化學(xué)藥物藥學(xué)研究的一般方法和技術(shù)要求課件

2005年8月化學(xué)藥物藥學(xué)研究

的一般方法和技術(shù)要求

湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院1藥審中心近期受理的新藥申請(qǐng)情況

（包括已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種）

化藥中藥生物制品合計(jì)2004年數(shù)目（件）11752407162216445比例（％）712541002005年1～6月數(shù)目（件）8474428538513144比例（％）643331002已發(fā)布的有關(guān)化學(xué)藥物藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則

1、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則2、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則3、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則4、化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則5、化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則6、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則7、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

3技術(shù)指導(dǎo)原則的目的指導(dǎo)藥品研究單位用科學(xué)規(guī)范的方法開(kāi)展研究工作

5目錄一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證二、藥物制劑研究三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定四、穩(wěn)定性研究

6一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證

7（一）原料藥制備

設(shè)計(jì)路線：可設(shè)計(jì)多個(gè)路線（參考文獻(xiàn)如專利等）。走通路線：拿到目標(biāo)化合物，為結(jié)構(gòu)確證提供樣品。選擇路線：綜合起始原料及中間體來(lái)源、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑和溶劑、勞動(dòng)保護(hù)和安全性、成本、成品質(zhì)量等因素，選擇合適的合成路線。9（一）原料藥制備工藝優(yōu)化：制定中間體質(zhì)量控制方法，積累工藝數(shù)據(jù)，積累后續(xù)研究用樣品（趕量）中試放大：是實(shí)現(xiàn)最終目的——工業(yè)化生產(chǎn)的必經(jīng)之路，確定工藝參數(shù)，為制劑中試、穩(wěn)定性考察等提供原料藥。

10（二）結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中要求:提供樣品的精制方法和純度檢驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)；對(duì)照品的來(lái)源；從上市制劑產(chǎn)品中提取的，應(yīng)提供提取、精制方法。結(jié)構(gòu)確證的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。結(jié)構(gòu)解析：是指通過(guò)一系列的測(cè)定，對(duì)所獲得的波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析解釋，以確證被測(cè)試的化合物結(jié)構(gòu)組成的過(guò)程。11二、藥物制劑研究13研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料：№7：藥學(xué)研究資料綜述№8：制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料№13:原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)

14（一）劑型的選擇

根據(jù)藥物的理化性質(zhì)（如在酸中不穩(wěn)定的藥物宜制成腸溶制劑）根據(jù)生物學(xué)特點(diǎn)（如半衰期很短的藥物可考慮緩釋制劑）根據(jù)臨床治療的需要（如急救藥通常選擇注射劑）根據(jù)患者的用藥順應(yīng)性（如兒童用藥可考慮選擇顆粒劑、泡騰片）15相容性試驗(yàn)方法加速降解法按主藥：輔料=1：5（或20：1）的比例混合影響因素的試驗(yàn)驗(yàn)（高溫、高濕、強(qiáng)光等）純?cè)献銎叫袑?duì)照試驗(yàn)

DSC法

17（二）處方及工藝研究處方設(shè)計(jì)和篩選輔料選擇：如片劑一般需要考慮稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等試驗(yàn)設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等處方評(píng)價(jià)：制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

18幾種典型劑型的基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目

劑型

制劑基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目片劑膠囊劑顆粒劑注射劑滴眼劑軟膏劑

性狀、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格）性狀、內(nèi)容物流動(dòng)性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格）性狀、粒度、流動(dòng)性（休止角）、溶化性、溶出度或釋放度性狀、色澤、澄明度、pH、不溶性微粒、滲透壓、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌溶液型：性狀、可見(jiàn)異物、澄明度、pH、滲透壓；混懸型：性狀、沉降體積比、再分散性、粒度、pH性狀、粒度、稠度或粘度19三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

21研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料№7：藥學(xué)研究資料綜述№10：質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料№11:藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品№12:樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)

22（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容

原料藥

性狀：包括外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性、溶解度、熔點(diǎn)、吸收系數(shù)、比旋度等……鑒別：包括化學(xué)法、色譜法、光譜法等……檢查：包括一般雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、水分；酸堿度、溶液顏色、異構(gòu)體檢查等……含量測(cè)定：通常采用容量法、重量法等經(jīng)典方法，也可采用色譜法，一般不用光譜法。

23（二）方法學(xué)研究（分析方法驗(yàn)證）

方法學(xué)驗(yàn)證術(shù)語(yǔ)專屬性、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性）、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍、耐用性25專屬性：是指在一些可能存在的組分如雜質(zhì)、降解物、輔料等存在時(shí)，對(duì)被分析物準(zhǔn)確可靠測(cè)定的能力。鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定都需要進(jìn)行專屬性驗(yàn)證。26檢測(cè)限：是指樣品中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量，一般不考慮準(zhǔn)確性。驗(yàn)證方法有非儀器目視法和信噪比法。雜質(zhì)限度檢查應(yīng)確定檢測(cè)限。

29定量限：是指在合適的準(zhǔn)確性和精密度下，能夠定量測(cè)定樣品中被測(cè)物的最低量。驗(yàn)證方法常用信噪比法。雜質(zhì)定量檢測(cè)應(yīng)確定定量限。

30線性：是指在給定的范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)果與樣品中被測(cè)物的濃度（量）成比例關(guān)系的程度，表現(xiàn)為線性回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性坐標(biāo)圖。含量測(cè)定、雜質(zhì)定量檢測(cè)需要進(jìn)行線性驗(yàn)證。

31范圍：是指樣品中被測(cè)物的較高濃度（量）和較低濃度（量）的一個(gè)區(qū)間，并已證實(shí)在此區(qū)間內(nèi)，該方法具有合適的準(zhǔn)確性、精密度和線性。32耐用性：是指試驗(yàn)條件發(fā)生細(xì)小改變時(shí)，衡量測(cè)定結(jié)果保持不受影響的能力，以說(shuō)明分析方法正常使用時(shí)的可靠性。鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定都應(yīng)考慮其耐用性。33

驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別試驗(yàn)雜質(zhì)檢查含量測(cè)定定量限度專屬性＋＋＋＋準(zhǔn)確度－＋－＋精密度

重復(fù)性－＋－＋中間精密度－＋－＋檢測(cè)限－－＋－定量限－＋－－線性－＋－＋范圍－＋－＋耐用性＋＋＋＋幾種分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目一覽表分析類型34（三）質(zhì)量研究舉例

雜質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查殘留溶劑檢查溶出度檢查35有關(guān)物質(zhì)檢查

已知雜質(zhì)采用外標(biāo)法測(cè)定考察分離度、線性范圍、回收率等未知雜質(zhì)主成分自身稀釋對(duì)照法或面積歸一法考察分離度（特別是與主峰的分離度）、信噪比36殘留溶劑檢查

殘留溶劑分類第一類溶劑（應(yīng)該避免使用的溶劑）第二類溶劑（應(yīng)該限制使用的溶劑）第三類溶劑（在GMP或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制使用的溶劑）第四類溶劑（沒(méi)有足夠毒性資料的溶劑）殘留溶劑限度C（ppm）＝[1000×PDE(mg/天)]÷10(g/天)殘留溶劑測(cè)定（GC法）溶液直接進(jìn)樣法頂空進(jìn)樣法37溶出度檢查

溶出方法的選擇漿法、轉(zhuǎn)籃法、小杯法溶出介質(zhì)的選擇水、0.1NHCl、pH4.5-7.5緩沖液、含酶的人工胃液或人工腸液取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇至少選擇4個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定，直到藥物溶出90%以上或達(dá)到平臺(tái)統(tǒng)計(jì)分析方法Weibull模型、方差分析均一性要求除0時(shí)外，第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)不得過(guò)20%，從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%38（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

格式《中國(guó)藥典》。內(nèi)容根據(jù)一般要求，結(jié)合藥物特點(diǎn)、制備工藝、方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果和積累的測(cè)定數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性研究結(jié)果等確定。

樣品有代表性，多批，小試和中試的樣品都要有。

39四、穩(wěn)定性研究

40研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料№7：藥學(xué)研究資料綜述№14：藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料№15:直接接觸樣品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

41（一）一般內(nèi)容

影響因素試驗(yàn)

高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、強(qiáng)光試驗(yàn)、低溫/凍融試驗(yàn)

加速試驗(yàn)一般在40℃±2℃、RH75％±5％對(duì)溫度敏感的原料藥或制劑，在25℃±2℃、RH60％±10％乳劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、栓劑、眼膏劑、氣霧劑、泡騰劑在30℃±2℃、RH65％±5％

長(zhǎng)期試驗(yàn)一般在25℃±2℃、RH60％±10％對(duì)溫度特別敏感的藥品，在6℃±2℃42（二）考察項(xiàng)目

《中國(guó)藥典》二部附錄列有原料藥和各種制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目

43（三）幾個(gè)應(yīng)重視的問(wèn)題

穩(wěn)定性試驗(yàn)用的樣品來(lái)源方法學(xué)驗(yàn)證檢測(cè)結(jié)果的表述檢測(cè)指標(biāo)“顯著變化”的界定有限期的確定多濃度規(guī)格或多包裝規(guī)格的穩(wěn)定性試驗(yàn)

44參考資料指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則45參考資料《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部附錄ⅧP殘留溶劑測(cè)定法附錄ⅩⅪA藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則附錄ⅩⅪC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則附錄ⅩⅪF藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則附錄ⅩⅪJ藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則46參考資料TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse（ICH)Q1aStabilitytestingofnewdrugsubstancesandproductsQ2aTextonvalidationofanalyt