庫欣綜合征針推本針專升本

庫欣綜合征針推本針專升本第一頁，共六十二頁，2022年，8月28日患者，王**，女，41歲。主訴：反復頭暈、頭痛2年余，顏面及雙下肢水腫1月現(xiàn)病史：患者于2年余前無明顯誘因反復出現(xiàn)頭暈、頭痛，多次測血壓增高，最高達220/110mmHg，診為“高血壓病”，規(guī)則服用阿羅洛爾、替米沙坦片治療，血壓控制不理想。1月前出現(xiàn)顏面部及雙下肢水腫，顏面部明顯，壓之凹陷。既往史：既往體健。否認藥物、食物過敏史。病例第二頁，共六十二頁，2022年，8月28日查體：血壓170/110mmHg。身高153cm，體重57Kg。神志清，自主體位。滿月臉，多血質面容。全身皮膚未見紫紋。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心界叩診正常，心率76次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹平軟，肝脾未觸及，無壓痛及反跳痛。雙下肢輕度凹陷性水腫。病例第三頁，共六十二頁，2022年，8月28日血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)均正常。生化：空腹血糖5.07mmol/L，TG1.09mmol/L，TC5.16mmol/L，LDL-C2.67mmol/L，電解質、肝腎功能正常。血皮質醇（08:00）1240.63nmol/L（198.4-503），（16:00）851.09nmol/L（），（00:00）1055.44nmol/L（）。血漿ACTH（08:00）111pg/ml（12-56），（16:00）81.1pg/ml，（00:00）93.8pg/ml。實驗室檢查第四頁，共六十二頁，2022年，8月28日1mg過夜地塞米松抑制試驗后血皮質醇（08:00）783.06nmol/L，血漿ACTH（08:00）71.2pg/ml。大劑量地塞米松抑制試驗（2mgq6h*8）后血皮質醇（08:00）431.02nmol/L，血漿ACTH（08:00）60.7pg/ml。實驗室檢查第五頁，共六十二頁，2022年，8月28日心電圖：竇性心律，T波異常改變。胸片：心影增大。腹部彩超：輕度脂肪肝。心臟彩超：三尖瓣輕度返流，心臟結構及心功能未見異常。動態(tài)血壓：24h血壓平均值174/100mmHg，收縮壓最高值222mHg，收縮壓最小值138mmHg，舒張壓最大值120mmHg，舒張壓最小值83mmHg。實驗室檢查第六頁，共六十二頁，2022年，8月28日腎上腺CT：左側腎上腺體部及內(nèi)側支增生；左腎小結石。實驗室檢查第七頁，共六十二頁，2022年，8月28日垂體MRI：垂體兩個小結節(jié)，考慮為垂體微腺瘤實驗室檢查第八頁，共六十二頁，2022年，8月28日實驗室檢查第九頁，共六十二頁，2022年，8月28日1.請對該患者做出初步診斷。

2.為進一步明確診斷還應該完善哪些輔助檢查？討論第十頁，共六十二頁，2022年，8月28日3.請做出明確診斷及診斷步驟。4.需要和哪些疾病進行鑒別5.結合該病治療原則，請制訂合理的治療方案。討論第十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日第十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日

Cushing’ssyndrome

又稱皮質醇增多癥(hypercortisolism)

各種病因引起的腎上腺分泌糖皮質激素（以皮質醇為主）過多導致的病癥總稱。其中最多見垂體腎上腺皮質激素（ACTH)分泌亢進引起的臨床類型，稱庫欣病（Cushing病，Cushing’sdisease），伴腎上腺雄性激素以及鹽皮質激素不同程度分泌增多庫欣綜合征第十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日Cushing’sSyndrome病因分類：1.依賴ACTH:庫欣?。ù贵w腺瘤→ACTH分泌↑伴腎上腺皮質增生）（70%）異位ACTH綜合征（10%）伴腎上腺皮質增生2.不依賴ACTH:腎上腺皮質腺瘤（20%）腎上腺皮質癌雙側小結節(jié)性腎上腺皮質增生，可伴或不伴Carney雙側大結節(jié)性腎上腺皮質增生第十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日庫欣綜合征臨床類型：1.典型病例2.重型3.早期病例4.以并發(fā)癥為主者5.周期性或間歇性臨床表現(xiàn)

第十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日

機制：過多Cortisol促使脂肪動員、分解增多、合成減少;糖異生加強，血糖升高，INS分泌增多。促進脂肪合成和重新分布1)脂質代謝紊亂：向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性典型病例第十六頁，共六十二頁，2022年，8月28日

2）蛋白質代謝紊亂：皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色--紫紋。毛細血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無力。骨質疏松，病理性骨折機制：過多Cortisol致蛋白質分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強，負氮平衡第十七頁，共六十二頁，2022年，8月28日

3)糖代謝紊亂：

外周組織糖利用減少肝糖輸出增多糖異生增加糖耐量受損繼發(fā)性(類固醇性)糖尿病第十八頁，共六十二頁，2022年，8月28日

4)電解質紊亂：

機制：過多Cortisol致潴鈉排鉀，高血壓，低血鉀(去氧皮質酮鹽皮質樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒(異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌)

第十九頁，共六十二頁，2022年，8月28日

5)心血管病變

導致高血壓的原因：Cortisol鹽皮質樣作用容量擴張腎素血管緊張素系統(tǒng)激活→血管活性物加壓反應增強血管舒張受抑制第二十頁，共六十二頁，2022年，8月28日6）全身及神經(jīng)系統(tǒng)肌無力、不同程度的神經(jīng)、情緒反應?？捎蓄惼?）對感染抵抗力下降

免疫功能抑制抗體形成受阻中性粒細胞吞噬減弱第二十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日

8)血液改變

多血質:(RBC，WBC增多)淋巴組織萎縮淋巴細胞和白細胞百分比率減少第二十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日

9)性腺功能障礙

機制：腎上腺雄激素產(chǎn)生過多及皮質醇抑制垂體促性腺激素。女性多囊卵巢綜合征：月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結增大、乳房萎縮、陰蒂肥大—腎上腺癌？)男性性功能低下：陰莖縮小,睪丸變軟第二十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日庫欣綜合征臨床表現(xiàn)第二十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日1、依賴ACTH的庫欣綜合征(1)依賴垂體ACTH的Cushing病庫欣綜合征中最常見(70%)好發(fā)年齡為20～40歲女性多于男性(女:男=2:1)病因:垂體ACTH微腺瘤(直徑<10mm)或大腺瘤(直徑>10mm,蝶鞍受累達10%～15%,可有視野缺損、雙顳側偏盲)或下丘腦功能失調(diào)(垂體結構功能正常)

各種類型的病因及臨床特點

第二十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日腫瘤組織病理特點:(1)可有多種腫瘤類型:嫌色細胞瘤、嗜堿性細胞瘤、嗜酸性細胞瘤、混合性細胞瘤(2)ACTH增多導致雙側腎上腺皮質束裝帶、網(wǎng)狀帶增生第二十六頁，共六十二頁，2022年，8月28日腫瘤組織功能特點:(1)垂體ACTH瘤為部分自主性,大劑量DXM可抑制其分泌(2)不依賴CRH(3)ACTH瘤可同時分泌多種激素，如：PRL第二十七頁，共六十二頁，2022年，8月28日

(2)異位ACTH綜合征(ectopicACTHsyndrome)

垂體外惡性腫瘤分泌ACTH增多,雙側腎上腺皮質增生。可由小細胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些還可分泌CRH----ACTH釋放激素)。占庫欣綜合征10%分型：1）緩慢發(fā)展型2）迅速進展型第二十八頁，共六十二頁，2022年，8月28日正常腎上腺CT掃描異位ACTH綜合征(肺部惡性腫瘤)雙側腎上腺增生第二十九頁，共六十二頁，2022年，8月28日常見原因(按發(fā)病率順序)小細胞肺癌、支氣管類癌胸腺癌胰腺癌(胰島細胞癌)嗜鉻細胞瘤神經(jīng)母細胞瘤甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質睪丸、卵巢腮腺胃腸道腫瘤第三十頁，共六十二頁，2022年，8月28日(1).腎上腺皮質腺瘤占庫欣綜合征20%成年男性多見腺瘤直徑3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整單個多見,少數(shù)為多個起病緩,病情不重多毛及雄激素增多程度輕腎上腺腫瘤肉眼觀：包膜完整,棕黃色,表面光滑,均質,與正常腎上腺組織分界清楚2、不依賴ACTH的庫欣綜合征第三十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日顯微鏡:細胞排列呈巢狀或小梁狀,富含脂質,胞漿清亮,

細胞與正常腎上腺皮質束狀帶細胞相似腎上腺皮質腺瘤第三十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日(2)腎上腺皮質癌占Cushing’ssyndrome5%以下體積常>100g，腺瘤直徑≥5cm包膜浸潤,生長快,晚期可轉移至淋巴結、肝、肺臨床癥狀重:高血壓、低血鉀(DOC增多有關)、女性多毛、痤瘡及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮質酮)

第三十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日(3)不依賴ACTH的雙側性腎上腺小結節(jié)性增生

又稱Meador綜合征或原發(fā)性色素性結節(jié)性腎上腺病

多為兒童庫欣綜合征表現(xiàn)或為家族性發(fā)病腎上腺多結節(jié)(多數(shù)直徑<0.5cm)ACTH降低大劑量DXM不可抑制(自主分泌)第三十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日(4)不依賴ACTH的雙側性腎上腺大結節(jié)性增生腎上腺增大，重量可達24～500g結節(jié)直徑>0.5cm多為良性ACTH降低大劑量DXM抑制不明顯第三十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日診斷步驟：是否為庫欣綜合征庫欣綜合征的病因

診斷及鑒別診斷第三十六頁，共六十二頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)：1.有典型癥狀、體征者，可根據(jù)外觀作出診斷最有價值的體征：滿月臉、多血質、紫紋2.癥狀不典型者(以心衰、病理性骨折、神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀者)注意鑒別

一、確診庫欣綜合征

第三十七頁，共六十二頁，2022年，8月28日1.血生化：血鉀降低、代謝性堿中毒、糖耐量降低2.影像學檢查：

X線:骨質疏松，少數(shù)蝶鞍擴大腎上腺B超或CT:雙側腎上腺增生或腫瘤

MRI:垂體結節(jié)或腫瘤實驗室以及特殊檢查第三十八頁，共六十二頁，2022年，8月28日(1)正常血漿皮質醇晝夜節(jié)律(μg/dl)8Am：276+66nmol/L(165～441)4Pm：129.6+52.4nmol/L(55～248)12N96.5+33.1nmol/L(55～138)

3.糖皮質激素異常的測定異常血漿皮質醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失,血漿皮質醇水平升高，夜間可以高于白天第三十九頁，共六十二頁，2022年，8月28日(2)24h尿游離皮質醇(freecortisol)(24hUFC)

血漿游離皮質醇腎小球濾過。大部腎小管重吸收。小部隨尿排出,即尿游離皮質醇。近似腎上腺皮質醇分泌率,不受晝夜分泌節(jié)律影響。具較大診斷價值異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌明顯升高庫欣病及腺瘤輕度或明顯升高正常值：130～304nmol/24hU

連續(xù)3次正常,可排除庫欣綜合征第四十頁，共六十二頁，2022年，8月28日

(3)地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制試驗目的：下丘腦–垂體–腎上腺軸是否為外源糖皮質激素抑制？為何選擇地塞米松？①作用強大(>潑尼松40倍)而用量?、谄浯x物尿排泄量低，不影響尿代謝產(chǎn)物測定③地塞米松D環(huán)已經(jīng)16α-甲基修飾。皮質醇抗體(針對皮質醇D環(huán))不與地塞米松反應，不影響血、尿皮質醇測定第四十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日目的：鑒別肥胖與庫欣病方法：口服地塞米松0.75mg,q8h或0.5mg,q6h，連續(xù)2天。測定試驗前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC結果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到對照值50%以下。庫欣綜合征多數(shù)不能抑制到對照值的50%以下簡便方法：測第1天血漿皮質醇，當天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血漿皮質醇不能抑制到對照值的50%以下。a.小劑量地塞米松抑制試驗第四十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日目的：鑒別異位ACTH綜合征,腎上腺皮質腺瘤或癌方法：口服地塞米松0.75mg,q8h，連續(xù)2天。測定試驗前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC結果：庫欣綜合征患者，大劑量dxm可完全抑制ACTH分泌。異位ACTH綜合征和腎上腺皮質腫瘤者大多不能被抑制b.大劑量地塞米松抑制試驗第四十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日(4)尿代謝產(chǎn)物測定a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)

皮質醇和可的松的四氫代謝產(chǎn)物

24h尿17-OHCS排量約為24h皮質醇分泌量25%～40%正常：8.3～33.8μmol/24h尿異常：>55μmol(20mg)/24h尿庫欣:≧75μmol(25mg)/24h尿第四十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日

b.24h尿17-KS(17-ketosteroid)睪丸和腎上腺分泌的雄激素及代謝產(chǎn)物男性尿17-KS的1/3來自睪丸，2/3來自腎上腺女性主要來自腎上腺、少量來自卵巢異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌明顯升高第四十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日4.血漿ACTH測定ACTH來源于POMC(腺垂體)正常人ACTH與皮質醇有相同晝夜節(jié)律意義：庫欣病和異位ACTH綜合征時，ACTH增加、晝夜節(jié)律消失、CRH降低；與腎上腺腫瘤相區(qū)別正常值：8Am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)4Pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)12Mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)第四十六頁，共六十二頁，2022年，8月28日臨床特點實驗室檢查---血、尿皮質醇；血ACTH水平；地塞米松抑制試驗結果影像學檢查不同病因引起的庫欣綜合癥鑒別—p706頁病因診斷

第四十七頁，共六十二頁，2022年，8月28日肥胖癥：可有高血壓、糖耐量異常、月經(jīng)異常、腹部條紋等，血皮質醇晝夜節(jié)律正常、尿游離皮質醇不高。酗酒并肝損害：假庫欣綜合征---但戒酒后一周表現(xiàn)消失。抑郁癥：尿游離皮質醇、尿17-OHCS、尿17-KS可升高，不被地塞米松抑制，但無臨床表現(xiàn)。鑒別診斷

第四十八頁，共六十二頁，2022年，8月28日異位ACTH綜合征：血ACTH常明顯增高，通常＞90pg/ml，有時可達500pg/ml，血漿ACTH水平＞300pg/ml應高度懷疑，95%患者有低鉀堿中毒，而50%庫欣病血ACTH增高，50%患者血ACTH正常（9-52pg/ml），低于10%患者有低鉀堿中毒。鑒別困難時行巖下靜脈竇采血明確。第四十九頁，共六十二頁，2022年，8月28日

指南推薦，應在下列人群中尋找?guī)煨谰C合征患者①具有多個進展性臨床表現(xiàn)，且這些表現(xiàn)與皮質醇增多癥癥狀一致者；②具有與年齡不符的臨床表現(xiàn)者；③體重增長速度加快而身高增長速度減慢的兒童；④有腎上腺意外瘤者。

國際內(nèi)分泌學會庫欣綜合征的診斷指南第五十頁，共六十二頁，2022年，8月28日

篩查和確診

第五十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日①兩次24小時尿游離皮質醇（UFC）≥本實驗室正常值高限；②過夜1mg地塞米松抑制試驗（1mgDST），血皮質醇＞1.8μg/dl（＞50nmol/L）；③兩次深夜（23∶00）唾液皮質醇＞145μg/dl（＞4nmol/L）；④經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST），服藥后血皮質醇＞1.8μg/dl（＞50nmol/L）。

指南推薦篩查試驗第五十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日1.若患者有典型庫欣綜合征臨床表現(xiàn)，則在上述篩查試驗中另選一項即可作為確診試驗。2.若患者臨床表現(xiàn)不典型，難以對輕型庫欣綜合征或假性庫欣狀態(tài)進行鑒別，則應加做其他試驗（即二線試驗），如可行血皮質醇晝夜節(jié)律或小劑量地塞米松抑制試驗+促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）興奮試驗（Dex-CRH）。

指南推薦確診試驗第五十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日

若篩查試驗和確診試驗均陽性，則庫欣綜合征診斷成立。若篩查試驗陽性、確診試驗陰性，但臨床高度可疑，則應定期復查，以除外間歇性庫欣綜合征。

結果判斷

第五十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日柯興病：垂體微腺瘤，雙側腎上腺增生第五十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日一、Cushing’sdisease治療：1.經(jīng)蝶竇垂體瘤手術首選，最理想治療方案

術后一周內(nèi)腎上腺功能減低為手術成功表現(xiàn)

暫時性腎上腺功能不足的處理：手術日靜注氫化可的松300mg；術后第1天200mg、第2～3天各150mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后,潑尼松5～10mg/d維持6～12個月。術后4～6個月ACTH分泌功能可恢復治療第五十六頁，共六十二頁，2022年，8月28日2.如經(jīng)蝶竇手術未能摘除垂體微腺瘤或某原因不能手術者，病情嚴重者可行腎上腺一側全切，另一側次全切(90%)或全切，術后激素替代治療及垂體放療(直線加速器)。術后注意防治Nelson綜合征(皮膚黏膜色素沉著、ACTH升高、出現(xiàn)垂體瘤或增大)。3.垂體放療：輕癥或兒童。成人有效率15%～20%4.垂體大腺瘤：開顱手術第五十七頁，共六十二頁，2022年，8月28日

5.藥物治療

1)溴隱停(bromocriptine)：多巴胺受體增效劑，抑制ACTH、PRL和GH

庫欣病泌乳素升高者,可用溴隱停5～