第38章 廣譜抗生素1

第38章廣譜抗生素

(broad-antibiotics)G+、G-、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體及阿米巴原蟲(chóng)均有抑制作用，故稱(chēng)廣譜抗生素。代表藥物：

四環(huán)素類(lèi)Tetracyclines

氯霉素類(lèi)

Chloramphenicols不首選

第一節(jié)．四環(huán)素類(lèi)[分類(lèi)][體內(nèi)過(guò)程][抗菌作用][臨床用途][不良反應(yīng)]基本結(jié)構(gòu)：1.氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)）2.不同品種為環(huán)上5、6、7位上取代基團(tuán)不同

分類(lèi)1.天然四環(huán)素類(lèi)：四環(huán)素(少用)、土霉素（不用）、金霉素（外用）。2.人工半合成品：多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素，常用）、米諾環(huán)素，替加環(huán)素等。[體內(nèi)過(guò)程]1.吸收：天然四環(huán)素影響因素①多價(jià)陽(yáng)離子：Mg2+，Ca2+，Al3+，F(xiàn)e2+與四環(huán)素類(lèi)抗生素形成難溶難吸收的絡(luò)合物，妨礙其吸收。

②胃中酸度高，藥物溶解完全，吸收較好；酸性藥如維生素C等促進(jìn)其吸收。③與堿性藥如碳酸氫鈉、H2受體阻斷藥或抗酸藥合用，其吸收減少。

半合成四環(huán)素受影響較小不能忽視2.分布：全身，膽汁*,骨和牙齒——四環(huán)素牙*沉積于骨、骨髓、牙齒及釉質(zhì)；易滲入胸腔，腹腔，胎兒循環(huán)及乳汁中；不易透過(guò)血腦屏障（多西環(huán)素和米諾環(huán)素除外）3.排泄：腎；糞便*部分以原型經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，尿液藥物濃度較高，有利于治療尿路感染存在肝腸循環(huán)，膽汁藥物濃度較高，有利于治療膽道感染[藥理作用]*1.抗菌譜：廣G+菌：金黃色葡萄球菌最敏感G-菌：大腸埃希菌等（對(duì)厭氧菌也有效）無(wú)效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒對(duì)四體（立克次體、支原體、衣原體、螺旋體）對(duì)阿米巴原蟲(chóng)（間接抑制）。[藥理作用]*2、抗菌機(jī)制（1）.與30S亞基A位結(jié)合，阻止氨基酰tRNA進(jìn)位，抑制肽鏈延長(zhǎng)和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成（2）.細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制屬于快速抑菌藥?！灸退幮浴繉?duì)天然四環(huán)素耐藥的細(xì)菌對(duì)半合成四環(huán)素仍敏感。耐藥機(jī)制：產(chǎn)生滅活或鈍化四環(huán)素的酶細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白大量表達(dá)細(xì)菌外排泵蛋白大量表達(dá)產(chǎn)生較慢。耐藥菌株日漸增多。交叉耐藥性。[藥理作用]*

[臨床應(yīng)用]1.四體感染首選或首選藥物之一立克次體——斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病和Q熱等不要濫用流行性斑疹傷寒

人虱是傳播流行性斑疹傷寒的罪魁禍?zhǔn)?/p>

【臨床應(yīng)用】衣原體感染（衣原體肺炎、鸚鵡熱、沙眼和性病性淋巴肉芽腫）；

鸚鵡熱衣原體肺炎

和鸚鵡親密接觸謹(jǐn)防鸚鵡熱

支原體感染（支原體肺炎和泌尿生殖系感染）；某些螺旋體感染（回歸熱等）；

幽門(mén)螺桿菌感染引起的消化性潰瘍；肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫；鼠疫、布魯菌病、霍亂。2.G-、G+敏感菌所致呼吸道、尿道與膽 道感染，作為次選藥。3.腸內(nèi)阿米巴，以土霉素效好。[不良反應(yīng)及禁忌癥]1.局部刺激：2．二重感染（Superinfection,菌群交替癥）*定義：長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐藥菌乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染，又稱(chēng)菌群交替癥。

常見(jiàn)：真菌?。Z口瘡）假膜性腸炎（難辨梭狀芽孢桿菌感染）——萬(wàn)古霉素或甲硝唑治療濫用的教訓(xùn)3.對(duì)骨、牙齒生長(zhǎng)的影響沉積于骨、牙，與Ca2+結(jié)合

4.其他1）肝損傷;2）腎毒性;3）過(guò)敏反應(yīng)，光敏反應(yīng)；4)前庭反應(yīng)等。變黃發(fā)育不全畸形、齲齒發(fā)育障礙禁用于妊娠４月以上的婦女8歲以?xún)?nèi)的兒童常用四環(huán)素類(lèi)抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）體內(nèi)過(guò)程口服吸收完全而迅速，不受同服食物影響。90%糞便排泄，有顯著的肝腸循環(huán)，可每日服藥一次。口服后對(duì)腸道菌群影響極小，很少引起腹瀉或二重感染。腎功能減退時(shí)，由糞便排出量增加，故腎衰患者也可使用。多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）特點(diǎn)：半合成四環(huán)素類(lèi)，四環(huán)素類(lèi)的首選藥；具有強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)。是治療腎功能不全患者腎外敏感細(xì)菌感染最為安全的一種四環(huán)素。易致光敏反應(yīng)。米諾環(huán)素（minocycline）

口服吸收良好（F=95%），不易受食物影響。腦脊液中的濃度高?？咕钚员人沫h(huán)素強(qiáng)2～4倍，對(duì)耐四環(huán)素菌株也有良好的抗菌作用。米諾環(huán)素臨床主要用于治療各種敏感病原體所致的感染，包括沙眼衣原體所致的性病、淋病、奴卡菌病和酒糟鼻等，特別適合于治療痤瘡。不良反應(yīng)主要為前庭功能改變，其他不良反應(yīng)較四環(huán)素少見(jiàn)。替加環(huán)素（tigecycline）

第一個(gè)新型靜脈注射用甘氨酰四環(huán)素類(lèi)抗生素。每12小時(shí)用藥1次，并且不需根據(jù)腎功能受損情況調(diào)整劑量，使用比較方便。替加環(huán)素（tigecycline）

有廣譜抗微生物活性，其抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)，不僅對(duì)耐四環(huán)素類(lèi)菌株有良好的抗菌作用，而且對(duì)其他抗生素的耐藥菌株也有效（銅綠假單胞菌除外）。2005年6月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染和成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染。常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉，其他不良反應(yīng)目前少見(jiàn)。

第二節(jié)．氯霉素

氯霉素是第一個(gè)人工合成的抗生素。1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到，確定分子結(jié)構(gòu)式后次年即用化學(xué)方法合成，并廣泛應(yīng)用于臨床。也是第一個(gè)用于臨床的廣譜抗生素。[體內(nèi)過(guò)程]1.P.O.吸收快而完全。2.全身分布廣泛。腦脊液、眼部、胎盤(pán)可用于細(xì)菌性腦膜炎。進(jìn)入胞內(nèi)，抑制胞內(nèi)菌，故對(duì)傷寒桿菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。3.代謝是肝藥酶抑制劑4.排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。[抗菌作用]1.抗菌譜：廣譜G-（對(duì)傷寒桿菌及副傷寒桿菌、布魯菌及百日咳桿菌作用強(qiáng)）G+（不及青霉素、四環(huán)素）立克次體、沙眼衣原體2.機(jī)理：強(qiáng)效抑菌劑，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用位點(diǎn)相近，同時(shí)應(yīng)用可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)拮抗作用。3.耐藥性：基因突變；鈍化酶----乙?；D(zhuǎn)移酶；

細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變[臨床應(yīng)用]1.立克次體病 療效好2．G-菌為主的嚴(yán)重感染（耐藥菌誘發(fā)的嚴(yán)重感染，無(wú)法使用青霉素類(lèi)藥物的腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染，且病情嚴(yán)重、危及生命）3.局部用藥：沙眼、結(jié)膜炎等。[不良反應(yīng)]*1.骨髓抑制作用（主要）。1）可逆性血細(xì)胞減少：較常見(jiàn)，與劑量大或療程長(zhǎng)有關(guān)。表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少或血小板減少癥。及時(shí)停藥可恢復(fù)2）不可逆性抑制：再生障礙性貧血。同劑量、療程無(wú)關(guān)，發(fā)生率低，但死亡率很高。應(yīng)避免濫用，勤查血象。2、灰嬰綜合征(graysyndrome)早產(chǎn)兒和新生兒肝臟缺乏葡萄