慢性腎臟病減少蛋白尿的策略

慢性腎臟病減少蛋白尿策略蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素CKD時蛋白尿的治療策略CKD時抗蛋白尿治療的指征化驗正常低值高值(微量白蛋白尿)極高值(白蛋白尿)24小時排泄量<10mg/d10-29mg/d30-300mg/d>300mg/d尿白蛋白肌酐比(ACR)<10mg/g10-29mg/g30-300mg/g(男性17-250mg/g,女性25-355mg/g)>300mg/g(男性>250mg/g女性>355mg/g)白蛋白尿最新定義

LeveyAS,etal.AmJKidDis2009;54:205NKFandFDAworkshop2009正常到輕度升高A1中度升高A2重度升高A3ACR(mg/g)<3030-300>300PCR(mg/g)<150150-500>500尿常規(guī)-~±±~++以上腎小球疾病GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系MDRD（n=585）基線GFR：38.6±0.4ml/min基線蛋白尿（g/d）＜1.01~3＞3.0GFR↓(ml/min/1.73m2/y)1.7±0.34.9±0.58.3±0.7AmnInternMed1995;123:754多危險因素干預(yù)研究(MultipleRiskFactorInterventionStudy,MRFIT)，這一回顧性研究中最初入選的中年男性患者，其上述指標與ESRD的25年發(fā)病率的相關(guān)性顯示出下述結(jié)果因素25年間進展至ESRD的風險比蛋白尿試紙(+)3.1蛋白尿試紙(++)15.7eGFR小于60mL/(min·1.73m2)2.4低eGFR加上蛋白尿(++)41尿蛋白對于腎臟預(yù)后有獨立于GFR之外的預(yù)測價值；eGFR合并蛋白尿，與兩個指標單獨出現(xiàn)相比，前者的進行性腎病的風險顯著增加。微量白蛋白尿也是腎臟疾病進展更有效的預(yù)測指標因素ESRD的HR微量白蛋白尿13.0(95％CI6.76～25.1)顯性白蛋白尿47.2(95％CI19.8～109.0)eGFR在45～59ml·min6.7（95％CI3.78—11.90）AmJKidneyDis，201l；57：21—28蛋白尿是CKD患者CVD的危險因素作者年份對象n蛋白尿定義CVD定義CVD預(yù)后總死亡率Stehouwe20022型DM，＜66y363白蛋白尿NANA+Gerstein2001DM+CVD危險因素3498白蛋白尿MI、CD、CVD++Gerstein2001非DM+血管病5545蛋白尿MI、CD、CVD++DeLeeuw2002收縮壓↑，≥60y4695蛋白尿IHD、CD++Hillege2002Groningen社區(qū)40458蛋白尿CVD++Muotner2002NHANESⅡ6534蛋白尿CVD++LIFE亞組研究

蛋白尿水平與CVD患病率成正相關(guān)Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE試驗,8,029名高血壓受試者伴左心室肥大,平均年齡66歲CVD患病率(%)403020100

糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病

冠狀血管疾病正常尿蛋白微量蛋白尿(白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol)大量蛋白尿

(白蛋白/肌酐

>35mg/mmol)蛋白尿與CKD患者不良預(yù)后密切相關(guān)KDIGO.KidneyInternationalSupplements.2013;3:1-163CKD減少蛋白尿的策略蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素CKD時蛋白尿的治療策略CKD時抗蛋白尿治療的指征抗蛋白尿治療的目標值盡可能減少蛋白尿的程度理想目標是使尿蛋白減至＜0.5g/dACR<300mg/gAnnInternMed2001；135：73Lancet2001；357：1601抗蛋白尿治療的推薦等級LevelA

有1個以上大型高質(zhì)量對照臨床研究的證據(jù)LevelB

有對高質(zhì)量臨床研究二次分析結(jié)果或隨機對照研究證據(jù)LevelC

有觀察性或?qū)嶒炐阅I臟病研究證據(jù)減少蛋白尿的策略（A）控制血壓ACEIARB聯(lián)合使用ACEI/ARB聯(lián)合CCB使用β阻滯劑控制蛋白質(zhì)攝入

JNC7KDOQI高血壓及降壓藥指南ESC歐洲高血壓指南2003

2009ESC指南再評價中國高血壓指南2010KDIGOCKD血壓管理指南CKD患者降壓治療主要指南一覽指南鏈20042012200920102007血壓控制目標16血壓控制年份指南目標CKD人群血壓目標值(mmHg)降壓藥推薦2007歐洲高血壓指南糖尿病，非糖尿病腎病糖尿病腎?。?30/80非糖尿病腎病：＜130/80（如果蛋白尿＞1g/d，則更低）糖尿病腎?。哼_標經(jīng)常需要聯(lián)合用藥血壓達標可以提供腎保護作用，RAAS抑制劑可以提供額外腎保護RAAS抑制劑應(yīng)被包括在聯(lián)合治療藥物之內(nèi)非糖尿病腎?。貉獕哼_標需要聯(lián)合多種降壓藥治療有蛋白尿應(yīng)使用RAAS抑制劑，但RAAS抑制劑是否能延緩腎病進展尚有爭議20092007歐洲高血壓再評價糖尿病，CKDSBP＞130或DBP＞85時開始治療ACEI/ARB再次強調(diào)聯(lián)合治療的重要性CCB+RAAS抑制劑被優(yōu)先推薦2012ADA糖尿病診療指南糖尿病伴微量蛋白尿或顯著腎損傷＜130/80出現(xiàn)蛋白尿時考慮使用RAAS抑制劑RAAS抑制劑不耐受時，選擇CCB或其他種類2012KDIGO血壓管理指南糖尿病腎病，非糖尿病腎病尿白蛋白＜300mg/d：140/90尿白蛋白＞300

mg/d：＜130/80ACEI/ARB多數(shù)患者需聯(lián)合治療CCB在CKD患者的降壓治療中有重要價值；多數(shù)CCB不會在體內(nèi)蓄積，應(yīng)用安全2012KDIGO指南：無論有無糖尿病，

CKD合并微量或大量白蛋白尿患者推薦使用RASICKD類型白蛋白尿(mg/d)推薦主要推薦理由非糖尿病30～300建議使用一種ARB/ACEI(2D)微量白蛋白尿是心血管疾病和CKD病情進展的危險因素ARB或ACEI降低白蛋白尿水平隨機對照研究提示ARB或ACEI可能有助于延緩微量白蛋白尿患者CKD進展和降低心血管疾病風險>300推薦使用一種ARB/ACEI(1B)尿白蛋白>300g/d是心血管疾病和CKD病情進展的危險因素隨機對照研究證實ARB或ACEI降低此類患者硬終點事件，如血肌酐倍增、腎衰或死亡伴糖尿病30～300建議使用一種ARB/ACEI(2D)糖尿病伴微量白蛋白尿患者腎衰和心血管事件風險增加ARB或ACEI降低糖尿病伴微量白蛋白尿患者尿白蛋白水平>300推薦使用一種ARB/ACEI(1B)糖尿病伴白蛋白尿患者心血管和腎臟事件風險顯著升高高質(zhì)量證據(jù)證實ACEI或ARB預(yù)防腎衰及尿白蛋白升高KDIGO.KidneyIntSuppl2012;2:337-414.降壓藥指南人群目標血壓(mmHg)起始藥物選擇2014高血壓指南（JNC8）≥60歲的一般人群<150/90

非黑人：噻嗪類利尿劑、ACEI、ARB或CCB＜60歲的一般人群<140/90黑人：噻嗪類利尿劑或CCB糖尿病<140/90噻嗪類利尿劑、ACEI、ARB或CCB慢性腎臟病(CKD)<140/90ACEI或ARBJNC8

vsKDIGO2012-Bp區(qū)別之一：KDIGO2012-Bp:根據(jù)尿蛋白:

BP<130/80KDIGO2012-GL:24小時尿蛋白>1gBp<125/75區(qū)別之二：JNC8

:所有CKD首選RASIKDIGO2012-Bp:

有尿蛋白首選RASI腎臟病降壓藥物的選擇：推薦將ACEI或ARB作為起始用藥大劑量ACEI的抗蛋白尿和腎保護作用優(yōu)于常規(guī)劑量KI2002，NEJM2002，AJKD，2002推薦用病人可以耐受的最大劑量JAMA2003，NEJM2002，AJKD，2002ACEI和ARB是治療蛋白尿最重要的藥物RASI以加速蛋白尿的緩解，減輕腎損傷RASI對炎癥性CKD（IgA腎?。┚哂袦p少蛋白尿和腎保護作用BianchiS，AJKD2003狼瘡性腎炎伍用RASI加速蛋白尿緩解HebertLA，Nephron2003

根據(jù)大型RCT研究結(jié)果，RAS阻斷劑顯著減輕腎損害不同劑量ARB減少蛋白尿的作用比較50mg100mg200mgΔ尿蛋白（g/d）73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0不同劑量ARB減少蛋白尿的作用比較

氯沙坦劑量尿蛋白降至靶目標（<0.5g/d）％

50mg/天6.76％

100mg/天68.92％

200mg/天83.78％73例CRI患者，平均尿蛋白1.41±0.22應(yīng)用不同劑量ARB時副作用的比較50mg/天100mg/天200mg/天急性腎衰000高血鉀121低血壓02273例CRI患者，服用氯沙坦2年在中國患者中，纈沙坦160mg

改善蛋白尿的作用優(yōu)于80mg劑量應(yīng)之和,等.心腦血管病防治.2001;1(2):13-15

納入46例高血壓合并尿微量蛋白異常患者隨機分為二組:纈沙坦80mg組與160mg組，療程4周尿白蛋白變化(mg/g.Cr)*P<0.05vs纈沙坦80mg纈沙坦80mg(n=23)纈沙坦160mg(n=23)2012KDIGO指南推薦

增加RASI劑量可使CKD患者蛋白尿達標為了使蛋白尿達到治療目標，通常需要增加RAAS的阻滯程度，方法包括嚴格控制鈉鹽攝入，增加ACEI/ARB劑量，聯(lián)合用藥，增加利尿劑、醛固酮受體抑制劑或直接腎素抑制劑KDIGO.KidneyIntSuppl2012;2:337-414.大劑量RASI較常規(guī)劑量RASI

顯著降低蛋白尿，帶來腎臟獲益ROAD研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和腎功能不全（Scr1.5～5.0mg/dl）的病人，隨機分4組：貝那普利常規(guī)劑量組(10mg/d)；貝那普利增加劑量組(中位20mg/d)；氯沙坦常規(guī)劑量組(50mg/d)；氯沙坦增加劑量組(中位100mg/d)。主要復(fù)合終點：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位隨訪3.7年。HouFF,etal.JAmSocNephrol.2007;18:1889-1898Group1vsGroup2：P=0.028Group3vsGroup4：P=0.022（N=83）（N=84）（N=88）（N=84）風險降低53%風險降低51%治療4、12、24、36個月，P<0.05vs基線“最佳”RAS阻斷可定義為最大程度阻斷RAS，且未引起低血壓、高血鉀或腎功能不全2013年4月Naturereview綜述：

優(yōu)化劑量RASI使患者從最佳RAS阻斷中更多獲益NussbergerJ,etal.NatRevCardiol.2013Apr;10(4):183-4.對于高血壓或心衰患者，仍應(yīng)采用優(yōu)化劑量RAS抑制劑作為方便的單藥RAS阻斷治療在充分控制血壓和血鉀/肌酐時，即便糖尿病或腎功能不全患者仍有可能繼續(xù)從最佳RAS阻斷中獲益高血壓伴微量白蛋白尿糖尿病腎病早期代謝綜合征伴微量白蛋白尿血壓正常的慢性腎小球腎炎（腎?。㊣gANMNFSGSHSPNLN注意低鹽飲食（CKD患者的高血壓主要同腎臟排除鹽負荷能力下降有關(guān)）RASI單藥治療可能影響RASI腎保護作用的因素血壓控制不理想RASI阻斷不完全ACEI和ARB聯(lián)合用藥（A）ACEI/ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于兩藥單用KI2003，Lancet2003，BMJ2000ACEI/ARB時高血鉀發(fā)生率與單用ACEI相似Lancet2003，KI2003RAS的雙重阻斷是防治糖尿病及腎臟病患者ESRD發(fā)生的最有效手段。如果通過細致的劑量調(diào)整和實現(xiàn)個體化治療，雙重阻斷是腎臟保護的最有效工具。RuggenentiP,RemuzziG.RASblockade:NephroprotectionbydualRASblockade-awelcomeback.NatRevNephrol.2015.11(9):507-8.CCB在CKD中的應(yīng)用DH-CCB降壓作用強，GISEN（非隨機研究）提示如BP控制良好可減少蛋白尿JASN1998RCT研究示DH-CCB不能減少蛋白尿，并可能促進CKD發(fā)展---引起腎小球內(nèi)高壓ABCD：與依那普利相比，nisoldipine使蛋白尿增加3倍IDNT：伊貝沙坦降蛋白尿33%，amlodipine無變化AASK：amlodipine使蛋白尿增加2倍，加快腎衰進程CCB對跨膜壓無不良影響在全身有效降壓前提下腎小球內(nèi)灌注壓明顯下降CKD時入球動脈已代償性擴張CCB以擴張入球小動脈為主，但也不同程度擴張出球小動脈JournalofHypertension2009,27:1121–1122出球小動脈入球小動脈CCB可減少蛋白尿除跨膜壓以外，蛋白尿還和多種機制有關(guān)CCB的良好抗氧化作用有利于減少蛋白尿生成并減輕損害臨床研究顯示CCB對蛋白尿影響與ACEI相似血管內(nèi)皮、足突細胞異常是蛋白尿形成的基礎(chǔ)PhysiologyReview2008，88：451腎小球屏障示意圖足突細胞腎小球基底膜內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞表層血漿經(jīng)腎小球屏障濾過形成原尿CCB可通過抑制氧化應(yīng)激而減少蛋白尿生成CCB活性氧TGFb：轉(zhuǎn)化生長因子βVEGF-2：血管內(nèi)皮生長因子－2Angiopoietin－2:血管生成素－2ROS：活性氧簇長效硝苯地平減少蛋白尿與ACEI相當250200150100500尿蛋白(mg/24h)治療前 治療后37%*治療前 治療后37%*長效硝苯地平ACEICardiology.1997;88Suppl13:38-42J-MIND試驗L型鈣通道參與血管緊張素II的血管收縮作用L型鈣通道血管收縮硝苯地平可降低血管緊張素所致的細胞內(nèi)鈣離子濃度升高HypertensionJanuary2003：56在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細胞，觀察血管緊張素II對細胞內(nèi)Ca2+濃度的影響和硝苯地平的作用硝苯地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素II引起的細胞內(nèi)鈣離子濃度升高

細胞漿Ca2+(nM)基線血管緊張素II硝苯地平**P<0.05鈣通道參與血管緊張素II的作用鈣拮抗劑可部分阻斷血管緊張素II的作用CCB是與ACEI和ARB聯(lián)用最多的降壓藥β受體阻滯劑治療（A）倍他樂克有降蛋白尿作用，其效果與雷米普利相近AASK,JAMA2003交感抑制作用可能是其機制之一JASN2001安全低蛋白飲食（A）KI2001安全的LPD的三大要點：保證充足的熱量供給；蛋白質(zhì)攝入量0.6~0.75g/kg/d；優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)比例不少于50%，通常是50%~60%.減少蛋白尿的策略（B）干預(yù)目標和評價1、限制Nacl攝入氯化鈉5.0g/d，增進ACEI、ARB、NDH-CCB療效2、控制水份攝入使尿量不＞2.0L/d，尿量增加1%，蛋白尿增加1%（MDRD）3、NDH-CCB減少蛋白尿4、控制血脂他汀類有降蛋白尿和腎保護作用5、拮抗醛固酮安體舒通有與降壓無關(guān)的抗蛋白尿作用6、戒煙7、絕經(jīng)期婦女避免雌激素替代雌激素引起微蛋白尿，增加癌腫和CVD危險性8、避免劇烈運動半臥位和臥位減少蛋白尿9、肥胖者減少體重肥胖導(dǎo)致FSGS減少蛋白尿的策略（C）干預(yù)評價1、改善同型半胱氨酸血癥葉酸、B6、B12降低Hcy2、抗氧化治療減少糖尿病腎病和實驗動物蛋白尿3、NaHCO3糾正酸中毒阻斷腎小管補體活化，減少蛋白分解4、動物實驗中有效的方法避免鐵負荷、過多咖啡因、別嘌呤醇、驍悉CKD減少蛋白尿策略蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素CKD時蛋白