肺感染抗生素治療課件

肺部感染抗菌藥物的應用概述肺部感染是人類最常見的疾病之一,也是人類死亡的主要原因之一。據(jù)報告，美國每年約有4百萬肺炎病例發(fā)生，其中有18%～36%的病例需要住院，約5萬病例死亡?？咕幬锏膽檬乖S多肺部感染得到了控制和改善。概述近十年來肺部感染的病原學已發(fā)生了改變，一些新的病原體被發(fā)現(xiàn)，一些原來少見的病原體已成為肺部感染的重要原因，同時耐藥菌株也不斷增加。許多新的抗菌藥物已廣泛應用于臨床，特別是－內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類及氟喹諾酮類藥物發(fā)展更為迅速。概述

抗菌藥物的分類1、－內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類、非典型－內(nèi)酰胺類（頭霉素類、氧頭孢類、單環(huán)－內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、－內(nèi)酰胺酶抑制劑)2、氨基糖苷類3、大環(huán)內(nèi)酯類4、喹諾酮類5、其它抗菌藥物：四環(huán)素類、氯霉素類、林可霉素類、糖肽類、利福霉素類、磺胺類、甲硝唑等。－內(nèi)酰胺類

(Beta-lactamantibiotics)－內(nèi)酰胺類是指化學結(jié)構(gòu)式中具有內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素,通過干擾細胞壁合成而殺滅細菌;這一作用是通過作用于細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin-bindingprotein，PBP）而實現(xiàn)的，主要是PBP1和PBP3。此類藥物具有抗菌活性強、毒性低(因為其作用機制在于抑制細菌細胞壁的合成，而人類細胞無細胞壁)、臨床療效好等優(yōu)點，廣泛應用于各種細菌感染。－內(nèi)酰胺類-青霉素類－內(nèi)酰胺類-青霉素類－內(nèi)酰胺類-青霉素類－內(nèi)酰胺類

頭孢菌素類（Cephalosporins）由冠頭孢菌的培養(yǎng)液中分離出的頭孢菌素C為，經(jīng)半合成制得的一類具有頭孢烯（Cephem）母核的－內(nèi)酰胺類抗生素.根據(jù)其對－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性和抗菌作用特點可分為四代。抗菌譜廣、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低。組織分布較廣，但只有頭孢呋肟和第三代頭孢菌素（頭孢哌酮除外）能透過血腦屏障。本類藥物與青霉素有6%~9%的交叉過敏反應。－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭霉素類－內(nèi)酰胺類-氧頭孢烯類氧頭孢烯類（Oxacephems）：系指一類合成的具有氧頭孢烯（Oxacephem）母核的抗生素。主要品種有拉氧頭孢（Moxalactam,Latamoxef，噻嗎啉）和氟氧頭孢（Flomoxef，氟嗎啉），因拉氧頭孢的副作用較大，可影響凝血機制導致出血，現(xiàn)已少用?？咕阅茴愃祁^孢菌素，但對厭氧菌的作用超過一~三代頭孢菌素，氟氧頭孢還對MRSA有較強的抗菌作用。通常按頭孢菌素分代將其列入第三代頭孢菌素。－內(nèi)酰胺類-單環(huán)－內(nèi)酰胺類單環(huán)－內(nèi)酰胺類（Monobactams）：簡稱單酰胺類，系由紫色桿菌的培養(yǎng)液中提取的。主要品種為氨曲南（Aztreonam，君克單），另有卡蘆莫南（Carumonam）等。對－內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定。只對G-需氧菌有強大抗菌活性，而對G+菌和厭氧菌無作用，對綠膿桿菌作用與頭孢哌酮相仿。與青霉素和頭孢菌素類極少發(fā)生交叉過敏反應。對腸道正常菌群(尤其是厭氧菌)影響小，二重感染少見。－內(nèi)酰胺類-碳青霉烯類泰能（Tienam）：亞胺培南（亞胺硫霉素，Imipenem）與西司他?。–ilastatin）以1：1比例的合劑，0.5~1.0，q6h~q12h（一日不超過4g）。美平（美洛培南，Meropenem），對腎臟脫氫肽酶的穩(wěn)定性明顯增強，故無需聯(lián)用該酶抑制劑，對G-菌作用更強，0.5~1.0，q6h~q12h，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應降低?？吮秾帲–arbenin）：盤尼培南（Panipenem250mg）與倍他米?。˙etamipron250mg）按1：1配制的合劑，每日1~2g，分兩次靜滴。－內(nèi)酰胺類

-－內(nèi)酰胺酶抑制劑－內(nèi)酰胺酶抑制劑（－Lactamaseinhibitors）：能與－內(nèi)酰胺酶較緊密結(jié)合，使此酶不與－內(nèi)酰胺類作用，保持抗生素活性，其作用是不可逆的。葡萄球菌、大腸桿菌、假單胞菌等可產(chǎn)生－內(nèi)酰胺酶，故酶抑制劑對這些細菌產(chǎn)生的酶有抑制作用，肺炎鏈球菌等是不產(chǎn)酶菌，理論上講不需酶抑制劑。目前常用的有克拉維酸（棒酸，Clavulanicacid）、舒巴坦（青霉烷砜，Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）等.－內(nèi)酰胺類

-非典型－內(nèi)酰胺類（酶抑制劑）氨基糖苷類

（Aminoglycosides）氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌（如鏈霉素）或小單孢菌（如慶大霉素）獲得或經(jīng)半合成取得的一類堿性抗生素，其分子結(jié)構(gòu)中都有一個氨基環(huán)和多個氨基糖分子，有配糖鍵相連接。作用于細菌體內(nèi)的核糖體，抑制細菌的蛋白質(zhì)合成的全過程，并破壞細胞膜的完整性，對細菌靜止期的細胞殺滅作用較強。本類藥物與－內(nèi)酰胺類合用有協(xié)同作用，為－內(nèi)酰胺類使細菌細胞壁受損后本類藥物易于進入細菌體內(nèi)而作用于靶位所致。氨基糖苷類氨基糖苷類抗菌譜廣，主要作用于G-桿菌（如肺炎桿菌等，對綠膿桿菌也有一定作用），對G+球菌（主要是金葡菌）和結(jié)核菌也有較強的抗菌活性，但對G+球菌的作用不如青霉素，對腸球菌的活性較低，對厭氧菌完全無效。氨基糖苷類殺菌作用強而迅速，且具有抗生素后效應（PAE），可達2～8小時，故在腎功能正常者中可每日一次靜脈滴注或肌肉注射，可提高療效，減少毒性（血谷濃度減低，腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液中藥物積聚量較少）。氨基糖苷類氨基糖苷類的副作用主要為聽力減退和腎功能減退，前者常呈進展性并有可能為永久性，而后者則大多數(shù)情況下屬可逆的，同時應用速尿等藥物可加重這些損害。氨基糖苷類也可阻滯神經(jīng)肌肉接頭而引起呼吸衰竭（每次靜滴時間不宜少于1小時）、心肌抑制及周圍血管性血壓下降。因?qū)+球菌除金葡菌外缺乏活性，故對院外獲得性肺部感染的兒童及青壯年多無指征和效果，且有耳、腎毒性，應予避免或不宜單獨應用。氨基糖苷類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類

（Macrolides）大環(huán)內(nèi)酯類是一類具有14～16碳內(nèi)酯環(huán)共用化學結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細菌蛋白的合成。主要作用于需氧G+球菌（包括金葡菌）、G-球菌（如卡他莫拉菌、腦膜炎球菌）、某些厭氧菌（脆弱類桿菌和梭桿菌屬除外），以及軍團菌、支原體、衣原體等。與氨基糖苷類、喹諾酮類等相似，有抗生素后續(xù)作用（PAE）。大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類新型(第二代)大環(huán)內(nèi)酯類，如羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素等抗陽性球菌的作用與紅霉素相似或稍差，但對對流感嗜血桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、淋球菌等比紅霉素的作用增強。組織穿透性增強，血藥濃度與組織濃度（特別是吞噬細胞）明顯提高（如阿奇霉素可超過血清濃度的10～100倍），延長了消除半衰期與組織內(nèi)半衰期，口服不易被胃酸破壞，生物利用度提高，不良反應也明顯減少。一般認為，大環(huán)內(nèi)酯類為抑菌劑，但目前認為新型大環(huán)內(nèi)酯類對某些細菌也具有殺菌作用。大環(huán)內(nèi)酯類過去認為本類屬速效抑菌劑，不應與屬速效(繁殖期）殺菌劑的－內(nèi)酰胺類合用，以免相互拮抗而減低療效。目前認為如－內(nèi)酰胺類應用劑量較大，或本類藥物劑量較高而具有殺菌作用時，或在用藥順序上－內(nèi)酰胺類先于大環(huán)內(nèi)酯類，則不會發(fā)生拮抗作用，而且也無證據(jù)表明兩者合用可產(chǎn)生拮抗作用（僅臨床上曾報道青霉素與金霉素聯(lián)合治療肺炎鏈球菌腦膜炎病死率71.4%高于單一大劑量青霉素組30.2%，但可比性不詳），相反新近報道聯(lián)合應用者療效提高。喹諾酮類

(Quinolones)喹諾酮類為全合成抗菌藥物,由于該類藥物中均具有喹諾酮的基本結(jié)構(gòu),故由此而命名。該類藥物主要通過拮抗細菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，從而阻斷細菌DNA的復制而產(chǎn)生快速殺菌作用。自1962年合成第一個喹諾酮類藥物萘啶酸以來，現(xiàn)已有許多新品種用于臨床，目前臨床應用的主要為含氟的第三代喹諾酮類。喹諾酮類此類藥物抗菌譜廣，尤其對G-桿菌（包括綠膿桿菌和嗜軍團菌）有較好的抗菌活性，對G+球菌（包括產(chǎn)酶金葡菌）、支原體、衣原體、結(jié)核桿菌也有效。這類藥物中，以環(huán)丙沙星作用較強，新合成的司氟沙星對G-桿菌的作用類似與環(huán)丙沙星，但對G+球菌及支原體等作用更強，對結(jié)核桿菌的作用也明顯增強（約為環(huán)丙沙星的3倍，氧氟沙星的10倍）。血清半衰期長，并有抗生素后續(xù)作用（PAE）。喹諾酮類喹諾酮類的不良反應主要為消化道癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應（如失眠、抽搐等，因抑制中樞神經(jīng)介質(zhì)-氨基丁酸與受體結(jié)合）以及光敏反應（司氟沙星較常見）等，癲癇等患者應慎用。因在幼年動物實驗中大劑量曾導致軟骨損害，故不宜用于孕婦、16歲以下兒童。部分藥品可引起較重的不良反應，如溶血性尿毒綜合征（替馬沙星，Temafloxacin）、Q-T間期延長（格帕沙星，Grepafloxacin）、急性肝壞死（曲伐沙星，Trovafloxacin）等，已被淘汰。喹諾酮類喹諾酮類其它抗菌藥物其它抗菌藥物肺部感染病原學的確定痰病原體培養(yǎng)：存在問題：(1)約10%~30%的患者無痰；(2)口咽部寄居大量正常菌群，尤其是住院患者口咽部G-菌明顯增加，痰易被污染而影響結(jié)果；(3)約15%~30%患者在痰檢前已用過抗生素，肺炎球菌和流感嗜血桿菌等很難檢出；(4)軍團菌、肺炎支原體、衣原體和病毒等用傳統(tǒng)培養(yǎng)方法不能發(fā)現(xiàn)；(5)一些有創(chuàng)性檢查不可能普遍采用。痰病原體培養(yǎng)結(jié)果與實際感染病原符合率不高。盡管如此，痰病原學檢查在臨床上仍最為常用。肺部感染病原學的確定痰直接涂片：對肺部感染的初期評價有用，每低倍視野中中性粒細胞數(shù)超過25個并且鱗狀細胞數(shù)少于10個為痰液合格的標準。下呼吸道標本侵入性診斷技術(shù)：（1）經(jīng)支氣管鏡吸引（TBA）、經(jīng)氣管針吸(TTA）、保護性標本刷（PSB）、插入性套管（PTC）、經(jīng)胸壁肺活檢（TLA）及支氣管肺泡灌洗術(shù)(BAL)。血液與胸水檢查：常規(guī)檢查及培養(yǎng)。血清學試驗：回顧性診斷。經(jīng)驗性治療由于肺部感染的臨床與X線缺乏特異性，故對肺部感染來說，臨床醫(yī)生應努力爭取作病原學檢查，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇最敏感的藥物抗感染治療。但是，由于肺部感染的病原學檢查需要一定時間，而且即使采用廣泛的診斷技術(shù)，仍約有50%病人的病原體無法確定，因此肺部感染的初始治療通常是經(jīng)驗性的。經(jīng)驗性治療抗生素的選擇應當根據(jù)：是社區(qū)獲得性（CAP）還是醫(yī)院獲得性（NP）感染；是否存在基礎(chǔ)疾病，如COPD、糖尿??；疾病的嚴重程度等；本地區(qū)肺部感染病原體流行病學特點；G染色涂片情況。

CAP的抗菌治療社區(qū)獲得性肺炎（Community-acquiredpneumonia，CAP）是指在醫(yī)院外所患的感染性肺實質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎,占肺部感染的90%以上。肺炎球菌仍是目前最常見病原體，其次為流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎支原體及嗜軍團菌等。對CAP的經(jīng)驗性治療，大多數(shù)國家仍以青霉素為首選，但美國等則以紅霉素類為首選，中國耐青霉素的肺炎球菌較低（5%~15%），主張用青霉素類。CAP的抗菌治療建議住院治療：年齡>65歲；存在基礎(chǔ)疾病或相關(guān)因素：COPD，糖尿病、慢性心、腎功能不全等；體征異常：RR>30次/分，HR>120次/分，BP<90/60mmHg，T>40C或35C，意識障礙等；實驗室或影象學異常：WBC>20109/L或4109/L；PaO260mmHg或PaO2/FiO2300或PaCO2>50mmHg；血Scr>106mol/L或BUN>7.1mol/L，敗血癥或DIC證據(jù)；X線病變累及一個肺葉以上，病灶迅速擴散或出現(xiàn)胸腔積液等。CAP的抗菌治療重癥CAP標準：1、意識障礙；2、呼吸頻率>30次/分；3、血氧分壓（PaO2）60mmHg，PaO2/吸氧濃度（FiO2）300mmHg，需要機械通氣；4、血壓<90/60mmHg；5、胸片顯示雙肺或多肺葉累及，或陰影在48小時內(nèi)增加50%以上；6、少尿：尿量<20ml/h，或需要透析的急性腎功能衰竭。

CAP的抗菌治療

CAP的抗菌治療

NP的抗菌治療醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）亦稱醫(yī)院內(nèi)肺炎(Nosocomialpneumonia，NP)是指患者入院時不存在，也不處感染潛伏期，而于入院48小時后在醫(yī)院(包括老年護理院、康復院)內(nèi)發(fā)生的肺炎。NP發(fā)病率約為1.0%~1.5%，ICU內(nèi)約為15%~20%，機械通氣者高達18%~60%，病死率超過50%。NP病原體主要是內(nèi)源性的，革蘭陰性桿菌(GNB)占總數(shù)的60%以上，而腸桿菌科細菌超過半數(shù)，其中最常見的是綠膿桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等，但近年來G+球菌在NP中有增加趨勢。NP的抗菌治療輕中癥：一般情況良好，早發(fā)性發(fā)病（入院5天，機械通氣4天），無高危因素，生命體征穩(wěn)定（老年、昏迷、久住ICU等），器官功能無明顯異常。重癥：同CAP。晚發(fā)性發(fā)?。ㄈ朐?gt;5天，機械通氣>4天）和存在高危因素者，即使不完全符合重癥肺炎規(guī)定標準，也視同重癥。

NP的抗菌治療NP的抗菌治療在重癥醫(yī)院獲得性肺炎（NP），尤其是呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP），目前主張應用“重錘猛擊（hittinghard）”或“降階梯治療（De-EscalationTherapy）”原則，即早期應用強有力的廣譜抗生素，然后在得到藥敏結(jié)果后縮窄抗菌譜。針對病原體的抗感染治療

呼吸道特殊感染的治療老年性肺炎：以G-桿菌為多數(shù)，其中以流感嗜血桿菌多見，其次是肺炎克雷伯桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌等，可選用阿莫西林、第二、三代頭孢菌素、氟喹諾酮等。反復應用抗菌藥物者：口咽部及呼吸道中的肺炎球菌、溶血性鏈球菌等易被殺滅，肺部感染大多由G-桿菌、耐藥菌、耐青霉素金葡菌、真菌、結(jié)核菌等引起，抗生素的選擇應考慮這些病原體的可能。呼吸道特殊感染的治療吸入性肺部感染者：據(jù)估計，口咽部通常寄生200種以上菌種，唾液中約含有108個/ml厭氧菌，107個/ml需氧菌，厭氧與需氧菌比例為10:1。統(tǒng)計結(jié)果表明，院外吸入性肺炎單純厭氧菌感染約60%，厭氧菌與需氧菌混合感染約30%；院內(nèi)吸入性肺炎混合感染約50%，單純厭氧菌感染約17%，因此應選擇含蓋抗厭氧菌作用的抗生素。氣管切開或氣管插管者：易發(fā)生綠膿桿菌和其它G-桿菌混合感染，應選擇含抗綠膿桿菌的藥物。呼吸道特殊感染的治療支氣管擴張：急性發(fā)作時綠膿桿菌常常是主要致病菌，故對反復發(fā)作的病人應選用具有抗綠膿桿菌的抗菌藥物。支氣管哮喘：因大環(huán)內(nèi)酯類可通過抑制炎癥細胞產(chǎn)生細胞因子達到抗炎作用，降低氣道反應性，且對誘發(fā)哮喘可能的病原體肺炎衣原體、支原體有較好作用，故用大環(huán)內(nèi)酯類治