貝諾酯的生產工藝原理課件教學教材

貝諾酯通用名：貝諾酯分散片英文名：BENORILATEDISPERSIBLETABLETS藥品類別：解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥性狀：本品為橙紅色片藥理毒理：本品為對乙酰氨基酚與阿司匹林的酯化物，屬非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，其作用機制主要通過抑制(yìzhì)前列腺素的合成而產生鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用。對胃腸道的刺激小于阿司匹林，療效與阿司匹林相似，作用時間較阿司匹林及對乙酰氨基酚長。藥代動力學：口服后在胃腸道不被水解，以原形吸收，很快達有效血藥濃度。吸收后很快代謝成為水楊酸和對乙酰氨基酚，原形藥T1/2約為1小時。作用時間較阿司匹林及對乙酰氨基酚長。進一步在肝中代謝，主要以水楊酸及對乙酰氨基酚的代謝產物自尿中排出。極少量從糞便排出。水楊酸的T1/2約2~3小時，對乙酰氨基酚T1/2約1~4小時。適應癥：適用于急慢性風濕性關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎以及發(fā)熱、頭痛、神經痛、手術后疼痛等。第一頁，共17頁。1用法用量：療程不超過5天。口服，成人一次0.5~1.5g(1~3片)，一日三次。老年人用藥一日不超過2.6g(5片)不良反應：（1）胃、腸道反應較輕微，可有惡心、胃燒灼感、消化不良、便秘，也有報道引起腹瀉者。（2）可引起皮疹。（3）嗜睡、頭暈、定向障礙等神經(shénjīng)精神癥狀。（4）小兒急性發(fā)熱性疾病，尤其是流感及水痘患兒有引起Reye’s綜合癥的危險，中國尚不多見。（5）長期用藥可影響肝功能，并有引起肝細胞壞死的報道。（6）長期應用有可能引起鎮(zhèn)痛藥性腎病。禁忌癥：嚴重肝腎功能不全，非甾體抗炎藥過敏者禁用。注意事項：（1）交叉過敏：對非甾體抗炎藥過敏者對本品也過敏。（2）肝腎功能損害及嚴重胃、腸潰瘍病史者慎用。（3）本品僅為對癥藥物，因此在服本品3天后仍發(fā)熱或服本品10天后仍疼痛者，必須就醫(yī)檢查。（4）必須在醫(yī)生醫(yī)囑下方能作為抗風濕藥物較長期應用。

第二頁，共17頁。2孕婦及哺乳期婦女用藥：尚不明確。兒童用藥：小兒除幼年型類風濕性關節(jié)炎患者外盡量不用。老年患者用藥：老年人用藥時劑量應減少，療程(liáochéng)不宜長于5天。藥物相互作用：尚不明確。藥物過量：用量過大時，有些患者可發(fā)生耳鳴或耳聾。貯藏：遮光，密閉保存。包裝：0.5g有效期：第三頁，共17頁。3藥品說明書的主要術語：藥品名稱藥品說明書不能只注明商品名，必須標明通用名稱。藥品的通用名稱必須采用國家批準的法定名稱并用中文(zhōngwén)顯著標示，如同時有商品名，二者的比例不得小于1：2。劑型名稱應與藥典一致。對化學藥品非藥典收載的品種，其通用名需采用《中國藥品通用名稱》所規(guī)定的名稱。2.藥品成分藥品說明書應標明藥品成分，以滿足藥品經營者、使用者的知情權。對單一化學藥品需列出化學名稱，如為鹽，要列出鹽的化學名稱。復方制劑中列出所含活性成分及其含量。制劑中如含有可能引起不良反應的輔料或成分，也需列出。中藥的主要成分系指處方中所含的主要藥味、有效部位或有效成分。中藥復方制劑主要藥味的排序要符合中醫(yī)君、臣、佐、使組方原則，要與功能主治相符。3.藥品的藥理毒理作用及藥物動力學藥物的藥理作用包括臨床藥理和藥物對人體作用的有關信息，也包括體外試驗或動物試驗的結果。毒理作用為非臨床毒理研究結果，它可有助于判斷藥物臨床安全性，一般包括致癌性、生殖毒性、遺傳毒性、長期毒性和急性毒性等。藥動學是研究藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄的變化規(guī)律，并用數(shù)學模型來闡明藥物在體內的位置、數(shù)量與時間關系的科學。它對藥理學、藥效學及生物藥劑學都具有指導意義。第四頁，共17頁。4在編制以上內容時，應以自己科學實驗結果為依據，在原國家藥品監(jiān)督管理局已批準國內生產或進口的使用說明書基礎上，參照原開發(fā)廠使用說明書寫。4.藥品的適應癥此項應科學客觀地指出藥品可用于哪些疾病的治療或癥狀的改善，應按照國家藥品監(jiān)督管理局批準內容書寫，不得隨意夸大，并注意區(qū)分治療、緩解疾病的癥狀和作為疾病輔助治療等三者間的不同，以保證用藥安全有效。5.用法用量用藥方法與用藥劑量是藥品說明書總的核心部分，是臨床安全、有效用藥的重要基礎。用藥方法應明確，詳細列出口服、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注、外用、噴霧吸入、肛門塞入、陰道使用等用藥途徑和用藥時間。應準確標明藥物劑量，分清兒童、成人、老齡患者及性別的用量。有些藥物的劑量分為負荷量及維持量，或必須從小劑量開始逐漸增量，或必須飯前、飯后、清晨、睡前服用者，應詳細說明；需療程用藥則需注明療程劑量、用法和期限。對需臨用前配成溶液或加入靜脈輸液者，應特別注意列出所用(suǒyònɡ)溶劑配成的濃度及滴注速度，不同適應癥、不同用藥方法需分別列出。第五頁，共17頁。56.不良反應藥品不良反應是指藥品在用于預防、診斷、治療疾病、調節(jié)生理機能的過程中，正常用法用量的情況下出現(xiàn)對人體有害或與使用目的無關的反應。藥物不良反應是藥品說明書中最重要的組成部分之一，在藥品說明書中應客觀、公正、實事求是、全面地列出藥品可能發(fā)生的不良反應以及其發(fā)生的嚴重程度，發(fā)生的頻率、補救措施。避免只強調藥物“治病”的一面，忽視藥物“致病”的另一面，這樣才能最大程度地減少對人類的不利影響，為藥物的安全性提供強有力的保證。7.禁忌本項目是表明禁止應用該藥品的人群或疾病情況，并盡量闡明其原因。8.注意事項此項包括內容較多，如影響藥物療效的因素(食物、煙、酒、飲料、病史等)，需要慎用的情況（肝、腎功能等），用藥過程中需觀察的情況(過敏反應、定期(dìngqī)查血象、肝、腎功能等)，以及用藥對于臨床檢驗的影響等。9.孕婦及哺乳期婦女用藥，藥物相互作用，兩項不可缺少，如缺乏可靠實驗或文獻依據，應注明“尚不明確”字樣，其他項如“兒童用藥”，“老年患者用藥”，“藥物過量”若缺乏可靠文獻或實驗數(shù)據，可以不寫，說明書中不再保留該項標題。第六頁，共17頁。610.有效期有效期是指藥品被批準的使用期限，其含義為藥品在一定貯存條件下，能夠保證質量的期限。藥品有效期是涉及藥品穩(wěn)定性和使用安全性的標識，必須按照規(guī)定在藥品說明書中予以標注。藥品穩(wěn)定性評價也是藥品審批的必報項目，藥品有效期應根據藥物穩(wěn)定性不同，通過實驗研究和自然條件下的留樣觀察及管理實踐，合理制定其使用期限，此規(guī)定具有法律效力。如有效期至2001.10的藥品，其有效的終止日期是2001年10月31日，該藥品從2001年11月1日起失效。藥品的失效日期是指藥品失效不能使用的日期，如失效期為2001年10月的藥品，該藥品從2001年10月1日起失效。11.批準文號批準文號系指國家批準藥品生產企業(yè)生產藥品的文號，是防止假冒偽劣藥品坑害人民群眾(qúnzhòng)的必要手段，并便于藥品使用部門及廣大人民群眾(qúnzhòng)的監(jiān)督。因為它是最直接最簡單的從外觀即能判斷藥品合法性的標志之一。生產企業(yè)在編制說明書時，必須給予足夠的重視，執(zhí)業(yè)藥師更應熟練地掌握各種藥品批準文號的意義。首先是藥品批準文號格式：國藥準字+1位字母+8位數(shù)字

第七頁，共17頁。7化學藥品使用字母(zìmǔ)“H”，中藥使用字母(zìmǔ)“Z”，通過國家藥品監(jiān)督管理局整頓的保健藥品使用字母(zìmǔ)“B”，生物制品使用字母(zìmǔ)“s”，體外化學診斷試劑使用字母(zìmǔ)“T”,藥用輔料使用字母(zìmǔ)“F”，進口分裝藥品使用字母(zìmǔ)“J”.麻醉藥品處方用粉紅色，急診處方用淡黃色，普通處方用白色。第八頁，共17頁。8二、貝諾酯生產工藝原理(yuánlǐ)1.貝諾酯結構阿斯匹林撲熱息痛2.常用(chánɡyònɡ)合成路線(1)氯化亞砜乙酰水楊(shuǐyánɡ)酰氯第九頁，共17頁。9(2)(3)第十頁，共17頁。103.操作(1)在裝有攪拌，回流冷凝器(上端附有氯化鈣干燥管，排氣導管通入通風櫥)，溫度計的100mL三頸瓶中，加入阿斯匹林9g，氯化亞砜5mL，開動攪拌，滴入吡啶1滴，局部變黃，置電熱套上緩緩加熱，45分鐘升至70℃，維持70℃~73℃，攪拌至pH試紙不變色。3小時反應完畢，得淺黃色乙酰水楊酰氯，轉移至干燥的滴液漏斗中，分次加入6mL無水丙酮，密封。(2)裝有攪拌，滴液漏斗，溫度計的100mL三頸瓶中，加入撲熱息痛8.6g，水50mL，保持10~15℃，攪拌下，緩慢加入氫氧化鈉18mL(3.3g氫氧化鈉加水至18mL)。降溫8~12℃，慢慢滴加上述乙酰水楊酰氯的無水丙酮液，20分鐘滴畢。調pH9~10，于20~25℃室溫下攪拌1.5小時，反應畢。用布氏漏斗抽濾，用水洗至中性，烘干得粗品11.5g.(3)95%乙醇(yǐchún)溶解，0.3g活性碳脫色，得精品8.7g.(4)所使用的原料：阿斯匹林，氯化亞砜，吡啶，撲熱息痛，氫氧化鈉，丙酮。第十一頁，共17頁。114.注意(1)第一步反應一定要無水操作，無水操作是不許用水浴的。吡啶是起的催化劑作用，由于SOCl2是發(fā)煙液體，有窒息氣味。(2)并且反應過程中溫度一定要控制好。防止Aspirin脫羧，副產物增多(zēnɡduō)，產率下降。(3)控制反應終點，用潤濕的pH試紙，如無明顯變色，即說明反應完全，無HCl氣體產生。(4)用水洗至中性主要是洗一些鈉鹽，Aspirin鈉鹽，水楊酸鈉鹽，對乙酰氨基酚鈉鹽，及一些水溶性雜質，洗的時候要注意測pH，防止越洗越酸，這是因為水解的羧基游離出來了。第十二頁，共17頁。12化學(huàxué)制藥和環(huán)境保護我國1973年建立環(huán)境保護機構(jīgòu)，先后完善和頒布了《環(huán)境保護法》、《大氣污染防治法》、《水污染防治法》、《海洋環(huán)境保護法》、《固體廢物污染環(huán)境防治法》、《環(huán)境噪聲污染防治法》以及各種法規(guī)相配套的行政、經濟法規(guī)和環(huán)境保護標準，基本形成了一套完整的環(huán)境保護法律體系。一、化學制藥廠污染的特點1.數(shù)量(shùliàng)少、組分多、變動性大2.間歇排放3.pH值不穩(wěn)定4.化學需氧量(COD)高第十三頁，共17頁。13二、化學制藥廠(yàochǎnɡ)污染的現(xiàn)狀制藥廠(yàochǎnɡ)尤其是化學制藥廠(yàochǎnɡ)常是環(huán)境污染較為嚴重的企業(yè)。從原料藥到藥品，整個生產過程都有可造成環(huán)境污染的因素，據不完全統(tǒng)計，全國藥廠(yàochǎnɡ)每年排放的廢氣量約10億立方米（標），其中含有害物質約10萬噸；每年排放的廢水量約50萬立方米；每年排放的廢渣量約10萬噸，對環(huán)境的危害十分嚴重。近年來，通過工藝改革，回收率和綜合利用等方法，減少對環(huán)境的污染。第十四頁，共17頁。14三、防治污染的主要措施（一）采用綠色生產(shēngchǎn)工藝非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬原先的合成要六步，而BHC公司發(fā)明了生產(shēngchǎn)布洛芬的新方法，該方法只采用三步反應即可得到產品布洛芬，采用新發(fā)明的方法生產(shēngchǎn)布洛芬，廢物量可減少37%，BHC公司因此獲得了1997年度美國“總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎”的變更合成路線獎。(二)循環(huán)套用在藥物合成中，反應往往不能進行得十分完全，且大多存在副反應，產物也不可能從反應混合物中完全分離出來，因此(yīncǐ)分離母液中常含有一定數(shù)量的未反應原料、副產物和產物。除了母液可循環(huán)套用外，藥物生產中大量使用的各種有機溶劑，均應考慮循環(huán)套用，以降低單耗，減少環(huán)境污染，其它的如催化劑，活性炭經過處理后也可考慮反復使用。第十五頁，共17頁。15四、廢水的處理在化學制藥廠的污染物中，以廢水的數(shù)量最大，種類最多，且十分復雜，危害最嚴重，對生產可持續(xù)發(fā)展的影響也最大。水質指標是表征