelforBcellactivation沒有Th細(xì)胞的幫助IFN-g,IL-4,IL-5第2信號ThCD40/CD40LIL-4,5etalBCR/抗原B第1信號第1信號BB細(xì)胞活化第五節(jié)、細(xì)胞免疫（一）CD4+TH1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥發(fā)應(yīng)該細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子可引起局部以單核-巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮對抗原的殺傷清除效應(yīng)活化TH1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用活化M

Φ與TH1細(xì)胞間的相互作用淋巴因子作用IFN-γ活化MΦ，活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，使MHCII類分子表達(dá)量增加，血管活性加強(qiáng)IL-2促進(jìn)更多的T細(xì)胞增殖；釋放更多的IFN-γ、TNF等，而具有放大效應(yīng)LT（TNF-β）產(chǎn)生炎癥作用和殺傷靶細(xì)胞。活化的MΦ還可釋放IL-1、IL-8、TNF-α等，促使炎癥加劇炎癥反應(yīng)中主要細(xì)胞因子及其作用（二）CD8+TC（CTL）介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用TC（Cytotoxic,CTL,TC）細(xì)胞的活化TC對靶細(xì)胞的殺傷過程特異性結(jié)合階段致死性打擊階段靶細(xì)胞的裂解

TC細(xì)胞的細(xì)胞毒殺傷作用特點(diǎn)是：具有時顯的特異性殺傷作用；對靶細(xì)胞的殺傷受MHCI類分子限制；在短時期內(nèi)具有連續(xù)殺傷靶細(xì)胞的功能效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)2、Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)targetTNF-α淋巴毒素target3、2、Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用3、Th1細(xì)胞對中性粒細(xì)胞的作用效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)（二）Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性：

（1）輔助體液免疫應(yīng)答（2）參與超敏反應(yīng)性炎癥效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)效應(yīng)：殺傷胞內(nèi)寄生病原體的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)四、細(xì)胞免疫的生物學(xué)效應(yīng)對胞內(nèi)寄生性病原體的抗感染作用抗腫瘤免疫免疫損傷參與移植排斥反應(yīng)第六節(jié)B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答也稱體液免疫(humoralimmunity,HI)或抗體介導(dǎo)的免疫（antibodymedi