醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)單基因病

章單基因病

醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物與遺傳學(xué)教研室2020/12/191單基因?。╯ingle-genedisorder）：某種疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制。傳遞方式遵循孟德?tīng)柗蛛x定律。分類(lèi)：6種2020/12/192第一節(jié)系譜與系譜分析法一、系譜（pedigree）：二、系譜分析法(pedigreeanalysis)：三、先證者(proband)：四、系譜中常見(jiàn)的符號(hào)：2020/12/193系譜中常用的符號(hào)正常男性正常女性配偶關(guān)系近親婚配女性患者男性患者先證者·X連鎖隱性攜帶者已死亡個(gè)體ⅡⅠ1212Ⅰ,Ⅱ代表世代數(shù)

1,2代表每一世代各成員的編號(hào)婚后未生育常染色體性狀的雜合子2020/12/194第2節(jié)常染色體顯性遺傳病常染色體顯性（autosomaldominance，AD）遺傳病:理論上AA、Aa的個(gè)體均可發(fā)病，但是一般患者為雜合子，基因型為Aa。分類(lèi)：六種2020/12/195一、完全顯性遺傳（completedominance）雜合子（Aa）的表現(xiàn)型與顯性純合子(AA)完全相同。例如：短指癥:第一個(gè)人類(lèi)完全顯性遺傳的例證，表現(xiàn)為指（趾）骨短小或缺如?；蚨ㄎ挥?q35-q36，我國(guó)科學(xué)家賀林已克隆該基因。2020/12/196常見(jiàn)的婚配方式：Bb×bb

因此，每次生育后代有1/2的可能性患病2020/12/197一個(gè)短指癥家系（基因定位于2q35-q36）2020/12/198（一）完全顯性遺傳方式的系譜特點(diǎn):男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等患者的雙親之一是患者。患者的子女、患者的同胞有1/2的發(fā)病機(jī)會(huì)連續(xù)傳遞雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不會(huì)發(fā)?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）2020/12/199（二）常染色體完全顯性遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)1.親代婚配類(lèi)型：患者（Aa）×正常（aa）子代類(lèi)型：1/2患者(Aa)1/2正常(aa)2.親代婚配類(lèi)型：患者（Aa）×患者（Aa）子代類(lèi)型：1/4患者(AA)1/2患者(Aa)1/4正常（aa）2020/12/1910二、不完全顯性遺傳（incompletedominance）1.雜合子（Aa）的表現(xiàn)型介于顯性純合子（AA）和隱性純合子（aa）之間。2.雜合子中A和a的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。

2020/12/1911例1：人類(lèi)對(duì)苯硫脲（PTC）嘗味能力：TT：嘗味能力強(qiáng)Tt：嘗味能力較弱tt：味盲者圖5-4PTC嘗味能力系譜2020/12/1912例2：軟骨發(fā)育不全臨床表現(xiàn)：短肢侏儒、大頭、前額突出、馬鞍形鼻梁、脊柱弓形前突、臀部后突，下肢向內(nèi)側(cè)彎曲等基因定位：4p16.32020/12/1913一例軟骨發(fā)育不全系譜Ⅰ12Ⅱ123

由于體形的原因，兩個(gè)患者可能婚配

Aa×Aa↓AAAaaa(夭亡)(雜合子患者)(正常人)病情重病情輕正常2020/12/1914三、不規(guī)則顯性遺傳（irregulardominance）定義：1.外顯率（penetrance）：一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表型的比例。2020/12/1915圖4-6一個(gè)多指癥的系譜

Ⅰ1234Ⅱ1234Ⅲ12342020/12/19162.表現(xiàn)度（expressivity）是指具有一定基因型的個(gè)體形成相應(yīng)表型的明顯程度。例如：Marfan綜合征，15q15-q21.3

一種少見(jiàn)的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。2020/12/1917圖5-6一個(gè)Marfan綜合征的系譜2020/12/19183.不規(guī)則顯性的原因:環(huán)境因素遺傳背景主基因---對(duì)表型有顯著效應(yīng)的基因，即控制單基因性狀形成的基因修飾基因---某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無(wú)直接影響，但它可以加強(qiáng)或減弱與該性狀有關(guān)的主基因的作用。2020/12/1919四、共顯性（codominance）遺傳定義：例如：人類(lèi)ABO血型中的AB血型，MN血型中的MN血型等。ABO血型的基因型及表型2020/12/1920五、延遲顯性（delayeddominance）遺傳定義：例1：遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型）基因定位于6p21-p25

雜合子在35-40歲以后才逐漸發(fā)病且病情明顯進(jìn)展。2020/12/1921一個(gè)遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型）患者的系譜2020/12/1922例2：Huntington舞蹈病：基因定位于4p16.3臨床表現(xiàn)：身體不自主動(dòng)作和精神衰退發(fā)病機(jī)理：CAG三核苷酸的串聯(lián)重復(fù)序列增多，正常人重復(fù)9-34次，患者重復(fù)37-100次。2020/12/1923一個(gè)Huntington舞蹈病患者系譜ⅠⅡⅣ2123613456145413020Ⅲ4442215487462020/12/1924六、從性顯性遺傳(sex-influenceddominant

inheritance)基因位于常染色體上雜合子（Aa）在不同的性別有不同的表達(dá)程度和方式，即顯示出男女分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。例如：早禿和血色素沉著癥2020/12/1925第3節(jié)常染色體隱性遺傳病定義:雜合子攜帶者（carrier）。常見(jiàn)的婚配方式：攜帶者之間婚配(Aa×Aa），后代有1/4的可能性發(fā)病，患者的表型正常的同胞有2/3的可能性為攜帶者。2020/12/1926一、AR病的特點(diǎn)1.例如：白化病（1）病因：酪氨酸酶基因突變，定位于：11q14-q21，缺乏酪氨酸酶，使得黑色素合成發(fā)生障礙。（2）臨床表現(xiàn)：皮膚、毛發(fā)呈白色。眼呈灰蘭色。畏光，眼球震顫。暴露皮膚易患皮膚癌。2020/12/1927Ⅰ12Ⅱ1234Ⅲ1234Ⅳ12圖5-9AR遺傳的典型系譜2020/12/19282.AR遺傳的系譜特點(diǎn)：男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；系譜中往往是散發(fā)病例；病人的雙親一般不患病，但都是攜帶者，出生患者的可能性約占1/4，患兒的表型正常的同胞中有2/3的可能性為攜帶者；近親婚配可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。2020/12/1929二、AR遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題(一)確認(rèn)偏倚與校正：(1)臨床上對(duì)患者同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)常比預(yù)期的1/4高。由于只出生正常后代的雜合子常常被漏檢，稱(chēng)為不完全確認(rèn)。(2)校正方法：（Weinberg先證者法）具體方法見(jiàn)P562020/12/1930（二）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚1.親緣系數(shù)(coefficientofrelationship)：具有共同祖先的兩個(gè)人在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。一級(jí)親屬（1/2）：一個(gè)人的父母、子女、同胞。二級(jí)親屬（1/4）：一個(gè)人的（外）祖父（母）、孫子（女）、父母的同胞和同胞的子女。三級(jí)親屬（1/8）：曾祖父（母）、曾孫子（女）、堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹等。2.近親結(jié)婚(consanguineousmarriage)：3-4代內(nèi)具有共同祖先的兩個(gè)個(gè)體之間的婚配。2020/12/19313.近親結(jié)婚提高AR發(fā)病率舉例：攜帶者與表兄妹結(jié)婚：

1×1/8×1/4=1/32攜帶者與群體中無(wú)親緣關(guān)系的人婚配，假設(shè)人群中該致病基因的攜帶者概率為1/100：

1×1/100×1/4=1/400Aa1/8Aa?Aa1/100Aa?2020/12/1932三、AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)1.家族中無(wú)患者時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)假設(shè)群體中某種遺傳病的發(fā)病率為10-4，隱性致病基因頻率為q2=10-4

，q=0.01，攜帶者2pq=1/50

故隨機(jī)婚配子女發(fā)病概率：

1/50×1/50×1/4=1/10000

表兄妹之間近親婚配子女發(fā)病概率：

1/50×1/8×1/4=1/16002020/12/19332.家族中有患者時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)先天聾啞家族系譜（1）假設(shè)該病群體發(fā)病率是1/10000,問(wèn)Ⅲ5和Ⅲ6婚后生育患兒的概率是多少？（2）Ⅲ5與群體中無(wú)親緣關(guān)系的人婚配生育患兒的概率是多少？2020/12/19343.需要說(shuō)明的是，越罕見(jiàn)的隱性遺傳病，近親婚配相對(duì)危險(xiǎn)率越高。例如：假設(shè)某種AR遺傳病發(fā)病率為10-6，隨機(jī)婚配子代發(fā)病概率：

1/500×1/500×1/4=1/1000,000

表兄妹婚配子代發(fā)病概率：

1/500×1/8×1/4=1/16,000

近親婚配比隨機(jī)婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高了62.5倍。（當(dāng)發(fā)病率為10-4時(shí)，近親婚配比隨機(jī)婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高了6.25倍）2020/12/1935第4節(jié)性連鎖遺傳病1.定義：控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體(X或Y染色體)上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關(guān)。2.包括X連鎖顯性遺傳病﹑X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。2020/12/1936一、X-連鎖顯性（X-linkeddominant，XD）遺傳病定義:半合子（hemizygote）：交叉遺傳（criss-crossinheritance）:

以上兩個(gè)特點(diǎn)決定了X連鎖遺傳病在男女發(fā)病率和遺傳上與常染色體的不同特點(diǎn)。2020/12/1937XD不同的婚配方式：女性患者多為雜合子。XRXr×XrY→女兒和兒子各有1/2為患者。XrXr×XRY→女兒均患病，兒子均正常。2020/12/1938XD系譜：12345678123456789ⅠⅡⅢ12一例抗維生素D佝僂病系譜2020/12/1939XD系譜特點(diǎn)：人群中女性患者多于男性，女性病情較輕?；颊叩碾p親之一是患者。男性患者的女兒都是患者，兒子都正常。女性患者的子女患病率均為1/2連續(xù)傳遞2020/12/1940二、X-連鎖隱性（X-linkedrecessive，XR）遺傳病紅綠色盲（XR）常見(jiàn)的婚配類(lèi)型和子代類(lèi)型：XBXB×XbY→后代表型均正常，但女兒均為攜帶者XBXb×XBY→女兒表型均正常，1/2為攜帶者兒子1/2正常，1/2紅綠色盲XBXb×XbY→女兒1/2為攜帶者，1/2為紅綠色盲兒子1/2正常，1/2紅綠色盲2020/12/1941（一）XR系譜特點(diǎn)：男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中往往只有男性患者。雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者。男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者（即女性攜帶、男性患病的交叉遺傳現(xiàn)象）。女性患者的父親一定是患者，表型正常的母親是攜帶者。2020/12/1942

血友病A（hemophiliaA）由于凝血因子Ⅷ缺乏造成的出血性疾病基因定位：Xq28男性發(fā)病率：1/10000～1/5000大約1/3的患者為新的突變產(chǎn)生2020/12/1943血友病關(guān)節(jié)改變2020/12/1944血友病A系譜2020/12/1945五、Y-連鎖遺傳病

（Y-linked遺傳?。℡連鎖遺傳特點(diǎn)：全男性遺傳外耳道多毛癥：是一種只在男性個(gè)體間縱向傳遞的Y連鎖遺傳性狀。2020/12/1946Y連鎖遺傳-多毛耳性狀只在男性表現(xiàn)2020/12/1947多毛耳2020/12/1948第6節(jié)影響單基因遺傳病分析的幾個(gè)問(wèn)題一、基因的多效性（pleiotropy）一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。原理涉及基因的初始效應(yīng)和次級(jí)效應(yīng)。如：半乳糖血癥2020/12/19492020/12/1950半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶↓半乳糖代謝途徑及發(fā)病機(jī)制缺乏導(dǎo)致Ⅰ型×缺乏導(dǎo)致Ⅱ型×半乳糖→半乳糖-1-磷酸半乳糖激酶↓↓半乳糖醇醛糖還原酶→2-磷酸尿苷半乳糖↓在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成腦苷酯2020/12/1951Ⅰ型半乳糖血癥是半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏（基因定位于9q13)：（1）血中半乳糖含量升高，使血中葡萄糖釋放減少，造成低血糖；（2）半乳糖在醛糖還原酶的作用下生成半乳糖醇，后者改變晶體滲透壓，使水分進(jìn)入，形成白內(nèi)障；（3）半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎等處累積引起智力低下、肝硬化等。2020/12/1952二、遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity）

一個(gè)性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。例如：1.半乳糖血癥：Ⅰ型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏（9q13）Ⅱ型：半乳糖激酶缺乏（17q21-q25）

2.先天性聾啞2020/12/1953先天性聾啞有AD、AR、XR等遺傳方式，大多是AR。屬于AR遺傳的先天聾啞分Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型有35個(gè)基因座，Ⅱ型有6個(gè)基因座。每個(gè)基因座位的純合都會(huì)造成先天聾啞的發(fā)生。2020/12/1954Ⅰ1234Ⅱ123456789101112Ⅲ123456一例先天性聾啞人婚姻后代的發(fā)病情況以AR遺傳為例：2020/12/1955三、遺傳早現(xiàn)（geneticanticipation）定義:某些遺傳病在世代傳遞的過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)病年齡逐漸提前和病情逐代加重的現(xiàn)象。如肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、Huntington舞蹈病、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等。多數(shù)病因?yàn)椴环€(wěn)定三核苷酸重復(fù)次數(shù)增多。2020/12/1956Huntington舞蹈病系譜（基因位于4p16）ⅠⅡⅣ2123613456145413020Ⅲ4442215487462020/12/1957四、限性遺傳與從性遺傳限性遺傳（sex-limitedinheritance）:基因位于常染色體上在一種性別中表達(dá)，在另一種性別中完全不表達(dá)如女性子宮陰道積水癥，男性尿道下裂、前列腺癌等。2020/12/1958五、表觀遺傳學(xué)(epigenetics)定義：指在基因的DNA序列沒(méi)有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可逆的、可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。主要形式：DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記、

RNA干擾、基因沉默等特點(diǎn)：（1）可遺傳，但是不符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律（2）可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)（3）沒(méi)有DNA序列的變化

2020/12/195960表觀遺傳學(xué)(epigenetics)相同的基因型

不同的表現(xiàn)型基因表達(dá)模式602020/12/1960第7節(jié)單基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

（P226）一、親代基因型確定時(shí)后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)AD遺傳?。弘p親之一患有AD病，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：

Aa×aa：完全外顯：1/2

不完全外顯：1/2×外顯率AR遺傳病：XR遺傳?。篨D遺傳病：2020/12/1961二、親代的基因型可以做概率估計(jì)時(shí)后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)例1:血友病A（XR）家系：Ⅲ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：1/2×1/2=1/42020/12/1962例2:一例白化病（AR）家系:？ⅠⅡⅢⅣ1211534123422/3×1/4×1/4=1/242020/12/1963？ⅠⅡⅢⅣ1211534123421/2×1/8×1/4=1/642020/12/1964三、用Bayes法計(jì)算發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)適用條件：對(duì)某個(gè)個(gè)體基因型只能根據(jù)孟德?tīng)柖勺龈怕释贫?，同時(shí)有：已出生正常子女?dāng)?shù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、個(gè)體發(fā)病年齡、疾病的外顯率等。計(jì)算時(shí)要做四種概率的推算。概率:指某一隨機(jī)事件發(fā)生的可能性：0-1之間。2020/12/19651.前概率（priorprobability）根據(jù)孟德?tīng)柗蛛x定律推算某成員具有某基因型的概率。例如：AD病患者子女為雜合子Aa患者的概率為1/2，即前概率。

2.條件概率（conditionalprobability）在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實(shí)際情況的概率。例如：AD病患者與正常人婚配生出一個(gè)正常子女的概率為1/2，生出兩個(gè)正常子女的概率為（1/2）2=1/4

這就是條件概率。2020/12/19663.聯(lián)合概率（jointprobability）將某一情況的前概率和條件概率相乘，乘積為聯(lián)合概率。即某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率（前概率與條件概率乘積）。4.后概率（posteriorprobability）即聯(lián)合概率的相對(duì)概率，考慮了實(shí)際情況的條件概率后計(jì)算出的最終概率。2020/12/1967AD遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)一例Huntington舞蹈病系譜Huntington舞蹈病雜合子患者在40歲時(shí)外顯率為70%，20歲時(shí)為10%計(jì)算系譜中Ⅲ1的發(fā)病概率。ⅠⅡⅢ1212120歲40歲2020/12/1968Ⅱ1為AaⅡ1為aa前概率??條件概率1-70%=3/101聯(lián)合概率?×3/10=3/201×1/2=1/2后概率3/20/(3/20+1/2)=3/1310/13因此，考慮了Ⅱ1目前表型正常，為Aa的概率為3/132020/12/1969Ⅲ1為AaⅢ1為aa前概率?×3/13=3/2623/26條件概率1-10%=9/101聯(lián)合概率27/26023/26后概率27/257230/257按Bayes法計(jì)算發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：27/257=10.5%。隨著Ⅱ1和Ⅲ1年齡增長(zhǎng)仍不發(fā)病，Ⅲ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越小。

在該家系中，按照遺傳規(guī)律計(jì)算，Ⅲ1的發(fā)病概率為1/4，2020/12/1970AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)一例Hurler(AR)綜合征的系譜2?ⅠⅡⅢⅣ1234