肝內(nèi)膽汁淤積-武漢課件

肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積膽管系統(tǒng)的解剖膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn),代謝,排泄過(guò)程IHC的發(fā)生機(jī)制IHC的臨床特點(diǎn)IHC的病因分型IHC的治療腺苷蛋氨酸的地位膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管肝細(xì)胞膽汁炎癥,藥物酒精,膽酸激素…PSC,PFICBRIC,ICP

囊性纖維化PBC膽石腫瘤PFIC:家族性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積;BRIC:良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積;ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積;膽紅素的分類非結(jié)合膽紅素血紅蛋白形成的游離膽紅素,

間接膽紅素脂溶性,與白蛋白配位結(jié)合在血循環(huán)中運(yùn)輸結(jié)合膽紅素膽紅素與葡萄糖醛酸基相結(jié)合形成,直接膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸脂,約占膽紅素總量的75%膽紅素雙醛糖酸脂,占正常膽汁的70%-80%膽紅素單醛糖酸脂,占20%-30%蛋白非結(jié)合型膽紅素未飽和白蛋白及葡萄糖醛酸結(jié)合的游離膽紅素

血清蛋白配位結(jié)合點(diǎn)LigandbindingsitesonSerumAlbuminCarterDC,AdvancesinProteinChemistry(45);1994肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)bilirubin膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制血竇面胞膜Na+/K+ATP酶-維持膜兩側(cè)電化學(xué)梯度Na+?；悄懰猁}復(fù)合轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OTAP)Na無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-有機(jī)陰離子,膽汁酸和膽紅素有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)泵(OCT1)Na相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-甘氨酸/?；撬峤Y(jié)合膽汁酸膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)3--羥類固醇脫氫酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜微粒體囊泡胞轉(zhuǎn)遠(yuǎn)端小膽管細(xì)胞陰離子交換泵(AE2)Na+/H+交換;Na+/HCO3-同向轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸膽-肝短路主動(dòng)交換吸收熊去氧膽酸膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝非結(jié)合膽紅素在肝血竇處脫蛋白經(jīng)Disse

間隙到肝細(xì)胞的微突而被攝取進(jìn)入肝細(xì)胞后,由胞質(zhì)載體蛋白

Y和Z攜帶運(yùn)到光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的線粒體部分在微粒體內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化結(jié)合膽紅素經(jīng)高爾基復(fù)合體至毛細(xì)膽管微突bilirubin先天性膽紅素代謝異常慢性非溶血性非結(jié)合型高膽紅素血癥

UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏/缺陷Gilbert‘s綜合征(家族性溶血性黃疸)Crigier-Najjar

綜合征

I型Crigier-Najjar

綜合征

II型遺傳性結(jié)合型高膽紅素血癥

結(jié)合膽紅素排泌功能障礙Dubin-Johnson綜合征(膜載體,微絨毛)Rotor‘s綜合征(載體蛋白)Dubin-Johnson綜合征Rotor's綜合征發(fā)病率不常見(jiàn)罕見(jiàn)遺傳因素常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳膽紅素水平*2-5,約60%為結(jié)合型,雌激素和妊娠時(shí)增高2-5,約60%為結(jié)合型臨床特點(diǎn)幼年出現(xiàn)無(wú)癥狀黃疸,偶見(jiàn)肝脾腫大無(wú)癥狀黃疸BSP?清除初始減緩,90min繼發(fā)性增高顯著減緩,無(wú)繼發(fā)性增高口服膽囊造影顯影模糊或不顯影一般正常肝臟組織學(xué)小葉中央細(xì)胞褐色素沉著正常治療使用雌激素可加重黃疸無(wú)有效療法遺傳性結(jié)合型高膽紅素血癥*mg/dl;?溴磺酞鈉;糞卟啉總量80%排泌功能膽小管內(nèi)膽汁流速減慢甚而停滯臨床生化應(yīng)由膽汁排泄的物質(zhì)排出受阻膽鹽,膽紅素,膽小管酶等在血液中積聚形態(tài)學(xué)肝細(xì)胞和膽管內(nèi)膽汁積聚膽汁淤積(Cholestasis)定義SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheliverandBillarySystem.9thEdit,1993肝外膽汁郁積以肝臟外機(jī)械性梗阻為特征的膽汁流動(dòng)障礙肝內(nèi)膽汁郁積參與肝內(nèi)膽汁形成和分泌的單位肝細(xì)胞,膽小管形態(tài)和功能完整性受到破壞長(zhǎng)期肝外膽汁郁積,梗阻未能解除膽汁郁積

(IHC)的分類

肝內(nèi)膽汁淤積(IHC)的機(jī)制肝細(xì)胞膜質(zhì)膜脂類改變膜流動(dòng)性降低膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)障礙Na+/K+ATP酶/其他載體抑制細(xì)胞骨架破壞微管,微絲,連接系統(tǒng)bilirubin質(zhì)膜流動(dòng)性取決于膜上磷脂/膽固醇之比,及磷脂動(dòng)態(tài)流動(dòng);磷脂自膜內(nèi)至膜外的流動(dòng)變化取決于磷脂甲基化的程度質(zhì)膜流動(dòng)性(<80%:20%)Na+/K+ATP酶活性下降CH3化作用Na+/K+ATP酶活性膜電化學(xué)梯度改變膽汁酸等鈉依賴性同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)障礙膽汁流速減緩肝內(nèi)膽汁郁積

肝功生化指標(biāo)特征膽汁淤積TBIL,DBIL均增高DBIL/TBIL>60%TBA增高ALP及γ-GT增高肝細(xì)胞損傷ALT及AST均增高AST>ALT肝細(xì)胞損傷與毛細(xì)膽管損傷多能祖細(xì)胞肝細(xì)胞膽小管細(xì)胞表面抗原類型不同肝炎病毒免疫反應(yīng)與重型肝炎的鑒別VitK依賴性凝血因子生成減少嚴(yán)重消化道癥狀,導(dǎo)致VitK攝入不足長(zhǎng)期瘀膽,膽汁向腸內(nèi)排泌障礙引起脂溶性VitK吸收不良VitK糾正試驗(yàn)予以確認(rèn)注射單劑維生素K110mg,24h后,PTA上升30%以上連續(xù)注射3d后PTA恢復(fù)正常凝血因子IIVIIIX和X等在肝細(xì)胞內(nèi)合成,需由維生素K參與,通過(guò)細(xì)胞膜釋放至細(xì)胞外故當(dāng)VitK缺乏時(shí),將影響依賴維生素K凝血因子的生成長(zhǎng)期淤膽的潛在危害細(xì)胞變性壞死潛在的肝細(xì)胞毒性-肝細(xì)胞凋亡和壞死局部炎癥反應(yīng),門脈及其周圍纖維化細(xì)胞免疫性損傷調(diào)控MHC-1在肝細(xì)胞上的表達(dá)上調(diào)抑制肝細(xì)胞再生潛在性腎小管損害作用“黃疸腎”,不同于肝腎綜合癥MHC-1:主要組織相容性抗原復(fù)合體IIHC的常見(jiàn)病因病毒性肝炎淤膽型急性/慢性淤膽型肝炎重型肝炎,肝衰竭藥物性/中毒性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病自身免疫性肝炎妊娠期黃疸淤膽型肝炎

Cholestatichepatitis以IHC為主要表現(xiàn)的病毒性肝炎又稱“毛細(xì)膽管型肝炎”可發(fā)生于病毒性肝炎的急性期或慢性期發(fā)生率約占病毒性肝炎的3%病程長(zhǎng),恢復(fù)慢一般病程3-4個(gè)月個(gè)別可遷延半年以上淤膽型肝炎急性淤膽型HBV約占36.5%HAV的發(fā)生率為2.7-4.59%HEV的發(fā)生率為0.19-20%

慢性淤膽型慢性肝炎中發(fā)生率約32％肝硬化中的發(fā)生率約43％HBV占80-87％,HCV占6％HBV+HCV占10.8-15％淤膽型肝炎臨床特點(diǎn)重度黃疸高膽紅素血癥全身消化道癥狀相對(duì)較輕黃疸達(dá)高峰時(shí),消化道癥狀緩解肝臟輕度腫大,很少其它特征不同于慢性阻塞性黃疸與血清轉(zhuǎn)氨酶增高不成比例無(wú)高活動(dòng)性病變PT無(wú)明顯延長(zhǎng)重度黃疸,非重度肝炎病毒性肝炎淤膽型的治療抗炎保肝退黃治療皮質(zhì)激素腺苷蛋氨酸中藥制劑人工肝血液凈化腺苷蛋氨酸治療急性黃疸性肝炎前瞻性,隨機(jī),多中心(25)對(duì)照試驗(yàn)序貫治療思美泰組茵梔黃+丹參靜脈給藥1g/d2W30ml/d2W例數(shù)124例113例1,2W療效+++口服給藥1g/d4W30ml/d4W例數(shù)74例74例4,6W療效+++STB,SCB,ALT平均值及STB,SCB正?；蚪档?0%的比率均優(yōu)于對(duì)照組水平腺苷蛋氨酸治療慢性黃疸性肝炎前瞻性,隨機(jī),開(kāi)放,多中心(28)對(duì)照試驗(yàn)序貫治療思美泰組茵梔黃+丹參靜脈給藥1g/d4W30ml/d4W例數(shù)131例141例1,2W療效+++口服給藥1g/d4W30ml/d4W例數(shù)89例92例4,6W療效+++STB,SCB平均值及STB,SCB正常或降低50%的比率均顯著優(yōu)于對(duì)照組水平茵梔黃腺苷蛋氨酸治療后血清總膽紅素(STB),結(jié)合膽紅素(SCB)均值明顯優(yōu)于對(duì)照組組間比較,P<0.01腺苷蛋氨酸治療慢性肝炎的退黃療效，治療期間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT),冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)降幅均以腺苷蛋氨酸治療組明顯高于對(duì)照組(組間比較P<0.05,P<0.01)腺苷蛋氨酸治療慢性肝炎的降酶療效茵梔黃腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸治療組治療后血清總膽紅素(STB),結(jié)合膽紅素(SCB)均值明顯優(yōu)于對(duì)照組(組間比較P<0.05)候世榮等<中華傳染病雜志>1999年5月第17卷第2期，思美泰與苦黃治療

黃疸型病毒性肝炎的療效觀察茵梔黃腺苷蛋氨酸

腺苷蛋氨酸治療組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)降幅均以顯著高于苦黃對(duì)照組(組間比較P<0.05)思美泰與苦黃治療

黃疸型病毒性肝炎的療效觀察臨床病例1.男性,48歲,糖尿病史3年,乏力,納差,尿黃1周ALT>1000U/L,TBil>205mol/LCORE(+),抗HBe(+),抗HEV(+)B超:肝彌漫性病變,膽汁淤積,脾稍大PTA33.3%,44.3%,1周后92.8%血糖持續(xù)>6.5mmol/L常規(guī)抗炎退黃治療第2周Dexamthason

短程沖擊3天第7周思美泰2.0g序貫治療4周病例1.實(shí)驗(yàn)室肝功檢查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院24271852314.9167.4158286第1周32890350.1211.2131230第2周7987379.0233.3124176第3周119137390.4232.4第4周5489289.4183.3148105第6周53101290.4208.214839第8周3861154.2111.411971第9周3353107.482.913313第11周484254.039.99826臨床病例2.男性,57歲,糖尿病史10年,乏力,納差,尿黃5天門診ALT>1000U/L,TBil205mol/L抗HEV(+)B超:肝彌漫性病變,膽汁淤積血糖持續(xù)>9mmol/L常規(guī)抗炎退黃治療第2周思美泰2.0g序貫治療病例2.實(shí)驗(yàn)室肝功檢查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院990685214.4165.4194280第2周23677604.2410.6205127第3周5442450.3307.321865第4周5665256.7182.624822第5周4142138.1101.721313第6周273091.167.614713第7周202064.049.014810第8周332853.638.41479病例1.2.血清膽紅素變化內(nèi)科綜合治療支持治療通過(guò)靜脈補(bǔ)給肝臟代謝的基質(zhì)FFP,凝血因子不做預(yù)防性補(bǔ)給改善代謝,減輕肝細(xì)胞損傷還原型谷胱甘肽(GSH),N-乙酰半胱氨酸腺苷蛋氨酸(SAMe)抗炎,免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)激素,甘草甜素類胸腺素類腺苷蛋氨酸代謝流程圖蛋氨酸腺苷蛋氨酸合成酶ATP腺苷蛋氨酸CH3轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)轉(zhuǎn)硫化通路S－腺苷高胱氨酸高胱氨酸腺苷胱硫醚半胱氨酸?；撬峤z氨酸胱硫醚合成酶谷胱甘肽硫酸鹽磷酸內(nèi)源性氨基酸,普遍存在于機(jī)體所有組織,生物活性僅次于ATP,在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化,由蛋氨酸和ATP合成,參與兩大重要生化反應(yīng)-轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基病毒性肝炎的激素治療抑制免疫性損傷,控制炎癥不利于抑制病毒復(fù)制;各種不良反應(yīng)適應(yīng)癥急性重型肝炎早,中期合并腦水腫,合并甲亢淤膽型肝炎建議用法中等劑量短程沖擊臨床病例5.患者,男性,32慢性活動(dòng)型乙型病毒性肝炎(重度)89.06.12入院-07.24死亡06.14-07.21共應(yīng)用Dexamethason104mg06.27WBC13700/mm3,07.18WBC16000/mm3,N均>90%07.09持續(xù)發(fā)熱07.12X線胸片發(fā)現(xiàn)病灶,07.14出現(xiàn)咳嗽等癥狀X線胸片-腫瘤？實(shí)驗(yàn)室肝功檢查ALT(u/L)TBIL(mg/dl)ALB(mg/dl)PTA(%)入院2天前3302.8入院4254.833.76100入院1周15213.333.5151入院2周7519.743.5255入院3周7524.223.2560入院4周7519.513.1148入院5周6315.572.3757ALT(U/L)TBIL(mg%)Alb(mg%)PTA(%)6.14–Dexamethason102mg

–7.216.127.25皮質(zhì)激素應(yīng)用示意圖青霉素先鋒必氨芐頭孢他定丁胺卡那鄰氯痰培養(yǎng)綠膿疑似酵母菌左頸部包塊X線胸片有表現(xiàn)低血壓,腎衰左下肢病變7.097.12尸解病理檢查結(jié)果大體左肺尖和中部分別見(jiàn)447cm大小包塊,肺底見(jiàn)355cm包塊右肺尖和中部分別見(jiàn)457cm的包塊肺膜下見(jiàn)有栗子大小包塊包塊內(nèi)充滿黃褐色粘稠膿性液肝表面布滿米粒大小顆粒尸解病理檢查結(jié)果鏡下肺膜部分破壞肺泡及肺泡壁大部分?jǐn)嗔衙撀?大量壞死組織填充支氣管上皮變性壞死脫落,腔內(nèi)充滿壞死組織肺內(nèi)小血管破壞,局部出血壞死組織內(nèi),血管周圍及肺膜下可見(jiàn)大量曲霉菌,菌絲細(xì)長(zhǎng),有分隔,呈45°角分支,嗜堿性肝細(xì)胞呈橋狀和亞大塊壞死,淤膽和膽栓形成臨床病例6.患者,男性,28急性病毒性肝炎,甲型95.11.23入院-96.01.26死亡12.07因淤膽Dex5mg+5mgqod312.14Dex2mgqod3,12.20Dex10mgqd312.23Dex5mgqod3,12.27Dex2mgqod301.05出現(xiàn)咳嗽,少痰,01.17開(kāi)始持續(xù)發(fā)熱01.20WBC15100/mm3,N90%01.23X線雙肺彌漫性片狀棉絮狀影實(shí)驗(yàn)室肝功檢查ALT(u/L)TBIL(mg/dl)ALB(mg/dl)PTA(%)入院14294.014.893入院1周13616.964.586入院2周7218.034.578入院3周6219.874.2入院4周8420.714.190入院5周9619.314.0入院6周8819.33.4100入院7周7420.143.4入院8周6318.363.4發(fā)熱,WBC,肺陰影入院9周5515.972.293ALT(U/L)TBIL(mg%)Alb(mg%)PTA(%)12.7––12.3111.131.26皮質(zhì)激素應(yīng)用示意圖Dexamethason77mg青霉素頭孢米諾鈉環(huán)丙沙星先鋒IV氟康唑甲類鏈球菌金葡菌甲類鏈球菌金葡菌陽(yáng)性球菌尿疑似酵母菌WBC1510014300290004600062300N90%85.7%91%82.4%88.2%X線胸片1.17藥物性肝病

Druginducedliverdisease在治療劑量藥物應(yīng)用過(guò)程中,由于其毒性或過(guò)敏反應(yīng)所致的肝臟損害全球藥物性肝病的總發(fā)生率為3-9%約占急性或暴發(fā)性肝功能衰竭的20%藥物導(dǎo)致肝損害的因素藥物對(duì)肝臟的毒性機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)

藥物性肝損害機(jī)制可預(yù)測(cè)與不可預(yù)測(cè)性主要是藥物的直接毒性作用所致,較少發(fā)生大多數(shù)藥物性肝損害系不可預(yù)測(cè)性代謝異常代謝特異質(zhì)(metabolicidiosyncrasy),與個(gè)體的細(xì)胞色素P450遺傳多態(tài)性密切相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏特異體質(zhì)(hypersensitiveidiosyncrasy)

肝臟與藥物代謝腸道腎臟及泌尿系統(tǒng)Ⅱ相Ⅰ相肝臟系統(tǒng)及膽道藥物P450結(jié)合細(xì)胞色素C還原酶分子量>200者則由膽道排出分子量<200者經(jīng)腎臟排泄氧化,還原,水解葡萄糖醛酸,糖苷,硫酸根,甲/乙基化,氨基酸,脂肪酸

肝毒性機(jī)制藥物毒性代謝物與大分子共價(jià)結(jié)合肝細(xì)胞損傷和壞死被GSH滅活補(bǔ)充腺苷蛋氨酸Ⅱ相反應(yīng)P450I

相反應(yīng)藥物性肝損害類型類型藥物/制劑肝細(xì)胞壞死1區(qū)2區(qū)線粒體損傷CCL4等有關(guān)物質(zhì)對(duì)乙酰氨基酚毒蕈急性肝炎異煙肼,利福平,甲基多巴,其他高血壓藥物脂肪肝胺碘酮,雌激素,鈣通道阻滯劑,抗瘧藥纖維化腫瘤化療藥，類維生素A等慢性肝炎磺胺及其衍生物,NSAID,Ca通道阻滯劑,抗驚厥藥,奎尼丁,奎寧,抗甲狀腺藥藥物性肝炎的臨床表現(xiàn)淤膽型/混合型黃疸往往為首發(fā)癥狀,病程中存在IHC有者呈一過(guò)性,有者為進(jìn)行性黃疸不同程度的肝臟腫大,肝區(qū)疼痛相對(duì)較輕急性/亞急性肝衰竭嚴(yán)重者有出血傾向和肝性腦病,酷似重型病毒性肝炎,短期內(nèi)死于肝衰竭

藥物性肝炎的診斷明確的藥物接觸史藥物接觸史相一致的潛伏期免疫特異質(zhì)者多為1-5周代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周,數(shù)月,長(zhǎng)則>

1年排除肝損害或肝功能異常的其他原因肝活檢組織病理學(xué)檢查可確診我院近年藥物/中毒性肝炎藥物性中藥:牛皮癬,白癜風(fēng),甲亢,減肥藥…醋氨酚抗癆藥:異煙肼+利福平中毒性有機(jī)溶劑毒蕈動(dòng)物膽：

藥物過(guò)敏性肝炎參考指標(biāo)用藥后1-4周出現(xiàn)肝功能損害征象發(fā)熱,皮疹,瘙癢和黃疸全身乏力,肝區(qū)痛等相對(duì)較輕嗜酸性粒細(xì)胞上升(>6%),或有血白細(xì)胞增加停藥后,血清ALT應(yīng)為8d后開(kāi)始逐步下降,并于30

d內(nèi)不再上升激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性,再次使用該藥可出現(xiàn)類似癥狀藥物/中毒性肝炎病因及特異性治療藥物肝炎,立即停用一切相關(guān)藥物對(duì)乙酰氨基酚N-乙酰半胱氨酸(NAC)口服首劑140mg/kg,70mg/kg×17,q4h5%GS液靜脈點(diǎn)滴,最初15min150mg/kg,以后4h40mg/kg,最后16h內(nèi)100mg/kg毒蕈中毒青霉素

G30-100萬(wàn)U/kg靜脈點(diǎn)滴水飛薊素30-40mg/kg,3-4d口服或靜點(diǎn)藥物/中毒性肝炎的治療人工肝血液凈化清除導(dǎo)致肝損害的病因物質(zhì)清除肝功障礙所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物無(wú)低凝血癥,血漿灌流,白蛋白透析…低凝血癥,血漿置換,血漿濾過(guò)透…內(nèi)科藥物治療抗炎和保護(hù)修復(fù)肝細(xì)胞膜藥物補(bǔ)充外源性GSH減輕肝毒性肝內(nèi)膽汁郁積者宜采用腺苷蛋氨酸思美泰對(duì)中毒性IHC和肝損傷的作用毒性制劑作用臨床適應(yīng)癥雌激素預(yù)防/逆轉(zhuǎn)口服避孕藥/妊娠性肝內(nèi)膽汁郁積氯丙嗪預(yù)防/逆轉(zhuǎn)精神藥物引起的肝損傷對(duì)乙酰氨基酚預(yù)防/逆轉(zhuǎn)藥物性肝損/急性肝功能損傷環(huán)孢霉素A預(yù)防環(huán)孢霉素A肝毒性乙醇預(yù)防/逆轉(zhuǎn)酒精性肝病,肝纖維化四氯化碳預(yù)防/逆轉(zhuǎn)肝纖維化思美泰?預(yù)防和治療藥物性肝損害多中心對(duì)照研究腎移植術(shù)后采用三聯(lián)免疫抑制劑治療上海長(zhǎng)征醫(yī)院,北京友誼醫(yī)院,北京朝陽(yáng)醫(yī)院,廣州南方醫(yī)院,2002年6月-12月思美泰預(yù)防組的療效***P<0.01思美泰治療組的療效思美泰治療精神藥物性肝損傷-GT(/l)1418例使用精神藥物和抗驚厥藥后血清-GT升高的患者口服腺苷蛋氨酸的療效研究酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)有長(zhǎng)期飲酒史,一般超過(guò)5年折合酒精量男性≥40g/d,女性≥20g/d;或2周內(nèi)有大量飲酒史,折合酒精量>80g/d但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響臨床癥狀為非特異性可無(wú)癥狀,或有右上腹脹痛,食欲不振,乏力,體重減輕,黃疸等隨著病情加重，可有神經(jīng)精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征AST,ALT,GGT,TBIL,PT和MCV等指標(biāo)升高禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降,通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常AST/ALT>2,有助于診斷肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)排除嗜肝病毒的感染,藥物和中毒性肝損傷等酒精量換算公式為:g=飲酒量(ml)×酒精含量(%)×0.8;符合第1,2,3項(xiàng)和5項(xiàng)或第1,2,4項(xiàng)和5項(xiàng)可診斷酒精性肝病;僅符合第1,2項(xiàng)和5項(xiàng)可疑診酒精性肝病酒精性肝病的臨床分型輕癥酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精性肝炎重癥酒精性肝炎酒精性肝纖維化酒精性肝硬化酒精性肝病臨床分型輕癥酒精性肝病肝臟生物化學(xué),影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正?；蜉p微異常酒精性脂肪肝影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn),血清ALT、AST可輕微異常酒精性肝炎血清ALT,AST或GGT升高,可有血清TBil

增高重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎中,合并肝昏迷,肺炎,急性腎功能衰竭,上消化道出血,可伴有內(nèi)毒素血癥酒精性肝病臨床分型診斷酒精性肝纖維化癥狀及影像學(xué)無(wú)特殊未做病理檢查時(shí),應(yīng)結(jié)合下列指標(biāo)飲酒史血清纖維化標(biāo)志物GGT,AST/ALT膽固醇,載脂蛋白-A1,TBil2巨球蛋白,轉(zhuǎn)鐵蛋白,穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗這些指標(biāo)并非十分敏感,應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)酒精性肝硬化有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標(biāo)的改變酒精性肝損害的機(jī)制直接損傷酒精對(duì)肝細(xì)胞的作用間接損傷內(nèi)毒素-細(xì)胞因子激活免疫介導(dǎo)機(jī)制纖維生成乙醛加合物免疫性損傷乙醛與蛋白雜合形成具有免疫源性的,是強(qiáng)有力的致敏原

酒精性肝損害的機(jī)制乙醇-乙醛-乙酸過(guò)程消耗輔酶I(NAD)NADH增高,肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸氧化能力降低,引起肝內(nèi)脂肪堆積,促進(jìn)肝內(nèi)脂肪變及膠原形成氧自由基損傷酒精在肝內(nèi)細(xì)胞微粒體氧化過(guò)程中產(chǎn)生自由基,損傷胞膜系統(tǒng)乙醛的毒性作用具有強(qiáng)烈的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及毒性，破壞肝細(xì)胞胞膜及骨架營(yíng)養(yǎng)缺乏肝內(nèi)氨基酸及酶類減少,促進(jìn)酒精的毒性藥物治療酒精性肝硬化治療藥物證據(jù)等級(jí)益處糖皮質(zhì)激素IS-腺苷蛋氨酸II-1抗氧化劑(甘草酸,多烯磷脂酰膽堿,水飛薊素)II-1MARSII-1丙硫氧嘧啶II-1非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),StewartSF,DayCP.JHepatol2003;38:S2-13

思美泰治療酒精性肝病降低肝臟和血液中乙醇濃度減輕酗酒患者酒精依賴癥狀和抑郁癥狀恢復(fù)肝臟谷胱甘肽含量減輕肝損傷降低肝損傷生化參數(shù)有效降低酗酒患者血清-GT水平預(yù)防肝纖維化延遲酒精性肝硬化進(jìn)展至移肝移植123例酒精性肝硬化的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲,安慰劑對(duì)照隨訪兩年的臨床試驗(yàn)(口服腺苷蛋氨酸1200mg/天)顯示:生存率與肝移植率P=0.025.JoseM.MatoJournalofHepatology1999;30;1081-1089安慰劑組腺苷蛋氨酸組腺苷蛋氨酸治療AC死亡或肝移植腺苷蛋氨酸治療組兩年生存曲線顯著優(yōu)于安慰劑Kaplan&Meier生存率分析P=0.046

妊娠期黃疸病毒性肝炎41%妊娠肝內(nèi)膽汁淤積21%

妊娠劇吐

5%

膽管梗阻(膽石癥)6%其他*21%妊娠急性脂肪肝0.01%“黃疸ingravitate“*Drugs,AIH,PBC,PSC,Wilson‘sdisease,Budd-Chiari-S.,Dubin-Johnson-S.etc.Haemmerli.ActaMedScand1966;179(Suppl.):444妊娠高血壓綜合征(前兆)子癇6%Help綜合征0.5%妊娠肝內(nèi)膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)妊娠第2和3期的瘙癢空腹血清TBA>10mmol/L臨床和生化指標(biāo)異常ALT,TBIL在分娩后2周內(nèi)正常再次妊娠可出現(xiàn)同樣的表現(xiàn)無(wú)必要進(jìn)行肝活檢雌激素所致膽汁淤積的機(jī)理

OTAP:有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽;BSEP:小膽管膽鹽外運(yùn)泵;多重耐藥蛋白(MDR)III–分泌磷脂Stiegeretal.Gastroenterology2000;118:422;Huangetal.,Hepatology2000;32:66;Debryetal.JBiolChem1997;272:1026MRP2BSEPNTCPOATP雌二醇

MDR3黃體酮

反式抑制BSEP順式抑制MDR3妊娠肝內(nèi)膽汁淤積治療策略藥物療效及安全性熊去氧膽酸(UDCA)+腺苷蛋氨酸(思美泰)+地塞米松–消膽胺(+)苯巴比妥?SDFA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥:肝硬化前及肝硬化的肝內(nèi)膽汁預(yù)計(jì)和妊娠性肝內(nèi)膽汁淤積.本藥可用于妊娠期和哺乳期思美泰治療ICP55例ICP療效與安全性研究800mg,10-30d顯著改善TBA等生化指標(biāo)瘙癢癥狀73%消失;27%減輕30例ICP安慰劑對(duì)照單盲試驗(yàn)800mg,18dTBA,SCB,ALT,AST顯著降低瘙癢明顯改善急性妊娠脂肪肝肝衰竭癥狀出現(xiàn)前即有嚴(yán)重出血腎功能損害黃疸深,尿膽紅素陰性產(chǎn)后出血,DIC發(fā)生率高腦水腫少B超有鑒別診斷價(jià)值急性妊娠脂肪肝病理變化大量的小泡性脂肪變肝小葉結(jié)構(gòu)無(wú)紊亂,無(wú)壞死毛細(xì)膽管及肝細(xì)胞內(nèi)淤膽