麻醉性鎮(zhèn)痛藥與非

關于麻醉性鎮(zhèn)痛藥與非第一頁，共五十七頁，2022年，8月28日疼痛產(chǎn)生的機制有研究證實外周組織損傷通過外周敏化和中樞敏化機制來調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的反應性，外周敏化和中樞敏化促使了組織損傷后痛覺過敏狀態(tài)的形成第二頁，共五十七頁，2022年，8月28日外周敏化

炎性介質(zhì)炎癥交感神經(jīng)末梢

組織損傷

K+H+5-HT細胞因子血清素P物質(zhì)嘌呤腫瘤壞死因子緩激肽組胺前列腺素神經(jīng)激肽

轉(zhuǎn)導敏感性

高閾傷害性感受器

低閾傷害性感受器

第三頁，共五十七頁，2022年，8月28日中樞敏化

傷害性感受傳入背角神經(jīng)元興奮性呈活性依賴性升高

脊髓背角（整合）脊丘系、網(wǎng)狀系統(tǒng)Aδ、c纖維

外周敏化（興奮閾↓、誘發(fā)和自發(fā)放電↑）皮層中樞痛超敏第四頁，共五十七頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)形式異常疼痛：非疼痛刺激誘發(fā)的疼痛反應痛覺過敏：痛閾降低、疼痛樣刺激導致的疼痛反應痛覺超敏：疼痛刺激誘發(fā)的超強度疼痛反應第五頁，共五十七頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)形式在高強度炎性疼痛刺激下A-α和A-β纖維也可被誘導參與疼痛信號的傳遞，與A-δ和C纖維不同，這部分信息不能被脊髓過濾，也不能被經(jīng)典的鎮(zhèn)痛藥所抑制，引起神經(jīng)可塑性改變較小的外周刺激即可激活CNS疼痛反應，使神經(jīng)系統(tǒng)處于高激惹狀態(tài)。輕觸皮膚會引起極大痛苦，刺激停止后但這種觸覺痛還會持續(xù)存在目前以藥物阻斷NMDA和腺苷單磷酸丙氨酸（AMPA）受體激活來防止和治療中樞敏化第六頁，共五十七頁，2022年，8月28日疼痛產(chǎn)生機制的研究進展在過去20年間，隨著系統(tǒng)神經(jīng)生物學、行為分析學、分子遺傳學以及細胞分子生物學的迅猛發(fā)展，人們對各種理化因素所致的疼痛產(chǎn)生的分子機制有深入了解第七頁，共五十七頁，2022年，8月28日疼痛產(chǎn)生機制的研究進展從細胞分子水平相繼鑒定出許多新的介導疼痛的特異性受體和離子通道中樞內(nèi)源性疼痛調(diào)控機制的形成是機體適應環(huán)境進化的結(jié)果第八頁，共五十七頁，2022年，8月28日腦干被認為在外周傷害性信號傳入中起調(diào)控作用導水管周圍灰質(zhì)（PAG）和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）、中縫大核（NRM）、網(wǎng)狀巨細胞核α部均參與了對脊髓痛覺信號的調(diào)控，構(gòu)成慢性疼痛的“腦干下行調(diào)控系統(tǒng)”該系統(tǒng)對脊髓傷害性信息傳遞調(diào)控呈下行易化和抑制雙向性XuM,KimCJ,NeubertMJ,etal.Pain,2007,127:253-262疼痛產(chǎn)生機制的研究進展第九頁，共五十七頁，2022年，8月28日與疼痛相關的受體及神經(jīng)遞質(zhì)受體： 阿片受體，α腎上腺素能受體，GABA受體，5-HT受體，腺苷受體，神經(jīng)激肽受體，NMDA受體和非NMDA受體等神經(jīng)調(diào)質(zhì)：谷氨酸、SP、CGRP、神經(jīng)生長因子等以及一些內(nèi)源性介質(zhì)如PG、NO、阿片肽和腎上腺素能遞質(zhì)第十頁，共五十七頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)痛藥的分類麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥其他α2受體激動劑非麻醉性鎮(zhèn)痛藥阿片類藥局部麻醉藥NMDA受體拮抗藥第十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日OpioidsNon-lipophilic:MorphineLipophilic:Fentanyl,Sufentanil,Alfentanil,Pethidine,Hydromorphone,Diacetylmorphine,Buprenorphine,ButorphanolNon-opioidsa2-adrenergicagonists:Clonidine,Dexmedetomidine,ST914,Tizanidine5(inexperiment)Anticholinesterases:NeostigmineBenzodiazepines:MidazolamSteroids:MethylprednisoloneNMDA-receptorantagonist:KetamineEndogenousnucleosides:Adenosine6(inexperiment)Miscellaneous:Tenoxicam,Somatostatin,Octreotide,Droperidol,Calcitonin各類鎮(zhèn)痛藥的代表藥物第十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日罌粟鴉片嗎啡割、滲、曬提取乙?；铣涉?zhèn)痛劑杜冷?。―olantin)美沙酮(Methadone)芬太尼(Fontanyl)海洛因第十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日麻醉性鎮(zhèn)痛藥又稱阿片類鎮(zhèn)痛藥，通過激動阿片受體而產(chǎn)生強烈的鎮(zhèn)痛作用，連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受性和成癮性現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)四種阿片類受體μ、δ、κ和σ受體，各類受體都存在不同的亞型第十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日阿片類的作用機制阿片受體激活，可抑制突觸前的釋放和抑制興奮性遞質(zhì)的突觸后反應神經(jīng)調(diào)節(jié)的細胞機制可能包括K+、Ca++的傳導性變化鞘內(nèi)或硬膜外給藥可通過脊髓背角水平干擾疼痛沖動的傳遞從中腦導水管周圍灰質(zhì)經(jīng)中縫大核再到脊髓背角的下行抑制系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用軀體和交感外周神經(jīng)中也分離出了阿片受體G.EdwardMorganJr.etal.

ClinicalAnesthesiology,4thEdition第十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日阿片受體激活后細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導機制第十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日阿片類藥物的外周作用以往認為阿片受體只存在于中樞，實驗證明：外周同樣存在該類受體，傷害性感受器和交感神經(jīng)末梢可能就是阿片類藥物外周作用的靶點。因此，研制只有外周作用的阿片類藥物，可避免阿片類藥物依賴和成癮，不但有臨床價值，更具有重大的社會效益第十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日阿片類藥物鎮(zhèn)痛特點阿片類鎮(zhèn)痛藥既改變機體對疼痛的感知，又能改變機體對疼痛的情緒反應，它對傷害性疼痛效果確切，而對神經(jīng)病理性疼痛效果較差，需要較大劑量鞘內(nèi)或硬膜外應用可以產(chǎn)生階段性的鎮(zhèn)痛作用而不引起運動或感覺功能的明顯改變第十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日阿片類藥物鎮(zhèn)痛特點納摩爾級的阿片類藥物并不產(chǎn)生抑制作用，而是通過激活興奮性Gs蛋白而產(chǎn)生興奮作用。同時使用極小劑量的拮抗劑能顯著增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，故應用超小量的納絡酮或納美酚（長效嗎啡拮抗劑）能顯著減少病人術(shù)后嗎啡用量，并減輕嘔吐和瘙癢等副作用第十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日主要的阿片類鎮(zhèn)痛藥二氫埃托啡芬太尼及其衍生物嗎啡杜冷丁曲馬多阿片類鎮(zhèn)痛藥μ受體激動劑第二十頁，共五十七頁，2022年，8月28日曲馬多的作用機制曲馬多與阿片類藥物不完全相同。他具有獨特的雙重鎮(zhèn)痛機制，兼有弱阿片和非阿片兩種性質(zhì)。弱阿片機制是指曲馬多為阿片受體的完全激動劑，但親和力低，非阿片機制是指其具有通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)（NA和5-HT）的釋放和吸收，從而增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛下行傳導的抑制作用第二十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日不同的給藥方式Siddik-Sayyidetal.IntrathecalVersusIntravenousFentanylforSupplementationofSubarachnoidBlockDuringCesareanDelivery.

AnesthAnalg2002;95:209–213

第二十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日不同的給藥方式瑞芬太尼是凍干制劑與甘氨酸的合劑,由于甘氨酸對脊髓有一定的毒性,不能用于椎管內(nèi)注射,因此瑞芬太尼禁用于硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效應約為芬太尼的120倍,全憑靜脈麻醉瑞芬太尼的靶濃度2～4μg/L,維持自主呼吸的靶濃度0.13～0.16μg/L第二十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日不同的給藥方式蛛網(wǎng)膜下腔應用舒芬太尼鎮(zhèn)痛有“封頂效應”，劑量大于5或10ug并不能產(chǎn)生更強的鎮(zhèn)痛作用，由于血藥濃度增加相反產(chǎn)生更大的副作用Brodner等認為0.75μg/ml舒芬太尼復合0.2%羅哌卡因更適用于腹部手術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛AnesthAnalg,2000,90:649-657第二十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日麻醉中阿片類藥物血漿靶濃度參考(ng/ml)手術(shù)方式芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼阿片類為主的麻醉15-305-10400-80013-25大手術(shù)4-101-3300-5005-16小手術(shù)3-60.25-1150-3001-7維持自主呼吸1-3<0.4<2000.5-5鎮(zhèn)痛1-20.2-0.450-1500.5-5第二十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日芬太尼透皮貼劑(durogesic多瑞吉)芬太尼具有低分子量、高脂溶性、高效性和無局部刺激的理化特性，使芬太尼成為透皮貼劑的理想選擇，它是目前唯一的阿片類透皮貼劑第二十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日該劑型的釋放量取決于與皮膚接觸的貼劑表面積和皮膚的血流狀況。14-24h血漿濃度達平臺，作用可持續(xù)72h以脂質(zhì)體為載體的芬太尼新劑型尚在實驗階段第二十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日多瑞吉1999年入市以來，一直作為晚期癌癥病人的鎮(zhèn)痛藥，直到2003年才批準用于中重度慢性疼痛治療，但使用范圍始終比較狹窄，不適用于手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛第二十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日一項關于458例中重度疼痛的癌癥病人使用芬太尼透皮貼（多瑞吉）鎮(zhèn)痛的多中心臨床實驗證實了該貼劑的鎮(zhèn)痛作用強，療效持續(xù)穩(wěn)定，不良反應較靜脈使用芬太尼明顯減輕

芬太尼透皮貼劑治療癌痛臨床研究.中華麻醉雜志,2003,23(6);469-470.第二十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日布托啡諾（諾揚）為阿片受體的激動拮抗劑，兼有激動和拮抗雙重作用。該藥主要激動κ3

受體，對μ受體有弱拮抗作用，鎮(zhèn)痛效價為嗎啡的4-8倍。呼吸抑制及戒斷癥狀均較嗎啡輕。臨床以靜脈和經(jīng)鼻腔兩種給藥方式。用于中重度疼痛，適合于術(shù)前聯(lián)合用藥和術(shù)后自控性鎮(zhèn)痛第三十頁，共五十七頁，2022年，8月28日成人鼻腔容積15-20ml，表面積150-180cm2，腔內(nèi)表面黏膜僅厚2-4mm血供豐富，有利于藥物的吸收布托啡諾鼻噴劑是特制用于鼻黏膜噴霧給藥，10mg/ml的水溶液每次噴量1mg（0.1ml）起效快、持續(xù)時間長達4-5h、鎮(zhèn)痛效果滿意，不良反應發(fā)生率較低第三十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日非甾體抗炎藥（NSAIDs）的作用機制

花生四烯酸通過環(huán)氧化酶(COX)途徑而形成一系列的前列腺素（PG）和血栓素（TX），它們在痛覺信息傳遞中起到重要作用。NSAIDs通過抑制中樞和外周的COX，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PG和白三烯，從而抑制PG介導的化學或機械感受器的增敏，達到鎮(zhèn)痛效果第三十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日

長期以來擔心NSAIDs引起腎功能的損害、潰瘍及胃出血等毒副作用限制了其在術(shù)后病人中的應用。新型NSAIDs-選擇性COX-2抑制藥的出現(xiàn)，使應用于術(shù)后鎮(zhèn)痛以及超前鎮(zhèn)痛的前景令人鼓舞NSAIDs類藥物Kuehn.

Newpainguidelineforolderpatients:avoidNSAIDs,consideropioids.JAMA.2009;302:19第三十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日凱紛（氟比洛芬酯）一種以脂微球為載體的非選擇性非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，可選擇性地聚集在手術(shù)切口、血管和炎癥損傷部位，改變藥物的體內(nèi)分布，通過抑制前列腺素(PG)合成發(fā)揮靶向鎮(zhèn)痛效應第三十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日一項100例患者的隨機雙盲對照研究顯示，氟比洛芬酯用于預防丙泊酚的注射疼痛可獲得利多卡因相同的效果FujiiY,ItakuraM.Comparisonoflidocaine,metoclopramide,andflurbiprofenaxetilforreducingpainoninjectionofpropofolinJapaneseadultsurgicalpatients:Aprospective,randomized,double-blind,parallel-group,placebo-controlledstudy.ClinTher.2008Feb;30(2):280-6.

第三十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日.

175例患者的隨機對照臨床研究顯示，氟比洛芬酯用于人工流產(chǎn)手術(shù)的超前鎮(zhèn)痛，可以明顯減少術(shù)中丙泊酚的用量，以及明顯改善術(shù)中麻醉效果Applicationofflurbiprofenpreemptiveanalgesiacombinedwithintravenouspropofolanesthesiaininducedabortion。NanFangYiKeDaXueXueBao.2008Apr;28(4):630-3.第三十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日帕瑞昔布(特耐)全球第一種注射用高選擇性環(huán)氧化酶(COX2)抑制劑,2008年3月獲準在中國上市,此前僅有塞來昔布和伐地昔布口服劑型帕瑞昔布是伐地昔布的水溶性前體,適用于手術(shù)后疼痛的短期治療具有良好的消化道安全性,不影響血小板聚集和出血時間,不增加心血管發(fā)病的風險吳新民，岳云，張利萍等.中華麻醉學雜志，2007，278（1）：10第三十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日局部麻醉藥研究顯示術(shù)中應用神經(jīng)阻滯和局部浸潤能明顯減輕術(shù)后疼痛，并能明顯減少術(shù)后阿片藥的用量。酰胺類局麻藥還具有長時間的抗炎作用，以減輕手術(shù)部位炎性反應的過程第三十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日5%利多卡因貼劑（lidoderm）提供局部良好止痛達12小時，用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛，無副作用復方利多卡因乳膏是一種淺表鎮(zhèn)痛劑，能夠滲透皮膚達真皮層，研究顯示將其涂抹到氣管導管表面可有效抑制全麻插管所致的應激反應和術(shù)后咽喉痛第三十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日NMDA-受體拮抗劑NMDA受體在中樞敏化的形成中占有重要位置。最近報道NMDA受體拮抗劑氯胺酮經(jīng)椎管內(nèi)給藥具有鎮(zhèn)痛效果，且不伴有呼吸抑制，尿潴留和瘙癢等不良反應。認為可能是椎管內(nèi)麻醉的較理想的復合用藥美沙酮屬于NMDA受體拮抗劑，可抑制NA和5-HT的再攝取，在疼痛和脫癮治療中廣泛應用第四十頁，共五十七頁，2022年，8月28日α2受體激動劑α2受體激動劑能產(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛作用，其效應被阿片類藥物所增強。α2受體激動劑也可減輕阿片類藥物不愉快的生理和心理反應，雖然有研究者推測α2受體激動劑通過增加乙酰膽堿的釋放而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但其確切的鎮(zhèn)痛機制還有待進一步的研究第四十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日α2受體激動劑目前已證實脊髓背角神經(jīng)元存在α2受體，提示椎管內(nèi)給藥可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，局麻藥中加入腎上腺素延長阻滯時間與此也有一定的關系可樂定是高選擇性的α2受體激動劑，可以全身或椎管內(nèi)應用，易出現(xiàn)低血壓和心動過緩是其不良反應第四十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日右美托嘧啶的特點右旋美托咪啶是一種新的、高選擇性、純2-受體激動劑，它能抑制P物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放。作用強度是可樂定的6倍右旋美托咪啶：a2:a1=1600:1

可樂定：

a2:a1=220:1分布半衰期6min，消除半衰期2h。藥代動力學可預測性強有顯著的鎮(zhèn)痛作用和強效的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用,減少阿片藥的用量呼吸抑制輕微，副作用較少第四十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日作用機制作用于腦干藍斑核內(nèi)a2受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮作用，引發(fā)并維持自然非動眼睡眠（NREM）作用于脊髓水平及外周a2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應第四十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日DilekMemis報道的靜脈區(qū)域麻醉（IVRA），在利多卡因中加入右旋美托咪啶能提高麻醉質(zhì)量和術(shù)中鎮(zhèn)痛效果，但不會引起不良反應Elvan觀察到術(shù)中給予右旋美托咪啶可以有效預防術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生DilekMemis.Addingdexmedetomidinetolidocaineforintravenousregionalanesthesia.AnesthAnalg2004;98:835-840Elvan.etal.

EurJAnaesthesiol.2008;25:357-64第四十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日一項54例擇期腦幕上手術(shù)使用右旋美托咪啶隨機對照研究(麻醉開始前20min給予血漿靶濃度0.2或0.4ng/mlDEX或安慰劑)顯示：右旋美托咪啶組可減輕氣管插管引起的心動過速和高血壓反應，認為右旋美托咪啶用于腦腫瘤手術(shù)可增加圍術(shù)期血流動力學的穩(wěn)定性。與芬太尼相比，氣管拔管更快且無呼吸抑制具有神經(jīng)保護作用，是神經(jīng)外科麻醉的適宜輔助麻醉藥TanskanenPE,etal.BrJAnaesth.2006Nov;97(5):658第四十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日右旋美托咪啶和丙泊酚用于超聲震波碎石術(shù)（ESWL）疼痛操作時清醒鎮(zhèn)靜的一項46例隨機對照研究結(jié)果提示：患者在靜注芬太尼1μg/kg10min后，分別給予右旋美托咪啶6μg/kg/h輸注10min再接0.2μg/kg/h輸注，丙泊酚6mg/kg/h輸注10min后接2.4mg/kg/h輸注。右旋美托咪啶組VAS評分在25-35min評估時顯著低于丙泊酚組，呼吸頻率也顯著低于后者，而SpO2顯著高于丙泊酚組。KenanKaygusuzetal.AnesthAnalg2008;106:114第四十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日一項375例右旋美托咪啶和咪達唑侖用于重癥患者機械通氣時鎮(zhèn)靜作用的大樣本對照研究顯示，兩藥在達到目標藥效的時間方面并無統(tǒng)計學差異，但右旋美托咪啶可以減少上機時間，較少譫妄的發(fā)生，血流動力學參數(shù)也較咪達唑侖穩(wěn)定。Riker

etal.Dexmedetomidinevsmidazolamforsedationofcriticallyillpatients:arandomizedtrial.JAMA.2009Feb4;301(5):489-99第四十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日大麻Cannabissativa桑科植物M膽堿受體阻斷劑，抑制副交感神經(jīng)系統(tǒng)THC其他非麻醉性鎮(zhèn)痛藥展望第四十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日其他非麻醉性鎮(zhèn)痛藥展望大麻在數(shù)千年前就被人所知，它除了使機體產(chǎn)生欣快感，還存在一定程度的鎮(zhèn)痛效應。最近的研究證實體內(nèi)存在有兩種大麻素受體CB1和CB2以及它們的內(nèi)源性配基，人工合成的大麻素受體激