固體制劑新技術(shù)

藥劑學(xué)Ⅱ1藥物制劑新技術(shù)2藥劑學(xué)Ⅱ固體分散技術(shù)包合技術(shù)納米乳與亞納米乳微囊與微球納米囊與納米球脂質(zhì)體制劑新技術(shù)3藥劑學(xué)Ⅱ第一節(jié)固體分散技術(shù)（soliddispersion）4藥劑學(xué)Ⅱ固體分散技術(shù)定義：難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)。高度分散狀態(tài)：分子、膠態(tài)、微晶、無(wú)定形狀態(tài)固體載體：水溶性、難溶性、腸溶性材料等

概述5藥劑學(xué)Ⅱ1961年提出固體分散體Noyes-Whitney方程提高分散度：微粉化固體分散技術(shù)粉狀溶液dc/dt:溶出速度S：固體藥物的表面積Cs:固體藥物的溶解度6藥劑學(xué)Ⅱ應(yīng)用特點(diǎn)提高難溶性藥物溶出速率和溶解度，以提高吸收和生物利用度制劑中間體，進(jìn)一步制備速釋、緩釋或腸溶制劑劑型上可根據(jù)需要進(jìn)一步制成膠囊劑、片劑、微丸劑、滴丸劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑7藥劑學(xué)Ⅱ水溶性載體材料

聚乙二醇類(lèi)（PEG）

熔點(diǎn)低(50～63℃),最常用的是PEG4000或PEG6000，熔融法制備

聚維酮類(lèi)（PVP）

熔點(diǎn)較高，加熱至150℃變色，溶劑法制備，抑晶作用，PVPK15，PVPk30，PVPk90

表面活性劑類(lèi)

多含聚氧乙烯基，抑晶作用，泊洛沙姆188（poloxamer188）8藥劑學(xué)Ⅱ水溶性載體材料

有機(jī)酸類(lèi)常用枸櫞酸，酒石酸，琥珀酸，膽酸及脫氧膽酸糖類(lèi)與醇類(lèi)糖類(lèi)常用右旋糖，半乳糖和蔗糖。醇類(lèi)常用甘露醇，山梨醇，木糖醇9藥劑學(xué)Ⅱ熔融法藥物+載體材料→混勻，加熱至熔融→迅速冷卻→形成大量膠態(tài)晶核制備方法溶劑法（共沉淀法）

藥物與載體共溶于有機(jī)溶劑→蒸去有機(jī)溶劑共沉淀溶劑－熔融法

藥物溶液(固體分散體中總量<10%,g/g)→直接加入熔融載體中（攪拌均勻）→熔融法固化10藥劑學(xué)Ⅱ制備固體分散體應(yīng)注意的問(wèn)題藥物劑量應(yīng)小，在固體分散體中藥物占5％—20％，液態(tài)藥物重量不宜超過(guò)10％老化現(xiàn)象：貯存期間固體分散體的硬度變大，析出晶體或結(jié)晶粗化，從而降低藥物生物利用度的現(xiàn)象；解決方法：合適藥物濃度；合適載體；采用聯(lián)合載體11藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的類(lèi)型簡(jiǎn)單低共熔混合物—藥物與載體材料符合低共溶物比例，藥物以微晶形式存在；固態(tài)溶液—藥物在載體中或載體在藥物中以分子狀態(tài)分散；共沉淀物—藥物與載體以適當(dāng)比例形成的共沉淀無(wú)定形物12藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的速釋原理1.藥物的高度分散狀態(tài)－分子狀態(tài)分散－膠體、無(wú)定形和微晶等狀態(tài)

分散狀態(tài)與藥物含量有關(guān)不同載體材料－不同速效程度13藥劑學(xué)Ⅱ2.載體對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用載體提高藥物的可潤(rùn)濕性—水溶性載體PVP，PEG

載體保證藥物的高度分散性—足量的載體存在載體對(duì)藥物有抑晶性—PVP、poloxamer188固體分散體的速釋原理14藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的緩釋作用載體材料：EC；Eudragit(E,RL,RS)；膽固醇原理：載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架中，緩慢釋放特點(diǎn)：藥物分散度大，釋放可控，適合難溶性藥物的緩控釋制劑制備15藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的腸溶作用目的：用于胃中不穩(wěn)定藥物，使在腸道釋放，提高口服生物利用度材料：纖維素類(lèi)

常用CAP，HPMCP，CMEC（羧甲乙纖維素）聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)

腸溶Ⅱ號(hào)或Ⅲ號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂

EudragitL/S型16藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的物相鑒定溶解度及溶出速度測(cè)定→形成固體分散體后溶出速度和溶解度會(huì)改變熱分析法→DSC或DTA圖譜上吸熱峰發(fā)生改變X射線衍射法→藥物的晶體特征衍射峰消失→表明生成無(wú)定形或非晶態(tài)物紅外光譜法→藥物的強(qiáng)紅外峰位移核磁共振譜法→藥物的核磁共振譜發(fā)生改變17藥劑學(xué)Ⅱ18藥劑學(xué)Ⅱ19藥劑學(xué)Ⅱ第二節(jié)包合技術(shù)20藥劑學(xué)Ⅱ概述包合技術(shù):系指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物(inclusioncompoud)的技術(shù)包合物組成:主分子(hostmolecule)—包合材料具較大的空穴結(jié)構(gòu)，可與客分子加合形成分子囊（moleculecapsule）客分子(guestmolecule)—小分子藥物。21藥劑學(xué)Ⅱ包合物在藥物制劑中的應(yīng)用

增大溶解度:

難溶性藥物如吲哚美辛、布洛芬、苯巴比妥、氯霉素、前列腺素E2等提高穩(wěn)定性:維生素A酸等液體藥物粉末化與防揮發(fā):

揮發(fā)油類(lèi)、中藥冰片、薄荷腦降低藥物刺激性與毒副作用:

5-Fu、吡咯昔康掩蓋不良臭味:鹽酸雷尼替丁、無(wú)花果提取物、大蒜精油調(diào)節(jié)釋藥速度,具緩釋性:布洛芬、硝酸異山梨酯提高藥物生物利用度:諾氟沙星（相對(duì)F提高到141.6%）22藥劑學(xué)Ⅱ包合過(guò)程非極性分子與空穴內(nèi)疏水鍵作用極性分子與表面羥基形成氫鍵包合過(guò)程為物理過(guò)程,包合物穩(wěn)定性取決于主客分子間的VanderWaals力主客分子比例一般為非化學(xué)計(jì)量,客分子比例最大的組成式為(H)n(G)m23藥劑學(xué)Ⅱ包合材料環(huán)糊精膽酸淀粉纖維素蛋白質(zhì)核酸24藥劑學(xué)Ⅱ環(huán)糊精及其衍生物環(huán)糊精(cyclodextrin,CYD)

淀粉經(jīng)環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物由6～12個(gè)D－葡萄糖以1，4－糖苷鍵連接的環(huán)狀化合物,α-,β-,γ-環(huán)糊精分別由6,7,8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成水溶性非還原性白色結(jié)晶狀粉末結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形,易發(fā)生酸解破壞圓筒形結(jié)構(gòu)25藥劑學(xué)Ⅱ三種環(huán)糊精的基本性質(zhì)項(xiàng)目α-環(huán)糊精

β-環(huán)糊精

γ-環(huán)糊精葡萄糖單體數(shù)678分子量97311351297內(nèi)徑0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm溶解度（g/L）14.51.8523.226藥劑學(xué)Ⅱβ-環(huán)糊精環(huán)糊精一般與小分子藥物形成單分子化合物β-環(huán)糊精最常用Β-CYD水溶解度最小，易從水中析出結(jié)晶，毒性低R=Hβ-環(huán)糊精R=CH3甲基

-β-環(huán)糊精27藥劑學(xué)Ⅱ環(huán)糊精衍生物對(duì)β-環(huán)糊精進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，更有利于容納客分子，改善CYD的性質(zhì)水溶性環(huán)糊精衍生物:

分子中引入葡萄糖基（G），羥丙基，甲基，水溶解度增大，可制成注射劑。促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度作用更強(qiáng)。疏水性環(huán)糊精衍生物:

乙基取代物在水中溶解度低，包合物耐酸性提高，具有緩釋作用

28藥劑學(xué)Ⅱβ-環(huán)糊精包合物制備方法

飽和水溶液法(重結(jié)晶法或共沉淀法)

β-CYD飽和溶液與藥物溶液（一般1:1摩爾比）→混合30分鐘以上使形成包合物→分離包合物或加入有機(jī)溶劑，促使包合物析出→低溫或減壓干燥

研磨法

β-CYD加入一定量蒸餾水→研勻→加入客分子研磨→得到糊狀物→干燥→有機(jī)溶劑洗滌→分離→干燥→干包合物冷凍干燥法噴霧干燥法

29藥劑學(xué)Ⅱ第三節(jié)納米乳與亞納米乳30藥劑學(xué)Ⅱ納米乳(nanoemulsion):

粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成膠體分散系統(tǒng)，屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。曾稱(chēng)微乳(microemulsion)亞納米乳(subnanoemulsion):

粒徑為100-500nm之間，熱力學(xué)上不穩(wěn)定，曾稱(chēng)亞微乳31藥劑學(xué)Ⅱ32藥劑學(xué)Ⅱ機(jī)理納米乳是介于普通乳和膠束溶液之間的一種穩(wěn)定的膠體分散系統(tǒng)，又稱(chēng)膠束乳。納米乳的形成取決于乳化劑和助乳化劑。33藥劑學(xué)ⅡParticleSize:~400nmSurfaceArea:~15m2/ml~30nm~215m2/mlEmulsionOilWaterMicroemulsion34藥劑學(xué)Ⅱ乳化劑及助乳化劑乳化劑:天然乳化劑：阿拉伯膠、明膠等合成乳化劑：

脂肪酸山梨坦聚山梨酯聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)(Myrj)

聚氧乙烯脂肪醇醚類(lèi)(Brij)助乳化劑：乙醇、乙二醇、聚甘油酯

35藥劑學(xué)Ⅱ納米乳制備大量乳化劑：油量的20-30％，普通乳僅10％助乳化劑:

形成復(fù)合凝聚膜，提高膜柔順性，降低界面張力，有利穩(wěn)定調(diào)節(jié)乳化劑HLB值，使符合油相要求

W/OHLB:3-6O/WHLB:8-18

影響粒徑36藥劑學(xué)Ⅱ制備步驟確定處方油相、水相、乳化劑、助乳化劑繪制相圖配制納米乳：將各成分按比例混合