地佐辛臨床應用進展

地佐辛臨床應用進展創(chuàng)建于1971年總部位于長江之濱的江蘇省泰州市占地200萬平方米8000余名員工2008年《福布斯》中文版第3次推出中國頂尖企業(yè)排行榜，揚子江藥業(yè)集團名列第47位2009年度、2010年度中國制藥工業(yè)百強榜第1位求索進取護佑眾生Committed

forbetterand

Dedicatedforcaringall目標邏輯風格布局顏色過程工具一二三四五六七遵循國家政策法規(guī)品質追求從源頭體現(xiàn)

生產過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術為質量“護航”與國際接軌追求領先的標準質量高于一切，質量高于生命生產過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術為質量“護航”與國際接軌追求領先的標準生產過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術為質量“護航”售后服務質量在延伸與國際接軌追求領先的標準生產過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術為質量“護航”止于至善零缺陷管理成果斐然與國際接軌追求領先的標準生產過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術為質量“護航”源于對藥品高品質的執(zhí)著

我們注重每一個質量管理的細節(jié)全國藥品評價性抽樣

檢驗合格率100%注射用頭孢曲松鈉等11個品規(guī)（規(guī)格累計以品規(guī)來統(tǒng)計）、141批次的產品被列入抽樣范圍，檢驗結果全部符合國家藥品標準全國QC成果評比“七連冠”揚子江藥業(yè)集團以78項一等獎、58項最佳發(fā)表獎的驕人業(yè)績獨占鰲頭，占一等獎總數(shù)近一半止于至善零缺陷管理成果斐然集團通過歐盟EU-GMP認證，進軍歐美市場８０萬粒奧美拉唑腸溶膠囊3月21日正式出口德國集團取得德國萊茵公司頒發(fā)的ISO9001、ISO14001、OHSAS18001認證證書嚴格執(zhí)行高于國家藥典標準的內控標準，目前共計21個品種、28個規(guī)格符合四國藥典質量標準與國際接軌追求領先的標準

地佐辛國內外情況國外市場情況：1978年

開始在美國Wyeth-Ayerst實驗室研發(fā)1989年

美國Wyeth-Ayerst獲FDA批準生產1990年

地佐辛在美國上市，其后轉讓給Astra公司銷售1999年

美國Wyeth-Ayerst向FDA遞交停止銷售申請，次年獲批準*

Astra公司戰(zhàn)略重點轉移為麻醉產品（丙泊酚/全系列吸入麻醉藥/肌松藥）專家的學術觀點：藥物應兼有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的作用國內市場情況1999年1月

天津藥物研究院開始研發(fā)（動物試驗、藥理、毒理）2001年6月

獲SFDA臨床批文2004年5月

完成II期臨床研究（臨床單位：北京大學中國藥物依賴性研究所、北京大學人民醫(yī)院、北京大學第一醫(yī)院、上海長征醫(yī)院、天津腫瘤醫(yī)院）2008年5月

地佐辛獲SFDA批準生產（國藥準字H20080328）2009年10月

揚子江藥業(yè)集團加羅寧（地佐辛注射液）獨家上市2012年6月

地佐辛在中國市場已累計應用于超過1400萬人次。*FDA網站報道:2000年9月7日地佐辛等28個產品由于生產廠商未來將不再在市場銷售，申請撤銷生產許可。7【通用名】地佐辛注射液【英文名】DezocineInjection【主要成分】(-)-[5R-(5,11,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-5-甲基-5,11-亞甲基苯并環(huán)癸烯-3-醇

【分類】：阿片受體激動-拮抗劑

地佐辛（1990）（新型橋環(huán)氨基四氫萘）

噴他佐辛（1967，鎮(zhèn)痛新）結構式地佐辛結構式8獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性?？焖匍L效依賴性低安全性高不良反應少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:544受體亞型分布機體位置功能代表藥物mu(μ)

OP3

(I)μ1

μ2腦:導水管周圍灰質,內側丘腦,杏仁核脊髓:脊髓膠質區(qū)μ1:

脊髓上鎮(zhèn)痛μ2:呼吸抑制,較少胃腸蠕動,惡心嘔吐,心率減慢，藥物依賴性嗎啡，哌替啶，芬太尼類，羥考酮kappa(κ)

OP2

(I)κ1,κ2,κ3腦脊髓

spinalanalgesia脊髓鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和輕度呼吸抑制噴他佐辛，布托啡諾，地佐辛delta(δ)

OP1

(I)δ1,δ2腦analgesia

鎮(zhèn)痛平滑肌效應，縮瞳

？（內源性腦啡肽）地佐辛作用機制10獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性。快速長效依賴性低安全性高不良反應少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:544PanditUA,KotharySP,PanditSK.Intravenousdezocineforpostoperativepain:adouble-blind,placebo-controlledcomparisonwithmorphine.JClinPharmacol.1986,26(4):275-280方法:評估和比較206例術后中重度疼痛患者單劑量靜脈注射地佐辛5mg或嗎啡5mg的鎮(zhèn)痛療效結論1:單支劑量地佐辛5mg靜注鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于5mg嗎啡。地佐辛VS.

嗎啡強效鎮(zhèn)痛12舒適鎮(zhèn)痛結論2:醫(yī)生和病人對地佐辛的鎮(zhèn)痛滿意率高于嗎啡PanditUA,KotharySP,PanditSK.Intravenousdezocineforpostoperativepain:adouble-blind,placebo-controlledcomparisonwithmorphine.JClinPharmacol.1986,26(4):275-280

方法：56例癌痛患者，隨機分組，肌注10mg地佐辛或10mg嗎啡（一周），觀察其鎮(zhèn)痛效果結論：10mg地佐辛與10mg嗎啡用藥一周內，對中、重度癌痛有相似的緩解效果地佐辛Ⅱ期臨床雙盲對照試驗地佐辛注射液Ⅱ期臨床結果獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性。快速長效依賴性低安全性高不良反應少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:54415起效快、作用持久方法：29例泌尿外科術后疼痛患者，術后單次肌注10mg地佐辛，觀察其鎮(zhèn)痛效果結論：地佐辛有效緩解中度以上疼痛；用藥0.5小時后即可有效降低疼痛強度，其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)至給藥后6小時地佐辛Ⅱ期臨床開放試驗地佐辛注射液Ⅱ期臨床結果16地佐辛藥代動力學參數(shù)肌注15～30分鐘生效，起效迅速Tmax（達峰時間）為10～90分鐘平均終末T1/2為2.4小時(1.2～7.4小時)平均分布容積為10.1L/kg(4.7～20.1L/kg)平均清除率為3.3L/hr/kg(1.7～7.2L/hr/kg)肝腎代謝，約有所用劑量的2/3是由尿排泄，其中99%以葡萄糖苷酸的共軛物，其中有1%為原形藥17獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性?？焖匍L效依賴性低安全性高不良反應少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:544大鼠試驗。LD50和ED50的比值，大約為90倍（po）或1000（im）猴子試驗。單次有效鎮(zhèn)痛劑量的30倍（po）均未見明顯毒性作用人體給藥每天最高劑量可達120mg(24支)，是正常給藥量的6倍安全范圍大安全性高19ThomasJ.Gal,M.D.,VentilatoryandAnalgesicEffectsofDezocineinHuman,

Anesthesiology1984;61:716-722合用風險小結論：應用嗎啡后再加入地佐辛能夠顯著增強鎮(zhèn)痛效果，但不增加呼吸抑制方法：比較靜注0.15mg/kg地佐辛、嗎啡及兩藥聯(lián)合對6名志愿者呼吸抑制和鎮(zhèn)痛作用的影響VE60：CO2分壓60mmHg時每分維持正常氣體交換的通氣量，當其變化較少時，不能維持動脈CO2分壓在狹小的正常范圍內，產生呼吸抑制20ShanghaiMedJ,2012,35:295-7.結論：地佐辛聯(lián)合芬太尼應用于腰椎內固定術后鎮(zhèn)痛效果確切可靠，可減少芬太尼用量，患者術后的總體滿意度高且不良反應發(fā)生率低。方法：90例腰椎內固定術患者隨機分為地佐辛組（0.8mg/kg）、芬太尼組（16μg/kg）、聯(lián)合組（0.4mg/kg＋8μg/kg），評價患者對術后PCIA的總體滿意度，記錄常見不良反應的發(fā)生情況21獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性。快速長效依賴性低安全性高不良反應少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:54422呼吸抑制輕、且有封頂效應1MalisJL,RosenthaleME,GluckmanMI.AnimalpharmacologyofWy-16,225,anewanalgesicagent.JPharmacolExpTher.1975.194(3):488-982RomagnoliA,KeatsAS.Ceilingrespiratorydepressionbydezocine.Clin

Pharmacol

Ther.1984.35(3):367-73.3GalTJ,DiFazioCA.Ventilatoryandanalgesiceffectsofdezocineinhumans.Anesthesiology.1984.61(6):716-22.結論：劑量1mg/kg時，地佐辛對恒河猴的最大呼吸抑制率為15%，而嗎啡為31%結論：當70kg體重病人，使用30mg時候，呼吸抑制達到峰值23國外的《貝葉臨床麻醉學》教科書上對地佐辛、嗎啡、噴他佐辛等對心功能、血壓、精神異常等方面做了統(tǒng)計和對比：

地佐辛是唯一對心功能和血壓都沒有影響的阿片類鎮(zhèn)痛藥物。

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnesthesiology1995,9:83-92藥物封頂效應心功能血壓精神系統(tǒng)影響濫用傾向納洛酮拮抗活性地佐辛+－+是嗎啡－±+++是噴他佐辛±+++++是布托啡諾++++是納布啡+++是丁丙諾啡+－++否血壓影響小24StambaughJEJr,McAdamsJ.Comparisonofintramusculardezocinewithbutorphanolandplaceboinchroniccancerpain:amethodtoevaluateanalgesiaafterbothsingleandrepeateddoses.ClinPharmacolTher.1987,42(2):210-9結論：地佐辛不良反應發(fā)生率明顯低于布托啡諾。方法：60例惡性腫瘤患者，隨機分組接受地佐辛10mg、布托啡諾2mg和安慰劑肌注；評估其療效和安全性不良反應發(fā)生率低25獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性。快速長效依賴性低安全性高不良反應少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assess