有機合成化學(xué)第六章

近代有機合成策略是指為達到合成的目的在較廣泛范圍內(nèi)應(yīng)用的一種合成思路，它包括基團的保護和去保護、基團的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換和逆合成分析及合成路線設(shè)計等。第六章近代有機合成策略第六章近代有機合成策略

6.1基團的保護和去保護

6.2基團的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

6.3逆合成分析法與合成路線設(shè)計當(dāng)反應(yīng)物分子內(nèi)存在不止一個可發(fā)生反應(yīng)的基團時，常使產(chǎn)物復(fù)雜化，而且有時會導(dǎo)致所需反應(yīng)的失敗。這時就要采用基團的保護策略。6.1基團的保護和去保護將作用物分子中不希望作用的敏感基團轉(zhuǎn)變?yōu)槟芙?jīng)受所要發(fā)生反應(yīng)的結(jié)構(gòu)，待反應(yīng)完成后，可在無損分子其余部分的溫和條件下，除去保護基。①該基團應(yīng)該是在溫和條件下引入；②在化合物中其他基團發(fā)生轉(zhuǎn)化所需的條件下是穩(wěn)定的；③在溫和條件下易除去。選擇保護基須考慮的三個因素6.1.1羥基的保護1.

醇羥基的保護（參見表6－1）

1）醚類衍生物

2）縮醛和縮酮衍生物

3）羧酸酯類衍生物（1）甲醚優(yōu)點：條件溫和，保護基容易引入，對堿、氧化劑或還原劑都很穩(wěn)定。多用于單糖環(huán)狀結(jié)構(gòu)的經(jīng)典測定。1）醚類衍生物優(yōu)點：對催化氫化、氧化、還原反應(yīng)穩(wěn)定，廣泛用于保護糖、甾族類及其他醇的羥基?？梢栽诜浅睾偷臈l件下引入和脫去保護基，但因其對酸、堿都很敏感，只能在中性條件下使用。（2）三甲基硅醚優(yōu)點：芐醚在堿性條件下通常穩(wěn)定，對氧化劑、LiAlH4與弱酸也穩(wěn)定。在中性溶液中室溫下能很快被催化氫解，通常用鈀或金屬鈉在液氨（或醇）中脫保護。（3）芐醚優(yōu)點：三苯基醚溶于許多非羥基的有機溶劑中。對堿和其他親核試劑穩(wěn)定，但在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定。在多羥基化合物中選擇性地保護伯醇羥基。在糖、核苷和甘油酯化學(xué)中廣泛地用來保護一級羥基。（4）三苯基醚除保護：80%乙酸（回流），HCl/CHCl3和HBr（計算量）/

AcOH在0℃，將三苯甲醚吸收在硅膠柱上，幾小時可脫醚。2）縮醛和縮酮衍生物（1）四氫吡喃醚優(yōu)點：對堿、Grignard試劑、烷基鋰、氫化鋁鋰、烴化劑和?；瘎┚€(wěn)定。但不能用于酸性介質(zhì)中進行反應(yīng)。它在室溫條件下即能進行催化水解。環(huán)狀縮醛（酮）在絕大多數(shù)中性及堿性介質(zhì)中都穩(wěn)定，對鉻酸酐/Py、過碘酸、堿性KMnO4等氧化劑，LiAlH4、NaBH4等還原劑，以及催化氫化也都穩(wěn)定。但對酸性水解極為敏感。（2）縮醛和縮酮3）羧酸酯類衍生物（1）乙酸酯優(yōu)點：對CrO3/吡啶氧化劑很穩(wěn)定。選擇性?；辉谝粋€或幾個羥基比其他羥基的空間位阻小時才有可能

。用乙酸酐/吡啶于室溫下反應(yīng)，可選擇性地?；嗔u基化合物中的伯、仲羥基而不酰化叔羥基。用氨解反應(yīng)或甲醇分解反應(yīng)能夠脫去保護基。3）羧酸酯類衍生物（2）三氯乙基氯甲酸酯優(yōu)點：對酸和CrO3/吡啶氧化劑穩(wěn)定。廣泛應(yīng)用于類脂、核苷酸的合成中。用Zn－Cu/AcOH還原分解能夠脫去保護基。2.酚羥基的保護與醇羥基有許多相似下性質(zhì)，也分以下三類（參見表6－2）

1）醚類衍生物2）縮醛和縮酮衍生物3）羧酸酯類衍生物6.1.2羰基的保護羰基具有多種反應(yīng)性能，可與親核試劑發(fā)生親核加成等許多反應(yīng)。

1.縮醛和縮酮衍生物

2.烯醇醚和烯胺衍生物1.縮醛和縮酮衍生物

1）二甲基或二乙基縮醛和縮酮

2）環(huán)狀縮醛和縮酮這類衍生物對還原劑、中性或堿性條件下的氧化劑以及格式試劑都很穩(wěn)定。用稀酸水解即可去保護。這類保護基只適用于醛或位阻小的酮來制備相應(yīng)的縮醛（酮）。1）二甲基或二乙基縮醛和縮酮醛（酮）與醇或原甲酸酯[RC(OR’)3]在酸催化下反應(yīng)。2）環(huán)狀縮醛和縮酮乙二醇、2-巰基乙醇和乙二硫醇是最常用的羰基保護試劑。

環(huán)狀縮醛和縮酮的脫保護90%～100%90%環(huán)狀縮醛和縮酮生成的難易程度

醛

〉非環(huán)酮及環(huán)己酮

〉環(huán)戊酮

〉α,β-不飽和酮

〉α-單取代及二取代酮

〉芳香酮酸性條件下，脫保護的難易與形成的難易一致。但位阻很高的酮很難形成縮酮，一旦形成則需在強烈條件下才能去保護。通過控制反應(yīng)條件可選擇性保護多羰基化合物中位阻小的羰基；通過控制pH也可選擇性地水解多縮醛（酮）中位阻者。醛、酮的選擇性保護和水解通過控制反應(yīng)條件可選擇性保護多羰基化合物中位阻小的羰基；通過控制pH也可選擇性地水解多縮醛（酮）中位阻者。

2.烯醇醚和烯胺衍生物1）烯醇醚和硫代烯醚α,β-不飽和酮與原甲酸酯或2,2-二甲氧基丙烷在酸催下，以相應(yīng)的醇或二氧六環(huán)為溶劑反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的烯醇醚。

2.烯醚和烯胺衍生物1）烯醇醚和硫代烯醚

若用活潑的硫醇，則可得到相應(yīng)的烯醇硫醚。飽和酮在此條件下難以反應(yīng)，故可選擇性地保護不飽和酮。對酸性水解敏感。

2）烯胺烯胺作為酮的保護基僅限于甾體類化合物。烯胺對LiAlH4、Grignard試劑及其他有機金屬試劑穩(wěn)定。反應(yīng)完成后，用稀酸處理可脫去保護。丙二腈同羰基縮合生成二氰乙烯基衍生物是目前唯一對酸穩(wěn)定，對堿敏感的羰基保護基。6.1.3氨基的保護通過酰化轉(zhuǎn)變?yōu)轷０肥潜Ｗo氨基的一種常用方法。一般伯氨基的單?；Ｗo已能夠防止氧化及烴化等反應(yīng)。常用的簡單?；捌浞€(wěn)定性次序為：苯甲?；狄阴；导柞；?。

多肽合成中氨基的保護用結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的三氟乙?；═fac）、叔丁基羰基（t－Boc）、三氯乙氧羰基等基團（表6-3）。因為，簡單的?；€(wěn)定性較差，難以對氨基提供完全保護；且在酸性或堿性條件下脫保護基可能對多肽鍵中的酰胺鍵產(chǎn)生不利影響。叔丁氧羰基保護基可由疊氮酸叔丁酯或混合碳酸酯與胺反應(yīng)來制備。該保護基對氫解、HNa/液氨、堿分解、肼解等條件穩(wěn)定，在中等強度的酸中（HBr/AcOH、F3CCOOH等）即可脫去保護。類似的還有三鹵乙氧羰基和芐氧羰基。6.1.4碳-氫鍵的保護

1.乙炔衍生物活潑氫的保護通過炔烴轉(zhuǎn)變?yōu)镚rignard試劑后再與三甲基氯硅烷作用進行保護。三烷基硅基對有機金屬試劑、氧化劑穩(wěn)定，用硝酸銀可去保護。2.芳烴中C－H鍵的保護1）間位定位基（－COOH、－NO2、－SO3H）2）鄰、對位定位基（叔丁基、鹵素）3.脂肪族化合物C－H鍵的保護脂肪族化合物C-H鍵的保護，一般是指保護特定位置的C-H鍵?；鶊F的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換是指在有機化合物中某個原子或原子團的反應(yīng)特性（親電性或親和性）發(fā)生了暫時轉(zhuǎn)換的過程。6.2基團的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換6.2.1羰基的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

1.金屬?；衔?/p>

2.烯醇衍生物

3.縮醛衍生物

4.Stetter反應(yīng)金屬酰基化合物可由多種途徑制取，其中酰羰基的反應(yīng)性是反常的。?；嚮?的結(jié)構(gòu)式可表示為1.金屬?；衔飶闹锌梢钥吹椒减；愃朴谪撾x子ArCO－那樣參加反應(yīng)。酰羰基的翻轉(zhuǎn)反應(yīng)性——作為親核試劑一般形式：醛首先轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐佳苌铮诮饘倩?。后者為一潛在的?；?，能與親電試劑E+反應(yīng)，接著水解即生成酮。2.烯醇衍生物烯醇衍生物，有很好的親核性，與D2O、CO2、CH3I、醛和酮等反應(yīng)，可生成相應(yīng)的產(chǎn)物，收率很高。在氯化汞存在下酸性水解，生成羰基化合物。烯醇衍生物的反應(yīng)性一般形式：醛首先變成縮醛型化合物，再金屬化，與親電試劑E+反應(yīng)，生成物水解得羰基化合物。3.縮醛衍生物常見縮醛型化合物的制備方法醛在催化劑作用下與α，β-不飽和酮、α，β-不飽和酯及α，β-不飽和睛加成分別生成1，4-二酮、4-羰基羧酸酯及4-羰基睛的反應(yīng)稱為Stetter反應(yīng)。4.Stetter反應(yīng)6.2.2氨基化合物的極性轉(zhuǎn)換氨基化合物通常形成亞銨離子而使氨基的α-碳原子帶正電荷，從而能與各種親核試劑進行反應(yīng)。如Mannich反應(yīng)：Mannich堿仲胺類的亞硝基化如果仲胺類有α-H，當(dāng)用有機鋰試劑處理進行金屬化作用時，形成的鋰化物的α-碳原子帶負電荷，它能與多種親電試劑（鹵烷、醛、酮、α，β-不飽和醛酮等）發(fā)生E反應(yīng)。仲胺類α-H的親核反應(yīng)仲胺類α-H的親核反應(yīng)

制備環(huán)狀化合物用二鹵代烷進行烷基化作用時，能形成環(huán)狀化合物。6.2.3烴類化合物的極性轉(zhuǎn)換

1.芳香族化合物的極性轉(zhuǎn)換

2.烯烴的極性轉(zhuǎn)換通過使芳香族化合物與金屬配合，可以實現(xiàn)芳香族化合物的可逆極性轉(zhuǎn)換，即使芳香環(huán)由親核性變?yōu)橛H電性。1.芳香族化合物的極性轉(zhuǎn)換芳香烴與金屬配合后，由于電子效應(yīng)和立體效應(yīng)的影響，使芳香配體部分發(fā)生很大的變化，因而能發(fā)生原來不能發(fā)生的親核反應(yīng)，反應(yīng)后，可以很方便的將配合的金屬除去。常用的芳香配體：Ph-、Ar－、稠環(huán)芳香烴或雜環(huán)化合物；配合的金屬大多數(shù)是Cr、Pd、Rh，在少數(shù)情況下為Fe、Mn等。芳香烴金屬配合物的制備方法該試劑制備方法簡便，具有一定的穩(wěn)定性和反應(yīng)性能，在反應(yīng)完成后除去配合的金屬也有方便可靠的方法。常用碘或四價鈰鹽等氧化劑除去配合的金屬。一芳香烴三羰基鉻1）芳香烴和三羰基鉻的配位使芳核上電子云密度降低，有利于發(fā)生親核取代反應(yīng)；2）使芳核上其他原子、基團、側(cè)鍵的性質(zhì)都發(fā)生變化。如側(cè)鍵α-H酸性增強與芳香共軛的乙烯基和與羰基共軛的乙烯基相似，易發(fā)生Michael反應(yīng)。一芳香烴三羰基鉻的主要特征X：鹵素Y：H－、N－、氧負離子、硫負離子、磷負離子、碳負離子等芳香烴金屬配合物與碳負離子加成，是一種氧化型的親核取代反應(yīng)，不是取代芳香核上的鹵素，而是取代芳香核上的氫，成為碳負離子向芳香核上引入側(cè)鏈的方法。芳香烴金屬配合物與C-的反應(yīng)中間體負離子具有立體專一性，親核試劑進入配合金屬的反面，當(dāng)芳香核上具有取代基時，其定位效應(yīng)有自己的特點。當(dāng)原有取代基為-OMe時，R-進入-OMe的間位。

R：CN、COOR等基團一芳香烴三羰基鉻可使芳香核側(cè)鏈上的α-H酸性增強，在堿的作用下容易形成碳負離子而與親電試劑作用。芳烴金屬配合物側(cè)鏈α-H的反應(yīng)

89%芳香核側(cè)鏈上的共軛雙鍵容易發(fā)生親電加成反應(yīng)，當(dāng)芳香核與三羰基鉻配合后，則芳香核上能發(fā)生共軛雙鍵的親核加成作用，引入的烷基都在反面，因而得到立體選擇性的芳香體系。芳烴金屬配合物側(cè)鏈共軛雙鍵的反應(yīng)吡啶由于氮原子的吸電子作用，吡啶環(huán)不能發(fā)生F-C反應(yīng)。將吡啶轉(zhuǎn)變?yōu)檫拎へ撾x子一價銅配合物后，能使吡啶進行原來不能進行的某些親電取代反應(yīng)。主要產(chǎn)物主要產(chǎn)物80%當(dāng)烯烴分子中雙鍵碳上存在強吸電子的原子或原子團如－X、－CF3、－CN、－CHO等取代后，碳-碳雙鍵必受影響而改變極性，作為電子受體而能發(fā)生親核加成。2.烯烴的極性轉(zhuǎn)換二羰基環(huán)戊二烯鐵與烯烴配合后，形成具有π-烯烴結(jié)構(gòu)的正離子，改變了雙鍵的極性，可發(fā)生親核加成反應(yīng)烯烴與有機金屬化合物的配位烯烴與有機金屬化合物的配位如果親核試劑為烯胺，則(CO)2Fe(π-C5H5)(π-C2H4)之反應(yīng)則得到碳碳鍵增長的產(chǎn)物。

如果分子內(nèi)具有親核原子團也能發(fā)生反應(yīng)。

Wacker將乙烯氧化成乙醛的反應(yīng)過程如下：6.3逆合成分析法與合成路線設(shè)計6.3.1

逆合成分析法逆合成分析法－由合成目標(biāo)逆推到合成用起始原料的方法?！肿又锌捎上鄳?yīng)的合成操作生成該分子或用反向操作使其降解的結(jié)構(gòu)單元。1.合成子一個合成子可以達到接近整個分子，也可以小到只含一個氫原子。分子的合成子數(shù)量和種類越多，問題就越復(fù)雜。在這些結(jié)構(gòu)單元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。有效合成子識別這些有效合成子特別重要，因其與分子骨架的形成有直接關(guān)系，而識別的依據(jù)是有關(guān)合成的知識和反應(yīng)。親電體和親核體相互作用可以形成碳碳鍵，碳雜原子鍵及環(huán)狀結(jié)構(gòu)等，從而建立起分子骨架。給予合成子及接受合成子式子反向便得到將目標(biāo)分子簡化為親電體、親核體的方法，從而產(chǎn)生相應(yīng)的合成子。這類合成子中，帶負電的稱為給予合成子（d合成子）；帶正電的稱為接受合成子（a合成子）。與合成子相應(yīng)的化合物稱為等價試劑。常見的d合成子（相應(yīng)等價試劑）:常見的d合成子及a合成子常見的a合成子（相應(yīng)等價試劑）:——逆合成轉(zhuǎn)變是產(chǎn)生合成子的基本方法。每一步逆合成轉(zhuǎn)變都要求分子中存在一種關(guān)鍵性的子結(jié)構(gòu)單元，Corey稱這種結(jié)構(gòu)為逆合成子。2.合成子產(chǎn)生的基本方法進行醇醛轉(zhuǎn)變時要求分子中含有－C(OH)－C－CO子結(jié)構(gòu)。上式中雙箭頭表示逆合成轉(zhuǎn)變，和化學(xué)反應(yīng)中的單箭頭含義不同?！袛嗪蟮乃槠愠闪烁鞣N合成子或等價試劑。究竟怎樣切斷，則要根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)，可能形成此鍵的化學(xué)反應(yīng)以及合成路線的可行性來決定。常用的逆合成轉(zhuǎn)變法——切斷法原料來源方便稱為較優(yōu)路線。6.3.2合成路線設(shè)計

1.目標(biāo)分子簡化的一般性設(shè)計

2.利用分子的對稱性進行簡化

3.幾種重要類型目標(biāo)化合物的簡化

1.目標(biāo)分子簡化的一般性設(shè)計

1）在不同部位將分子切斷

2）在逆合成轉(zhuǎn)變中切斷

3）加入基團幫助切斷

4）在雜原子兩側(cè)切斷

5）圍繞官能團切斷

6）變不對稱分子為對稱分子切斷——當(dāng)分子有一個以上可供切斷部位時，更多情況是在某一部位切斷比在其他部位優(yōu)越，甚至有時改在其他部位切斷會導(dǎo)致合成失敗。故必須嘗試不同的切斷法。1）在不同部位將分子切斷在醇鈉存在下，烷基鹵會脫去鹵氫，其傾向是仲烷基鹵大于伯烷基鹵，因此應(yīng)選擇b處切斷。——有些目標(biāo)分子不是直接由合成子構(gòu)成，合成子只構(gòu)成它的前體，而這個前體形成后，又經(jīng)歷了不包括分子骨架增大的多種變化才成為目標(biāo)分子，因此，應(yīng)先將目標(biāo)分子變回到那個前體，然后再進行切斷。2）在逆合成轉(zhuǎn)變中將分子切斷——有些目標(biāo)分子要加入某些基團（或官能團）才能切斷，從而找出正確的合成路線。3）加入基團幫助切斷

合成——引入羥基——在進行逆合成轉(zhuǎn)變時，可省略親核體和親電體過程，對逆合成轉(zhuǎn)變進一步簡化。3）加入基團幫助切斷

——引入羰基——C－X為極性共價鍵，一般可由親電體和親核體之間的反應(yīng)形成，對分子框架的建立及官能團的引入可起指導(dǎo)作用，故可考慮目標(biāo)分子的雜原子。4）在雜原子兩側(cè)切斷

合成——因為官能團是分子最活躍的的地方。5）圍繞官能團切斷

合成——因為某些目標(biāo)分子表面看似不對稱的，實際上是潛在的對稱分子。6）變不對稱分子為對稱分子

合成——一些目標(biāo)分子常常含有一定的對稱因素，如對稱面、對稱中心等。在逆合成分析過程中，利用這些因素可以使問題簡化。

2.利用分子的對稱性進行簡化普梅雷爾酮對顛茄酮的合成——Robinson合成法

3.幾種重要類型目標(biāo)化合物的簡化1）β-羥基羰基化合物和α,β-不飽和化合物的切斷2）1,3-二羰基化合