地佐辛臨床應(yīng)用進展

地佐辛臨床應(yīng)用進展創(chuàng)建于1971年總部位于長江之濱的江蘇省泰州市占地200萬平方米8000余名員工2008年《福布斯》中文版第3次推出中國頂尖企業(yè)排行榜，揚子江藥業(yè)集團名列第47位2009年度、2010年度中國制藥工業(yè)百強榜第1位求索進取護佑眾生Committed

forbetterand

Dedicatedforcaringall目標(biāo)邏輯風(fēng)格布局顏色過程工具一二三四五六七遵循國家政策法規(guī)品質(zhì)追求從源頭體現(xiàn)

生產(chǎn)過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術(shù)為質(zhì)量“護航”與國際接軌追求領(lǐng)先的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量高于一切，質(zhì)量高于生命生產(chǎn)過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術(shù)為質(zhì)量“護航”與國際接軌追求領(lǐng)先的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術(shù)為質(zhì)量“護航”售后服務(wù)質(zhì)量在延伸與國際接軌追求領(lǐng)先的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術(shù)為質(zhì)量“護航”止于至善零缺陷管理成果斐然與國際接軌追求領(lǐng)先的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中每一個環(huán)節(jié)持續(xù)改進檢測技術(shù)為質(zhì)量“護航”源于對藥品高品質(zhì)的執(zhí)著

我們注重每一個質(zhì)量管理的細節(jié)全國藥品評價性抽樣

檢驗合格率100%注射用頭孢曲松鈉等11個品規(guī)（規(guī)格累計以品規(guī)來統(tǒng)計）、141批次的產(chǎn)品被列入抽樣范圍，檢驗結(jié)果全部符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)全國QC成果評比“七連冠”揚子江藥業(yè)集團以78項一等獎、58項最佳發(fā)表獎的驕人業(yè)績獨占鰲頭，占一等獎總數(shù)近一半止于至善零缺陷管理成果斐然集團通過歐盟EU-GMP認證，進軍歐美市場８０萬粒奧美拉唑腸溶膠囊3月21日正式出口德國集團取得德國萊茵公司頒發(fā)的ISO9001、ISO14001、OHSAS18001認證證書嚴格執(zhí)行高于國家藥典標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，目前共計21個品種、28個規(guī)格符合四國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌追求領(lǐng)先的標(biāo)準(zhǔn)

地佐辛國內(nèi)外情況國外市場情況：1978年

開始在美國Wyeth-Ayerst實驗室研發(fā)1989年

美國Wyeth-Ayerst獲FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)1990年

地佐辛在美國上市，其后轉(zhuǎn)讓給Astra公司銷售1999年

美國Wyeth-Ayerst向FDA遞交停止銷售申請，次年獲批準(zhǔn)*

Astra公司戰(zhàn)略重點轉(zhuǎn)移為麻醉產(chǎn)品（丙泊酚/全系列吸入麻醉藥/肌松藥）專家的學(xué)術(shù)觀點：藥物應(yīng)兼有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的作用國內(nèi)市場情況1999年1月

天津藥物研究院開始研發(fā)（動物試驗、藥理、毒理）2001年6月

獲SFDA臨床批文2004年5月

完成II期臨床研究（臨床單位：北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所、北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、上海長征醫(yī)院、天津腫瘤醫(yī)院）2008年5月

地佐辛獲SFDA批準(zhǔn)生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字H20080328）2009年10月

揚子江藥業(yè)集團加羅寧（地佐辛注射液）獨家上市2012年6月

地佐辛在中國市場已累計應(yīng)用于超過1400萬人次。*FDA網(wǎng)站報道:2000年9月7日地佐辛等28個產(chǎn)品由于生產(chǎn)廠商未來將不再在市場銷售，申請撤銷生產(chǎn)許可。7【通用名】地佐辛注射液【英文名】DezocineInjection【主要成分】(-)-[5R-(5,11,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-5-甲基-5,11-亞甲基苯并環(huán)癸烯-3-醇

【分類】：阿片受體激動-拮抗劑

地佐辛（1990）（新型橋環(huán)氨基四氫萘）

噴他佐辛（1967，鎮(zhèn)痛新）結(jié)構(gòu)式地佐辛結(jié)構(gòu)式8獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性?？焖匍L效依賴性低安全性高不良反應(yīng)少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:544受體亞型分布機體位置功能代表藥物mu(μ)

OP3

(I)μ1

μ2腦:導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),內(nèi)側(cè)丘腦,杏仁核脊髓:脊髓膠質(zhì)區(qū)μ1:

脊髓上鎮(zhèn)痛μ2:呼吸抑制,較少胃腸蠕動,惡心嘔吐,心率減慢，藥物依賴性嗎啡，哌替啶，芬太尼類，羥考酮kappa(κ)

OP2

(I)κ1,κ2,κ3腦脊髓

spinalanalgesia脊髓鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和輕度呼吸抑制噴他佐辛，布托啡諾，地佐辛delta(δ)

OP1

(I)δ1,δ2腦analgesia

鎮(zhèn)痛平滑肌效應(yīng)，縮瞳

？（內(nèi)源性腦啡肽）地佐辛作用機制10獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性。快速長效依賴性低安全性高不良反應(yīng)少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:544PanditUA,KotharySP,PanditSK.Intravenousdezocineforpostoperativepain:adouble-blind,placebo-controlledcomparisonwithmorphine.JClinPharmacol.1986,26(4):275-280方法:評估和比較206例術(shù)后中重度疼痛患者單劑量靜脈注射地佐辛5mg或嗎啡5mg的鎮(zhèn)痛療效結(jié)論1:單支劑量地佐辛5mg靜注鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于5mg嗎啡。地佐辛VS.

嗎啡強效鎮(zhèn)痛12舒適鎮(zhèn)痛結(jié)論2:醫(yī)生和病人對地佐辛的鎮(zhèn)痛滿意率高于嗎啡PanditUA,KotharySP,PanditSK.Intravenousdezocineforpostoperativepain:adouble-blind,placebo-controlledcomparisonwithmorphine.JClinPharmacol.1986,26(4):275-280

方法：56例癌痛患者，隨機分組，肌注10mg地佐辛或10mg嗎啡（一周），觀察其鎮(zhèn)痛效果結(jié)論：10mg地佐辛與10mg嗎啡用藥一周內(nèi)，對中、重度癌痛有相似的緩解效果地佐辛Ⅱ期臨床雙盲對照試驗地佐辛注射液Ⅱ期臨床結(jié)果獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性。快速長效依賴性低安全性高不良反應(yīng)少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:54415起效快、作用持久方法：29例泌尿外科術(shù)后疼痛患者，術(shù)后單次肌注10mg地佐辛，觀察其鎮(zhèn)痛效果結(jié)論：地佐辛有效緩解中度以上疼痛；用藥0.5小時后即可有效降低疼痛強度，其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)至給藥后6小時地佐辛Ⅱ期臨床開放試驗地佐辛注射液Ⅱ期臨床結(jié)果16地佐辛藥代動力學(xué)參數(shù)肌注15～30分鐘生效，起效迅速Tmax（達峰時間）為10～90分鐘平均終末T1/2為2.4小時(1.2～7.4小時)平均分布容積為10.1L/kg(4.7～20.1L/kg)平均清除率為3.3L/hr/kg(1.7～7.2L/hr/kg)肝腎代謝，約有所用劑量的2/3是由尿排泄，其中99%以葡萄糖苷酸的共軛物，其中有1%為原形藥17獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性?？焖匍L效依賴性低安全性高不良反應(yīng)少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:544大鼠試驗。LD50和ED50的比值，大約為90倍（po）或1000（im）猴子試驗。單次有效鎮(zhèn)痛劑量的30倍（po）均未見明顯毒性作用人體給藥每天最高劑量可達120mg(24支)，是正常給藥量的6倍安全范圍大安全性高19ThomasJ.Gal,M.D.,VentilatoryandAnalgesicEffectsofDezocineinHuman,

Anesthesiology1984;61:716-722合用風(fēng)險小結(jié)論：應(yīng)用嗎啡后再加入地佐辛能夠顯著增強鎮(zhèn)痛效果，但不增加呼吸抑制方法：比較靜注0.15mg/kg地佐辛、嗎啡及兩藥聯(lián)合對6名志愿者呼吸抑制和鎮(zhèn)痛作用的影響VE60：CO2分壓60mmHg時每分維持正常氣體交換的通氣量，當(dāng)其變化較少時，不能維持動脈CO2分壓在狹小的正常范圍內(nèi)，產(chǎn)生呼吸抑制20ShanghaiMedJ,2012,35:295-7.結(jié)論：地佐辛聯(lián)合芬太尼應(yīng)用于腰椎內(nèi)固定術(shù)后鎮(zhèn)痛效果確切可靠，可減少芬太尼用量，患者術(shù)后的總體滿意度高且不良反應(yīng)發(fā)生率低。方法：90例腰椎內(nèi)固定術(shù)患者隨機分為地佐辛組（0.8mg/kg）、芬太尼組（16μg/kg）、聯(lián)合組（0.4mg/kg＋8μg/kg），評價患者對術(shù)后PCIA的總體滿意度，記錄常見不良反應(yīng)的發(fā)生情況21獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性?？焖匍L效依賴性低安全性高不良反應(yīng)少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:54422呼吸抑制輕、且有封頂效應(yīng)1MalisJL,RosenthaleME,GluckmanMI.AnimalpharmacologyofWy-16,225,anewanalgesicagent.JPharmacolExpTher.1975.194(3):488-982RomagnoliA,KeatsAS.Ceilingrespiratorydepressionbydezocine.Clin

Pharmacol

Ther.1984.35(3):367-73.3GalTJ,DiFazioCA.Ventilatoryandanalgesiceffectsofdezocineinhumans.Anesthesiology.1984.61(6):716-22.結(jié)論：劑量1mg/kg時，地佐辛對恒河猴的最大呼吸抑制率為15%，而嗎啡為31%結(jié)論：當(dāng)70kg體重病人，使用30mg時候，呼吸抑制達到峰值23國外的《貝葉臨床麻醉學(xué)》教科書上對地佐辛、嗎啡、噴他佐辛等對心功能、血壓、精神異常等方面做了統(tǒng)計和對比：

地佐辛是唯一對心功能和血壓都沒有影響的阿片類鎮(zhèn)痛藥物。

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnesthesiology1995,9:83-92藥物封頂效應(yīng)心功能血壓精神系統(tǒng)影響濫用傾向納洛酮拮抗活性地佐辛+－+是嗎啡－±+++是噴他佐辛±+++++是布托啡諾++++是納布啡+++是丁丙諾啡+－++否血壓影響小24StambaughJEJr,McAdamsJ.Comparisonofintramusculardezocinewithbutorphanolandplaceboinchroniccancerpain:amethodtoevaluateanalgesiaafterbothsingleandrepeateddoses.ClinPharmacolTher.1987,42(2):210-9結(jié)論：地佐辛不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于布托啡諾。方法：60例惡性腫瘤患者，隨機分組接受地佐辛10mg、布托啡諾2mg和安慰劑肌注；評估其療效和安全性不良反應(yīng)發(fā)生率低25獨特作用主要激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，無μ受體依賴性?？焖匍L效依賴性低安全性高不良反應(yīng)少強效鎮(zhèn)痛地佐辛作用機制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assess