微生物學(xué)藥學(xué)專業(yè)微生物與藥物變質(zhì)

微生物學(xué)藥學(xué)專業(yè)微生物與藥物變質(zhì)第一頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日學(xué)習(xí)的重要性藥物制劑的原料及生產(chǎn)過(guò)程中都很容易被微生物污染導(dǎo)致藥品帶有微生物或者被微生物的代謝產(chǎn)物污染使藥物變質(zhì)微生物影響藥品的質(zhì)量，使藥品失去療效并對(duì)病人造成不良反應(yīng)甚至有些藥品被污染后產(chǎn)生了毒素，人吃了以后會(huì)中毒，威脅到生命第二頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)

藥物中微生物污染的來(lái)源第三頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日1.藥物原材料原材料可能將大量的微生物帶入藥物制劑中。因此選用較少微生物的原材料有助于控制藥品和環(huán)境中的污染情況。動(dòng)物來(lái)源的原料如明膠、胰臟等都可能被動(dòng)物性病原菌所污染，植物來(lái)源的原料如瓊脂、大黃、淀粉等可能被多種細(xì)菌、霉菌、酵母菌所污染。合成藥的原料，情況又好一點(diǎn)，通常不受微生物的侵蝕。傳統(tǒng)中藥中常會(huì)帶有土壤中的微生物。第四頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日藥物原材料處理的方法處理的方法因藥物的類型而有所區(qū)別：許多我們可以用各種消毒或滅菌處理。植物藥材可通過(guò)晾曬、烘烤的方法使它們充分干燥，減少微生物繁殖。原材料貯藏過(guò)程中也必須注意環(huán)境條件，如固體原材料應(yīng)保持干燥，液體藥物要加防腐劑。溫度要低溫，通風(fēng)狀況要好一些，這些對(duì)于保藏藥物及藥物原材料都是很重要的。第五頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日2.制藥用水

水是制藥工業(yè)中微生物污染的重要來(lái)源。水在制藥工業(yè)中的用途包括：洗滌、冷卻、溶解等。水中本身就有大量的微生物，比如假單胞菌、產(chǎn)堿桿菌、產(chǎn)色細(xì)菌等，它們都是對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求不是很高的細(xì)菌，所以能在水中很好地生長(zhǎng)，另外如果這水被糞便污染的話，就會(huì)含有大腸桿菌、變形桿菌等腸道菌。水有天然水、自來(lái)水、軟化水、去離子水、蒸餾水等，在制藥過(guò)程中，我們會(huì)根據(jù)不同需要來(lái)選用，比如制備注射劑或口服制劑中的配方用水必須同采用蒸餾水或去離子水。水的消毒方法和空氣中的一樣可以采取過(guò)濾、化學(xué)消毒劑和紫外線照射三種方法。其中以化學(xué)消毒劑方法最佳。第六頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日3.空氣含有大量的細(xì)菌、霉菌和酵母菌，比如各種桿菌、梭狀芽胞桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、青霉菌、曲霉菌、毛霉菌等?？諝庵械奈⑸镏饕獊?lái)自灰塵，或者人的皮膚、衣服，或者由我們談話、咳嗽、打噴嚏時(shí)飛沫中帶的微生物減少空氣中的微生物數(shù)量的方法總括起來(lái)有三種方法：過(guò)濾、化學(xué)消毒劑和紫外線照射。第七頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日4.操作人員在制藥過(guò)程中，操作人員不注意個(gè)人衛(wèi)生，也會(huì)通過(guò)手、傷口、咳嗽、打噴嚏以及衣服、頭發(fā)等各種渠道將微生物轉(zhuǎn)移到藥物上。在口服藥和局部藥制備過(guò)程中，要求操作人員清洗和消毒雙手，穿上專用工作衣帽進(jìn)行操作，即可減少微生物污染。在制備無(wú)菌要求高的注射劑和眼用、耳用溶液時(shí)要求操作人員操作前，穿上全套的工作衣帽包括操作衣、褲、靴子、帽、面罩和手套。不允許帶菌者操作。第八頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日5.制藥設(shè)備及包裝物包裝物的作用，一是包裹藥物，二是為了防止外界微生物進(jìn)入到藥物中。如果這一步處理不當(dāng)?shù)脑?，在藥物貯藏和運(yùn)輸過(guò)程中就很容易引起污染，使微生物繁殖或其他有毒代謝產(chǎn)物就會(huì)大量積累，造成嚴(yán)重后果。包裝藥品的包裝材料要求嚴(yán)格，比如包裝紙和運(yùn)輸紙要求表面光滑、堅(jiān)固、平整、沒(méi)有裂縫。所有包裝容器、紙箱、紙盒、瓶子都要清潔或要消毒處理，并進(jìn)行合理封裝。原則是盡量減少微生物數(shù)量。第九頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日廠房建筑與制藥設(shè)備生產(chǎn)部門所有的建筑包括廠房、車間、庫(kù)房、實(shí)驗(yàn)室都必須清潔和整齊。房子不能漏水所有設(shè)備最好能便于拆卸，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，這樣就容易清潔和消毒了。第十頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日

第十一頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)

微生物引起藥物變質(zhì)第十二頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日一、藥物中微生物的限定標(biāo)準(zhǔn)將藥物被微生物污染的限度劃為兩大類：1.規(guī)定滅菌藥物2.非規(guī)定滅菌藥物根據(jù)此，書本提到了兩個(gè)表：表14-1

WHO對(duì)藥物制劑染菌限度評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)表14-2我國(guó)藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品中微生物的限定第十三頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日藥物被微生物污染后的表現(xiàn)不同的藥物，如果出現(xiàn)了下列任何一種情況，我們就認(rèn)為這種藥物已經(jīng)被微生物污染了：

在無(wú)菌制劑中有活的微生物存在在非規(guī)定的滅菌藥物中，污染的微生物的總數(shù)超過(guò)一定的限量。各種不同的藥物制劑應(yīng)該按《藥品衛(wèi)生檢驗(yàn)方法》進(jìn)行檢驗(yàn)。各種微生物的數(shù)量應(yīng)該在規(guī)定的限度內(nèi)，不然就是不合格的藥物。有致病菌存在有微生物的代謝產(chǎn)物，如熱原質(zhì)、毒素等存在藥物發(fā)生了物理性質(zhì)或化學(xué)性質(zhì)的改變。第十四頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日二、藥物被微生物污染

后理化性質(zhì)的改變藥物受到各種微生物污染后就會(huì)在物理或化學(xué)性質(zhì)上表現(xiàn)出變質(zhì)的一些現(xiàn)象。第十五頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日藥物被微生物污染后物理性質(zhì)的改變微生物在污染藥物后，在藥物上就會(huì)生長(zhǎng)繁殖，所以我們?cè)谒幬锷暇蜁?huì)看到藥物的外觀、顏色、氣味、硬度、粘性、透明度等物理性狀就會(huì)發(fā)生很大的改變。液體的制劑受到微生物污染后，澄清的液體就會(huì)混濁或在液面上有菌膜產(chǎn)生。藥物的片劑、丸劑等固體制劑被微生物污染后會(huì)變色、發(fā)潮、粘連在一起或有各種顏色的斑點(diǎn)、有異味等，膏狀的制劑受污染后，表面光澤度，油度就會(huì)消失，藥物表面也會(huì)出現(xiàn)白色斑點(diǎn)。第十六頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日藥物被微生物污染后化學(xué)性質(zhì)的改變微生物污染藥物后，還可以通過(guò)各種化學(xué)作用，使藥物的化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。液體藥物的某些成分被微生物降解后，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生一些很難聞的氣味，這就是藥物受微生物污染的早期標(biāo)志，微生物在降解藥物，同時(shí)進(jìn)行自己的代謝活動(dòng)，它把大分子的藥物分解成一些有毒、有害的物質(zhì)，比如說(shuō)阿司匹林被微生物轉(zhuǎn)化為有刺激性的水楊酸使它變質(zhì)。另外有些微生物代謝過(guò)程中還會(huì)產(chǎn)生一些氣體，引起裝的玻璃瓶爆炸。所以藥物被微生物污染后發(fā)生化學(xué)變化，引起的后果都是比較嚴(yán)重的。第十七頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日三、變質(zhì)藥物對(duì)人體的危害有人用了變質(zhì)的藥物后，因?yàn)樗幬镏杏锌赡艽嬖谥虏⌒晕⑸锒鴮?dǎo)致某些疾病，或者因?yàn)樗幬镉幸恍┒拘晕镔|(zhì)而且中毒，這樣就對(duì)人體產(chǎn)生很大的危害。無(wú)菌制劑的輸液劑，被微生物污染后，注入人體內(nèi)，就會(huì)引起局部甚至全身的感染。軟膏制劑如果被金黃色葡萄球菌污染的話，涂在患處，可能就會(huì)引起局部化膿性炎癥，嚴(yán)重的金黃色葡萄球菌可進(jìn)入到血液中引起敗血癥。眼藥膏、眼藥水如果被綠膿桿菌污染的話，患者用了后就會(huì)引起眼部感染，甚至導(dǎo)致眼角膜潰瘍、甚至穿孔，失明。第十八頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日四、影響藥物變質(zhì)的因素1.污染藥物的微生物數(shù)量微生物數(shù)量應(yīng)控制在最低限度，從經(jīng)濟(jì)角度考慮，除了注射劑、輸液劑等無(wú)菌制劑，必須保證絕對(duì)無(wú)菌外，其他的藥物制劑只要微生物的數(shù)量能控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，不會(huì)出現(xiàn)變質(zhì)失效的現(xiàn)象。因此，控制進(jìn)入藥物的微生物數(shù)量，將有利于藥物制劑的穩(wěn)定性。第十九頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日2.藥物本身營(yíng)養(yǎng)因素許多藥劑配方成分中往往含有微生物生長(zhǎng)繁殖所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，比如各種碳源、氮源、無(wú)機(jī)鹽等，如果有足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)存在時(shí)，就會(huì)使微生物大量生長(zhǎng)起來(lái)，引起藥物變質(zhì)失效。水分的含量各種藥物制劑都有一定含水量的限定標(biāo)準(zhǔn)，如果藥物中的含水量超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)，遇到適宜的溫度，微生物又會(huì)大量生長(zhǎng)繁殖，影響藥物質(zhì)量。第二十頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日貯藏溫度和PH溫度：在-5－60℃這一范圍內(nèi)，微生物都可以生長(zhǎng)而引起藥物變質(zhì)，在這一范圍外，微生物生長(zhǎng)就受到抑制，所以我們貯藏藥物可以選擇這一溫度范圍外。PH值：各種微生物需要的最適PH值是不一樣的，多數(shù)細(xì)菌、放線菌適宜于中性、偏堿性的環(huán)境（），而大多數(shù)的真菌是比較喜歡酸性的環(huán)境的（PH3-6），過(guò)酸過(guò)堿對(duì)微生物生長(zhǎng)繁殖都是不利的，所以根據(jù)這點(diǎn)我們可以通過(guò)控制PH來(lái)防止藥物變質(zhì)。第二十一頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日3.包裝設(shè)計(jì)如果我們使用單個(gè)包裝或小包裝避免或減少微生物對(duì)藥物的污染，但是這樣成本就會(huì)高一些，而且操作復(fù)雜得多，這就要我們衡量一下是否值得采用避免染菌的包裝了。第二十二頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日4.其他因素其他因素影響著藥物的變質(zhì)，比如氧化還原電位、在藥物中是否有加入防腐劑或抗菌劑等等。第二十三頁(yè)，共二十六頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)防止微生物污染藥物的措施為了防止由微生物污染引起的藥物變質(zhì)，國(guó)際上在70年代初就提出了藥物生產(chǎn)的優(yōu)良生產(chǎn)操作規(guī)程，對(duì)藥物生產(chǎn)進(jìn)行GMP管理，詳細(xì)了解污染的來(lái)源，從而設(shè)計(jì)一個(gè)完好的配方和生產(chǎn)工藝，制定出合理的規(guī)章制度，從各個(gè)環(huán)節(jié)采取防止微生物污染藥物，用各種消毒和衛(wèi)生措施來(lái)防止微生物污染，使各類產(chǎn)品達(dá)到所要求的衛(wèi)生質(zhì)量（包括穩(wěn)定性及各種微生物