多基因遺傳病

第十九章多基因遺傳病多基因性狀中，每一對(duì)基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的,稱為微效基因（minorgene）。若干對(duì)作用累積,可形成明顯的表型效應(yīng),稱為累加效應(yīng)。微效基因發(fā)揮的作用并不等同，起主要作用的為主基因。多對(duì)基因共同決定的性狀稱為數(shù)量性狀，又稱多基因性狀，環(huán)境因素有較大影響；所影響的疾病稱為多基因遺傳病。該類(lèi)疾病群體患病率高。第一節(jié)多基因病的遺傳方式多基因遺傳的特點(diǎn)：多因子，微效，累加，是數(shù)量遺傳，并受環(huán)境作用大。單基因遺傳的特點(diǎn)：差異明顯，不連續(xù)，是質(zhì)量遺傳。一、多基因病的性狀表現(xiàn)質(zhì)量性狀(qualitativetrait)

aaAA或Aa完全顯性單基因遺傳aaAaAA不完全顯性質(zhì)量性狀(qualitativetrait)單基因遺傳數(shù)量性狀(quantitativetrait)130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)多基因遺傳

數(shù)量性狀的多基因遺傳多基因遺傳中的數(shù)量性狀，為連續(xù)變異的性狀，呈正態(tài)分布曲線，人的身高、體重、血壓、膚色等屬多基因性狀。假設(shè)決定身高有三對(duì)基因AA’

BB’CC’AA

BBCC最高，A’A’B’B’C’C’最矮AA’

BB’CC’為中間類(lèi)型兩個(gè)中間類(lèi)型的婚配，后代情況如何？舉例：人的身高親代

極高個(gè)體

極矮個(gè)體

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代

中等身高

AA’BB’CC’子2代

AA’BB’CC’ABCAB

C’AB’CAB’C’A’BCA’B

C’A’

B’CA’

B’C’ABCAABBCCAABBCC’AABB’CCAABB’CC’AA’BBCCAA’BBCC’AA’

BB’CCAA’

B

B’CC’ABC’AABBCC’AABBC’C’AABB’CC’AABB’C’C’A

A’BBCC’A

A’BBC’C’A

A’BB’CC’A

A’

B

B’C’C’AB’CAA

BB’CCAABB’CC’AAB’B’CCAAB’B’CC’A

A’BB’CCAA’BB’CC’A

A’B’B’CCA

A’

B’B’C

C’AB’C’AABB’CC’AABB’AAB’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’CC’AA’BB’C’C’A

A’B’B’CC’AA’

B’B’C’C’A’BCAA’BBCCAA’BBCC’A

A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCCA’A’BBCC’A’A’BB’CCA’A’BB’CC’A’B

C’AA’BBCC’AA’BBC’C’A

A’BB’CC’A

A’BB’C’C’A’A’BBCC’A’A’BBC’C’A’A’BB’CC’A’A’

BB’C’C’A’

B’CAA’

BB’CCAA’BB’CC’AA’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CCA’A’BB’CC’A’

A’

B’B’CCA’

A’

B’B’CC’A’

B’C’A

A’B

B’CC’AA’

B

B’C’C’

A

A’

B’B’C

C’

AA’

B’B’C’C’A’A’B

B’C

C’A’A’

B

B’C’C’A’

A’

B’B’CC’A’

A’

B’B’C’

C’AABBCCAA’

B’B’CCA’A’BBCC’A’A’B’B’C’C’AABB’CCA’A’BB’C’C’AA’BBCCAA’B’B’C’C’AA’BB’CC’數(shù)量性狀A(yù)A’BBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AABBCC’A’A’

B’B’CC’AABBC’C’AABBC’C’A’A’BBCCAA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’BB’CC’A’A’BBC’C’AAB’B’C’C’A’A’B’B’CCAAB’B’CC’AABB’C’C’A’A’BB’CCAA’BBC’C’1201661515

0’1’2’3’4’5’6’子2代身高變異分布二、

易患性與發(fā)病閾值

1、易患性：遺傳因素與環(huán)境因素共同決定一個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)概率。2、閾值：當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到一定程度而致患病時(shí)，這個(gè)易患性的最低限度即為閾值。閾值(threshold)低高易患性605040302010變異數(shù)平均值易患性與閾值3.易患性變異與群體發(fā)病率一個(gè)個(gè)體的易患性高低無(wú)法估計(jì)，但一個(gè)群體的易患性平均值的高低，可以由群體發(fā)病率作出估計(jì)，用σ（標(biāo)準(zhǔn)差）衡量。μ68.28%95.46%99.73%σ正態(tài)分布曲線下的面積與μ及σ之間關(guān)系(1）μ±σ曲線內(nèi)面積68.28%，以外31.72%,每邊15.86%（發(fā)病率）(2）μ±2σ曲線內(nèi)面積95.46%，以外4.54%,每邊2.27%（發(fā)病率）(3）μ±3σ曲線內(nèi)面積99.73%，以外0.27%，每邊0.135%（發(fā)病率）1020304050變異數(shù)3σ2σσ易患性0閾值發(fā)病率2.3％發(fā)病率0.13％易患性閾值和平均值距離與發(fā)病率的關(guān)系發(fā)病率越低，閾值與易患性平均值距離越近。發(fā)病率越高，閾值與易患性平均值距離越遠(yuǎn)。遺傳度:在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重作用，其中遺傳因素所起作用的大小為遺傳度。用百分率%表示。遺傳度的符號(hào)為h2三、遺傳度及其估算

22疾病遺傳度精神分裂癥80%哮喘80%唇裂±腭裂76%23唇裂遺傳度76%24精神分裂癥遺傳度80%1.從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳度2.從患者和對(duì)照組的一級(jí)親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳度h2＝brb：親屬易患性對(duì)先證者易患性的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)b＝Xg—Xragb＝Pc(Xc—Xr)acXgagXrTGR(一)Falconer公式

h2：

遺傳度b：親屬易患性對(duì)先證者易患性的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)X:群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)a：群體中患者易患性平均值距離總?cè)巳阂谆夹云骄档臉?biāo)準(zhǔn)差數(shù)qg:一般群體發(fā)病率qc:對(duì)照組親屬發(fā)病率qr:先證者親屬發(fā)病率Xg:一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xc:對(duì)照組親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xr：先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ag:一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ac

:對(duì)照組親屬易患性平均值與對(duì)照組親屬中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ar:先證者親屬易患性平均值與先證者親屬中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xg、Xr和ag、ar均可由一般群體發(fā)病率、對(duì)照親屬發(fā)病率和先證者親屬發(fā)病率查Falconer表。b＝Xg—Xrag1、b＝Pc(Xc—Xr)ac2、從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳度群體發(fā)病率為0.001一級(jí)親屬總數(shù)發(fā)病人數(shù)先證者父母200

7先證者同胞27910先證者子女190

5總計(jì)66922100個(gè)房間膈缺陷先證者的家系調(diào)查情況

b

＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466b＝Pc(Xc—Xr)ac從患者和對(duì)照組一級(jí)親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率Pc=1-qc江蘇啟東調(diào)查結(jié)果：肝癌一級(jí)親屬6591人，359人發(fā)病，qr=5.45%，無(wú)病對(duì)照組5227名一級(jí)親屬，54人發(fā)病，計(jì)算肝癌的遺傳度。單卵雙生:一個(gè)受精卵形成的兩個(gè)雙生子，遺傳物質(zhì)相同，性別相同.雙卵雙生：指兩個(gè)受精卵形成的雙生子，遺傳物質(zhì)不完全相同，性別可不同(二)Holzinger公式（從雙生子的發(fā)病一致率估計(jì)遺傳度）(單卵雙生發(fā)病一致率－雙卵雙生發(fā)病一致率)÷(100－雙卵雙生患病一致率)CMZ－CDZh2＝100－CDZ例：抑郁性精神?。?5對(duì)單卵雙生子中，患病10對(duì)（67％）40對(duì)雙卵雙生子中，患病2對(duì)（5％）＝0.65＝65％CMZ－CDZh2＝100－CDZ67－5100－5＝35注意的問(wèn)題：遺傳度是特定人群的估計(jì)值遺傳度是群體統(tǒng)計(jì)量遺傳度估算適合沒(méi)有遺傳異質(zhì)性、沒(méi)有

主基因效應(yīng)的疾病四、多基因病的遺傳特點(diǎn)(五)某些多基因病的發(fā)病率存在性別差異(二)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨親屬級(jí)別的降低而迅速下降(三)近親婚配時(shí)，子女患病風(fēng)險(xiǎn)增高(四)畸形越重，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大。(一)家族聚集傾向五、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（一）發(fā)病率與親屬級(jí)別有關(guān)患者親屬發(fā)病率高于群體患病率，親屬關(guān)系越遠(yuǎn)，患病率向群體發(fā)病率靠攏。群體發(fā)病率（qg）在0.1%-1%，遺傳度為70%-80%，患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（qr）為群體發(fā)病率的平方根。例：唇裂：qg=0.17%，遺傳度76%，qr＝P＝0.17/100≈4%0.10.20.40.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.4