dkd首選ras阻滯劑的重要性課件

DKD首選RAS阻滯劑的重要性糖尿病44％其它DM是ESRD的最常見病因44％的ESRD發(fā)病原因為糖尿病ESRD的病因PalmerBF.AmJMed.2008Aug;121(8Suppl):S16-22.高血壓伴糖尿病在CKD患者中的危害都是心血管和腎臟病變的重要危險因子二者并存:心血管危害的凈效應(yīng)是普通人群的4-8倍二者并存:患心血管疾病的概率可高達50％二者并存:患者死亡率增加7.2倍1DeedwaniaPC.ArchInternMed.2000;160(11):1585-942GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13理念的進步：組織RAS系統(tǒng)傳統(tǒng)觀點RAS系統(tǒng)是一種在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)最新進展機體多處組織、細胞內(nèi)存在自分泌、旁分泌RAS系統(tǒng)循環(huán)RAS組織RASCurrentOpinioninNephrologyandHypertension2006,15:8–13組織ACE:占體內(nèi)ACE總量的90%90%的ACE存在于組織中，參與局部血管緊張素II的合成血管內(nèi)皮中心、腎、腦、腎上腺實質(zhì)中90%組織ACECardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160生理情況下：組織RAS發(fā)揮重要作用ArchInternMed.1993;153:937-942組織器官組織RAS系統(tǒng)的功能腎臟腎血流量、GFR、腎小球血流動力學、鈉重吸收血管血管張力、血管增生心臟心肌代謝、增生、收縮力腦渴感、行為、血壓、加壓素和無羥色胺釋放CKDESRD

CVDCKD人群同時面臨ESRD和CVD雙重威脅CKD患者在發(fā)展到ESRD之前可能已死于CVD并發(fā)癥HostetterT.NEnglJMed.2004;351:1344-6.100年的探索證實：

RAAS系統(tǒng)是參與心血管病變關(guān)鍵系統(tǒng)1898在腎臟提取物中發(fā)現(xiàn)升壓物質(zhì)(腎素)1934犬腎動脈狹窄誘發(fā)高血壓1940腎素是產(chǎn)生升壓激素的肽酶1952從血液中分離出血管緊張素1954確定血管緊張素I和II1972首個肽類ACEI問世1977首個非肽類ACEI問世1989發(fā)現(xiàn)血管緊張素1-71991克隆AT1受體2000克隆ACE2血管和心臟重塑心肌梗死高血壓合并慢性腎衰多器官衰竭惡性高血壓……參與多種器官、系統(tǒng)病變AngII在心血管事件鏈中起核心作用UngerT.AmJCardiol2002;89(suppl):3A–10A.動脈粥樣硬化LVH危險因素(HT,LDL↑,DM等)心肌缺血冠脈血栓形成心肌梗塞重塑心室擴張心衰心律失常&心肌缺失終末期心臟病CADANGII猝死ArchInternMed1993;153:937-942高血壓高血糖心肌梗死、心肌損傷容量負荷過重瓣膜功能障礙全部或節(jié)段性室壁張力↑心臟ACE表達局部合成血管緊張素II心臟重塑(增生/擴張)心臟組織ACE表達：心肌重塑過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)高血糖激活心肌細胞內(nèi)的RAS系統(tǒng)對照高水平葡萄糖605%P<0.05血管緊張素II(%對照)新生大鼠心室心肌細胞在無血清的培養(yǎng)基中孵育，暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培養(yǎng)基使心肌細胞裂解物中的AngII水平較對照組升高605%心肌細胞內(nèi)存在RAS系統(tǒng)；葡萄糖可激活心肌內(nèi)RAS系統(tǒng)AmJPhysiolHeartCircPhysiol2007.293:939-948高血糖激活心臟成纖維細胞內(nèi)的RAS系統(tǒng)對照高水平葡萄糖59%P<0.05血管緊張素II(%對照)新生大鼠心室成纖維細胞在無血清的培養(yǎng)基中孵育，在有/無坎地沙坦的情況下暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培養(yǎng)基使心臟成纖維細胞裂解物中的AngII水平較對照組升高59%心臟成纖維細胞內(nèi)存在RAS系統(tǒng)；葡萄糖激活心肌內(nèi)RAS系統(tǒng)AmJPhysiolHeartCircPhysiol2008;294:1675-1684

血管內(nèi)皮細胞與AngII對于體重70kg的個體來說：血管內(nèi)皮細胞覆蓋的面積達700m2

血管內(nèi)皮細胞的重量達1-1.5kg血管內(nèi)皮細胞中的AngII：是內(nèi)皮細胞合成、釋放最重要的血管活性物質(zhì)可保持血管收縮與舒張之間的平衡，維持血管運動張力CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160

血管內(nèi)皮細胞中ACE上調(diào)：損害內(nèi)皮功能內(nèi)皮細胞ACE表達↑AngII合成↑↑內(nèi)皮素1（強血管收縮劑）↑

PAI-1打破血管纖溶平衡氧化應(yīng)激↑VSMC移行↑促炎分子表達↑血小板聚集NO↓緩激肽血管收縮炎癥反應(yīng)血栓形成高脂血癥、高血壓、糖尿病心血管事件CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160↓內(nèi)皮受損血管內(nèi)皮細胞中的組織RAS：”血管內(nèi)皮中NO與AngII的失衡讓學術(shù)界開始關(guān)注針對AII策略的治療作用：既干預(yù)內(nèi)皮功能異?！盋ardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160糖尿病腎病：局部組織RAS的重要作用系統(tǒng)性RAS的研究未能取得一致結(jié)論腎組織局部RAS作用得到認同：在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活A(yù)ngII系膜細胞肥大、增生腎小球上皮細胞改變腎小球濾過屏障的通透選擇性小管細胞肥大、凋亡糖尿病腎病TheScientificWorldJOURNAL2008;8:434–445

抗高血壓治療和降低心血管危險血壓達標降壓以外的作用治療心血管危險血壓AdaptedfromDahlof抑制組織RAS系統(tǒng)，帶來充分的靶器官保護抑制組織RAS新發(fā)糖尿病HypertensionResearch2009;32:229–237

高血壓↓炎癥反應(yīng)↓氧化應(yīng)激↓細胞增殖↓重塑↓醛固酮分泌↓血管收縮↓

內(nèi)皮功能↑血管擴張↑分化↑保護血管

增生↓纖維化↓房顫↑重塑↓氧化應(yīng)激↓心臟功能↑保護心臟

高血壓↓糖尿病↓微量白蛋白尿↓蛋白尿↓

腎小球濾過率↑保護腎臟SuganumaE,etal.JAmSocNephrol.2006;17:433–441單側(cè)腎切除小鼠接受氯沙坦或肼苯噠嗪治療12周ARB抗動脈粥樣硬化作用CVF=膠元容積分數(shù)輕度膠元纖維化重度膠元纖維化ARB抑制膠原合成和心肌纖維化循證醫(yī)學：

RAS阻滯劑給糖尿病患者帶來多方面收益主要終點相對危險降低%63%*51%*心肌梗死全因死亡62%?心血管事件3項研究薈萃分析結(jié)果：ABCD、CAPPP、FACET；*P<0.001vs.其他類降壓藥物;*P=0.01vs.其他類降壓藥物JAmCollCardiol2005;46:821–6有效降低高血壓伴2型糖尿病患者

心血管事件的發(fā)生和死亡心血管復(fù)合終點發(fā)生率%BerlT,etal.JAmSocNephrol2004,15:S71-76LIFE研究氯沙坦(n=400)P=0.031阿替洛爾(n=609)25%P=0.00231%心血管死亡發(fā)生率%13452年房顫復(fù)發(fā)比例%隨著藥物劑量增加ARB組房顫復(fù)發(fā)比例顯著降低5mg50mg10mg100mg15mg150mgFogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50AllcausemortalityAnnualeventrate%

HazardratiosAllparticipants4%(-9to16)Placebo4%(-15to20)Per-Ind5%(-15to22)Relativeriskreduction(95%CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazardratio0.51.02.0BParmGlucosearmAllparticipants14%(2to25)Standard13%(-4to28)Intensive15%(-3to29)Hazardratio0.51.02.0Relativeriskreduction(95%CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboStandardIntensivePlaceboPer-Ind2.011.941.751.651.51.71.92.12.3Pforinteraction=0.902.011.941.751.65RRR18%,P=0.04BPGlucoseStandardIntensivePlaceboPer-Ind1.141.020.890.870.70.91.11.3CardiovasculardeathAnnualeventrate%

HazardratiosPforinteraction=0.62BParmAllparticipants18%(2to32)Standard22%(0to40)Intensive14%(-11to34)Hazardratio0.51.02.0Relativeriskreduction(95%CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboAllparticipants7%(-11to23)Placebo11%(-14to30)Per-Ind2%(-28to25)Relativeriskreduction(95%CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazardratio0.51.02.0Glucosearm1.141.020.890.87RRR24%,P=0.04BPGlucoseRENAAL研究

ARB持續(xù)顯著降低蛋白尿ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿與基線的變化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013個月3.5年1年6個月安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療P(+CT)L(+CT)7517146253756976271561034742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究ESRD發(fā)生率%RENAAL研究ARB有效降低ESRD危險LIFE研究：ARB降壓以外的益處氯沙坦與阿替洛爾相似的降壓療效下,可進一步降低心血管復(fù)合事件危險達13%降低腦卒中危險達25%逆轉(zhuǎn)左室肥厚降低新發(fā)房顫達33%改善IMT降低白蛋白尿降低新發(fā)糖尿病危險25%DahlofB,etal.Lancet2002;359:995-1003LIFE研究再分析：

降壓藥是高血壓患者發(fā)生糖尿病的強預(yù)測因子Lindholm,etal.

JHypertens,2000;20:1879-1886.最新分析：

RAS阻滯劑預(yù)防高血壓新發(fā)糖尿病最有效藥物類別糖尿病(OR)95%CIpARBs0.570.46-0.72<0.0001ACEI0.670.56-0.80<0.0001CCB0.750