注射劑的制備

實(shí)驗(yàn)四注射劑的制備一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康恼莆兆⑸鋭┥a(chǎn)的工藝過程和操作要點(diǎn)。熟悉注射劑成品質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)和方法，了解影響成品質(zhì)量的因素。二、 實(shí)驗(yàn)原理注射劑系指用藥物制成的供注人體內(nèi)的無菌溶液、乳狀液和混懸液，以及供臨用前配制成溶液或混懸液的無菌粉末。注射劑的特點(diǎn)是起效迅速；劑量準(zhǔn)確，特別是常作急救危重病人用的靜脈滴注的輸液，由于注射劑直接注人體內(nèi)，吸收快，所以對生產(chǎn)過程和質(zhì)量控制，都要求極其嚴(yán)格。往射劑的質(zhì)量要求包括無菌、無熱原、澄明度合格、使用安全、應(yīng)無毒性和刺激性；注射液的ph值應(yīng)接近體液，一般控制在4-9范圍內(nèi)；凡大量靜脈注射或滴注的輸液，應(yīng)調(diào)節(jié)滲透壓與血漿滲透壓相等或接近；穩(wěn)定性合格，即在儲存期內(nèi)穩(wěn)定有效；含量合格；在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，常制成注射用無茵粉末，以保證往射劑在儲存期內(nèi)穩(wěn)定、安全、有效。生產(chǎn)滅菌制劑的廠房設(shè)施必須根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （GMP）的原則設(shè)置，廠房必須按生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的要求劃分沽凈級別。一般可分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)指無潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間。控制區(qū)是指對空氣潔凈度有一定要求的生產(chǎn)或猜助房間。潔凈區(qū)是指有較高潔凈度和菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間。房間設(shè)計(jì)的布局要合理，人流物流要嚴(yán)格分開。潔凈級別要求高的廠房對相鄰的潔凈級別低的廠房一般呈相對正壓。生產(chǎn)車間及各崗位操作區(qū)，均應(yīng)按生產(chǎn)和潔凈級別的要求進(jìn)行清污、消毒。潔凈廠房內(nèi)空氣的塵粒數(shù)和活微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定.溫度和相對濕度應(yīng)與其生產(chǎn)及工藝要求相適應(yīng)。注射劑的滅菌方法，應(yīng)根據(jù)滅菌的藥物及其制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行選擇。熱壓滅菌法是制備注射劑和滴眼劑最常使用的方法。熱壓滅菌器系受壓容器，使用時(shí)要謹(jǐn)慎.應(yīng)遵守正規(guī)的操作規(guī)程，以免發(fā)生事故。手提式熱壓滅菌器的便用方法見“七、附注”。三、 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑安瓿瓶、垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及其裝置、二氧化碳鋼瓶、灌注器、熔封燈、澄明度檢查袋置、蒸鍋、天平、滅菌鍋、干燥箱、減壓濾過裝置、容量瓶、玻璃棒、燒杯等，熱壓滅菌器、量筒、量杯等。維生素C,碳酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、依地酸二鈉、鹽酸、注射用水、葡萄糟、檢漏用色素溶液、稀洗液、l%-2%硝釀鈉硫酸洗液等。四、 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與操作.處方維生素C 2.6g（即按104%投料）碳酸氫鈉 約1.2g焦亞硫酸鈉 0.1g依地酸二鈉 0.0025g注射用水 50ml2操作（1）滅菌制劑室的地面、臺面先用水擦拭，然后用2%煤酚皂擦拭，uv照射1h。（略）（2）安全瓶的處理（略）目前國內(nèi)大多使用易折安瓿，生產(chǎn)安瓿時(shí)已經(jīng)將安瓿進(jìn)行了切割和圓口.可直接進(jìn)行洗滌。手工洗滌應(yīng)先用水沖刷外壁，然后灌滿蒸餾水或去離子水.加熱 100°C,30min。趁熱甩水，再用過濾蒸餾水洗兩次，澄明度合格的注射用水洗一次，倒置插盤中， 120--140C烘干備用。（可根據(jù)空安瓶清潔度而選擇是否采用熱處理或酸處埋）。（3）注射液的配制1） 容器處理：配制用的一切容器，均需清洗保證潔凈，避免引人雜質(zhì)及熱原。2） 濾器等處理；（略）垂熔玻璃漏斗：先用水反沖，除去藥液留下的雜質(zhì)，瀝干后用洗液（ 1%-2%硝酸鈉硫酸洗液）浸泡處理，用水沖凈，最后用注射用水過濾至濾出水檢查 ph值不顯酸性，并檢查澄明度合格為止?；湛诪V膜。常用的是由醋酸、硝酸纖維素混合酯組成的微孔濾膜。經(jīng)檢查合格的微孔濾膜（孔徑有0.65um、0.8um）浸泡于注射用水中1h,煮沸5min，如此反復(fù)三次，或用80C注射用水浸泡4h以上，室溫則需浸泡12h,便濾膜中纖維充分膨脹，增加濾膜韌性。使用時(shí)用鑷子取出濾膜且使毛面向上，平放在膜濾器的支撐網(wǎng)上，注意濾膜不被皺褶或刺破，裝好后應(yīng)完整無縫隙，無泄露現(xiàn)象，用注射用水過濾，濾出水澄明度合格，即可將濾器蓋好備用。乳膠管：先用水揉洗，再用0.5%-1%氫氧化鈉液適量，煮沸30min，洗去堿水；0.5%-1%鹽酸適量，煮沸30min，蒸餾水洗全中性，再用注射用水煮沸即可。3）惰性氣體的處理：（略）因本品極易氧化，故配制時(shí)需通惰性氣體，常用的是二氧化碳或氮。使用純度較低的二氧化碳，可用分別裝有濃硫酸，1%硫酸銅，1%高錳酸鉀溶液的洗氣瓶處理之，以分別除去水分、硫化物、有機(jī)物和微生物.最后經(jīng)注射用水洗氣瓶除去可溶性雜質(zhì)和二氧化硫?，F(xiàn)在生產(chǎn)常用的高純氮（含 &99.99%），可不經(jīng)處理，或僅分別通過 50%甘油、注射用水洗氣瓶即可使用。二氧化碳在水中溶解度及密度都大于氮，故凡與二氧化碳不發(fā)生作用的產(chǎn)品通入二氧化碳比通人氮好，但注意二氧化碳會使藥液的pH值下降。4）配液：按處方取配制量80%的注射用水，通入二氧化碳（約20-30min）使其飽和，稱取并加入依地酸二鈉溶解，加維生素C使溶，分次緩緩加入碳酸氫鈉，并不斷攪拌全無氣泡產(chǎn)生，待完全溶解后.加焦亞硫酸鈉溶解，調(diào)節(jié)藥液 pH值至5.8-6.2，最后加用二氧化碳飽和的注射用水至足量。用 C3垂熔玻璃漏斗預(yù)濾，再用 0.65nm的微孔濾膜精濾，檢查濾液澄明度合格后.即可灌封。（4）灌封1） 灌注器的處理：首先要檢查灌注器玻璃活塞是否嚴(yán)密不漏水，用稀洗液浸泡再抽洗灌裝器（用水沖洗、蒸餾水沖洗）至不顯酸性，最后用注射用水抽洗全流出水澄明度檢查合格，即可灌裝藥液備用。2） 裝量調(diào)節(jié)。在灌裝前先調(diào)節(jié)灌裝器裝量，按藥典規(guī)定適當(dāng)增加裝量，以保證注射液用量不少于標(biāo)示裝量；見“七、附注”。3） 熔封燈火焰調(diào)節(jié)：熔封時(shí)要求火焰細(xì)而有力，燃燒完全。單焰燈在黃藍(lán)火焰兩層火焰交界處溫度最高：雙焰燈的兩火焰應(yīng)有一定夾角，火焰交點(diǎn)處溫度最高4）灌封操作：將過濾合格的藥液，立即灌裝于2ml安瓿中。通人二氧化碳于安瓿上部空間，隨灌隨封。灌裝要求裝量準(zhǔn)確，藥液不沾安瓿頸壁，以免熔封時(shí)焦頭，一般措施是使藥液瓶略低于灌注器位置，灌注針頭先用硅油處理，快拉慢壓可以防止焦頭。熔封時(shí)可將頸部放于火焰溫度最高處，掌握好安瓿在火焰中停留時(shí)間，及時(shí)熔封。熔封后的安瓿頂部應(yīng)圓滑、無尖頭或鼓泡等現(xiàn)象。5） 滅菌與檢漏灌封好的安瓿，應(yīng)及時(shí)滅

菌，可用100c沸水煮30min。滅菌完畢菌，可用后立即將安瓿放入0.1%亞甲藍(lán)的溶液中，挑出藥液被染色的安瓿。將合格安瓿外表用水洗凈、擦干、供質(zhì)量檢查用。3.質(zhì)量檢查與評定裝量：按照2000年版藥典二部附錄7頁檢查方祛進(jìn)行.2ml安瓿檢查5支，每支裝量均下得少于其標(biāo)示裝量(見“七、附往')。澄明度；按藥典關(guān)于注射劑澄明度檢查規(guī)定迸行(見“七、附注')。ph值測定：應(yīng)為5.0-7.0。含量測定：按2000年版藥典二部793頁測定，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%-110.0%。測定方祛：精密量取本品適量(約相當(dāng)于維生素 C0.2g),加水15ml與丙酮2ml,搖勻.放置5min，加稀醋酸4ml與淀粉指示液Iml，用碘滴定液(0.1mol/ml)滴定，至溶液顯藍(lán)色并持續(xù)30秒不退。每1ml碘滴定液(0.1mol/ml)相當(dāng)于8.806mg的CgHbOgO熱原：取本品依法檢查(2000年版藥典二部附錄85頁)，劑量按家兔體重每1kg注射2ml，應(yīng)符合規(guī)定。顏色：取本品，加水稀釋成每1ml中合維生素C50mg的溶液，照分光光度法在420nm的波長處測定，吸收度不得大于 0.06。(7)無菌；按無菌檢查法項(xiàng)下檢查。應(yīng)符合規(guī)定4.成品印字和包裝每支安瓿上印字應(yīng)包括品名、規(guī)格、批號，字跡清晰，不易磨滅回5.注意事項(xiàng)配液時(shí)，注意將碳酸氫鈉撒入維生索C溶液中的速度應(yīng)慢，以防產(chǎn)生的氣泡使溶液溢出，同時(shí)要不斷攬拌.以免局部過堿。維生素C容易氧化變質(zhì)致使含量下降，顏色變黃，尤其當(dāng)金屬離子存在時(shí)變化更快。故在處方中加人抗氧劑并通二氧化碳， 一切容器、工具、管道不得露鐵、銅等金屑。(3)掌握好滅菌溫度和時(shí)間，滅菌完畢立即檢漏冷卻，避免安瓿因受熱時(shí)間延長而影響藥液的穩(wěn)定性，同時(shí)注意避光。五、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論記錄檢漏結(jié)果記錄澄明度檢查結(jié)果可見表 1成品數(shù) 成品率/支 /%表成品數(shù) 成品率/支 /%檢查總數(shù) 成品數(shù)/支玻屑纖維白點(diǎn)焦頭其他總數(shù)/支2將質(zhì)量檢查各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行分析付論。六、思考題1影響注射劑澄明度的因素有哪些？維生素C注射液可能產(chǎn)生的質(zhì)量問題是什么？應(yīng)如何控制工藝過程？3.溶液的ph值、滅菌溫度和滅菌時(shí)間對維生素 C注射液的制劑質(zhì)量有何影響？如何保證葡萄糖輸液熱原與色澤合格？不溶性微粒對人體有何危害性？6請找出你制備的注射劑中出現(xiàn)廢品的原因。七、附注（一）手提式熱壓滅菌器的結(jié)構(gòu)與使用方法手提式熱壓滅菌器的基本結(jié)構(gòu)如圖實(shí) 4--1所示，鍋蓋上裝有壓力表、放氣活門和安全活門。放氣活門下接一放氣軟管，用以放出較蒸氣重的冷空氣。 當(dāng)鍋內(nèi)壓力高至此種滅菌器不能耐受的壓力時(shí)，（即高于1.4kg/cm2）時(shí)，鍋內(nèi)蒸氣會推動安全活門彈簧，使活門開放，放出蒸氣，以免發(fā)生事故。在鍋蓋上與壓力表相對位置上有一小接頭， 上有兩個(gè)小孔內(nèi)裝特制合金，當(dāng)壓力超過1.4kg/cm2時(shí)，合金即被熔融，從而放出蒸氣可防爆炸。鍋內(nèi)有一鋁桶（即內(nèi)桶），供放置滅菌物品，桶內(nèi)壁上裝一方管，供插人放氣軟管用，滅菌完畢后可連同鋁桶一起取出。使用方法：（I）將待滅菌制品包扎后放人鋁桶的篩板上。 （2）在鍋內(nèi)加人適量的蒸餾水。（3）將鋁桶放進(jìn)滅菌鍋內(nèi)，此時(shí)鍋內(nèi)的水不應(yīng)進(jìn)人桶內(nèi)， 將蓋上的放氣軟管插入鋁桶內(nèi)壁的方管內(nèi)。對準(zhǔn)蓋與鍋的螺栓，順序?qū)⒁硇温菽妇鶆蛐o，使蓋與鍋密合。 （4）將滅菌鍋置熱源上加熱，開始時(shí)可將放氣問手柄放在垂直開放位置上， 以便鍋內(nèi)空氣隨加熱而由閥孔逸出當(dāng)壓力達(dá)到所需范圍時(shí)。應(yīng)適當(dāng)調(diào)整熱源使維持恒壓?；蛘{(diào)節(jié)安全閥的螺絲帽， 令其稍有蒸氣放出，使鍋內(nèi)壓力保持在所需范圍，同時(shí)開始計(jì)算時(shí)間。 （5）滅菌時(shí)間達(dá)到，除去熱源，使其自然冷卻待壓力恢復(fù)至零時(shí)。打開放氣閥，待氣放完后再開啟鍋蓋，取出滅菌物品。（二）注射劑的裝量為保證注射用量不少于標(biāo)示量，灌裝標(biāo)示裝量為 50ml與50ml以下的注射液時(shí)，應(yīng)按表實(shí)4-2適當(dāng)增加裝量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加裝量應(yīng)能保證每次注射用量。檢查法：注射液的裝量為2ml或2ml以下者取供試品5支，2ml以上至10ml者取供試品3支，10ml以上者取供試品2支；開啟時(shí)為逸兔損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡， 然后注人標(biāo)化的量具內(nèi)，在室溫下檢視；測定油溶液或混同前法操作，放冷全室懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先裝溫?fù)u勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，溫檢視；每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。同前法操作，放冷全室注射劑的標(biāo)示裝量為50ml以上至500ml的按最低裝量檢查法（2000年版藥典二部附錄79頁）檢查，應(yīng) 符 合 規(guī) 定。表實(shí)4一2標(biāo)示裝置為50ml及以下者的增加裝置標(biāo)示裝置/ml增加量/ml—易流動液黏稠液0.50.100.1210.100.1520.150.2550.300.50100.500.70200.600.90501.01.5（三）澄明度的檢查1.注射劑（I）檢查裝置1）光源：采用日光燈，無色溶液注射劑于照度 1000-2000k的裝置，有色溶液注射劑于照度2000-3000IX的位置。用目檢視。2） 式樣；采用傘棚式裝迂，兩面用，如圖實(shí)4--2傘■式安言冊僉■燈3）背景：用不反光的黑色絨布，在背部右側(cè) 1/3處和底部為不反光白色（供檢查有色物質(zhì)）。4） 距離：光源距檢品距離約為20cm，檢品全人眼距離為20-25cm。（2）檢查人員條件遠(yuǎn)距離和近距離視力測驗(yàn)，均為0.9或0.9以上（不包括矯正后視力）。應(yīng)無色盲（3）檢查方法及時(shí)限1）水（醇）溶液型注射劑將供試品如數(shù)抽取，擦凈安瓿（瓶）外壁污痕（或保待外壁清潔），集中放置。檢查時(shí)按表實(shí)4-3拿取支數(shù)連續(xù)操作，于傘棚邊緣處，手持安瓿頸部使藥液輕輕翻轉(zhuǎn)，用目檢視。 50ml或50ml以上的注射液按直、橫、倒三步法旋轉(zhuǎn)檢視。表實(shí)4-3不回規(guī)格注射劑每次拿取支數(shù)和檢查時(shí)限的規(guī)定規(guī)格/ml抽檢總數(shù)/支每次拿取數(shù)/支每次檢查時(shí)限/sec1-22006185200416102003152020032150以上201152） 油溶劑型注射液：油溶劑型注射液按水（醇）溶劑型注射液的檢查方法檢查，其檢查時(shí)限延長一倍。如有結(jié)晶析出，可在 80C以下水浴中加熱30min，振搖，放冷至20-30C檢查，若結(jié)晶不溶者判為不合格。3） 混選型注射液：按水（醇）溶劑型注射液的檢查方法及時(shí)限檢查色塊等異物。（4）判斷標(biāo)準(zhǔn)：（抽檢用）按以上裝置及方法檢查，除特殊規(guī)定品種外，未發(fā)現(xiàn)有異物或僅帶微量白點(diǎn)者作合格論。注射劑在出廠檢驗(yàn)時(shí)，其不合格率不得超過 5%。儲存期的注射劑不合格率不得過7.5%（屬麻醉藥品管理范圍的注射劑， 不得過10%）。如檢查結(jié)果超過規(guī)定，則加倍抽樣復(fù)檢，應(yīng)符合規(guī)定。符合上述規(guī)定的藥品，在使用時(shí)仍應(yīng)注意挑選.不合格品不準(zhǔn)應(yīng)用。2.注射用無菌粉末（粉針劑）及其原料藥（1） 檢查裝置與檢查人員條件同注射液（2） 檢查方法1） 注射用無菌粉末：在超凈臺內(nèi)操作，取供試品，擦凈容器外壁，用適當(dāng)方法，按各品種的規(guī)定.分別加人規(guī)定量溶劑（無肉眼可見微粒）使藥粉全部溶解，必要時(shí)，可用適當(dāng)方法加溫，或放置一定時(shí)間，使之溶解，但不能用超聲波助溶。于傘棚邊沿處輕輕旋轉(zhuǎn)，使容器內(nèi)藥液形成旋流，隨限用目檢視。2）無菌粉末原料藥：在超凈臺內(nèi)操作。取沽凈具塞瓶子5只，按各品種的規(guī)定，分別加人規(guī)定量預(yù)先濾過的溶劑，照注射用無菌粉末項(xiàng)下方法操作，記錄瓶中毛、點(diǎn)數(shù)，作為空白。然后分別加人規(guī)定量的供試品，使完全溶解，同法操作.扣除空白，即得（3）判斷標(biāo)準(zhǔn)1）注射用無菌粉末：除特殊品種外，抽取供試品 5瓶（支）.按上述規(guī)定檢查抗生素粉針劑每瓶（支）供試品所含短于 0.5cm的毛和200-500um的白點(diǎn)、白塊或色點(diǎn)，總數(shù)不得超過規(guī)定：表實(shí)4-4對抗生素粉針劑的規(guī)定規(guī)格（接每瓶標(biāo)示量計(jì)）毛、點(diǎn)總數(shù)其中色點(diǎn)數(shù)1g以下或1g10個(gè)3個(gè)1g以上至2g12個(gè)3個(gè)2g以上15個(gè)3個(gè)化學(xué)藥粉針劑，每瓶（支）含短于0.5cm的毛和200-500um的白點(diǎn)、白塊或色點(diǎn)總數(shù)不得超過5個(gè)。如大于或超過上述規(guī)定時(shí)，應(yīng)另抽取供試品10瓶（支）復(fù)試.均應(yīng)符合規(guī)定。初試5瓶中如發(fā)現(xiàn)有特殊的異物，應(yīng)由生產(chǎn)部門經(jīng)目力檢查返工后，重新抽取供試品10瓶（支）復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。2）無菌粉末原料藥抗生素?zé)o茵粉末原料每瓶中含短于 0.5cm的毛、200-500um的白點(diǎn)、白塊或色點(diǎn)總數(shù)不得超過8個(gè)，其中色點(diǎn)不得超過2個(gè)；化學(xué)苗無苗粉末原料每瓶中含短于0.5cm的毛、100-200um的白點(diǎn)、白塊或色點(diǎn)總數(shù)不得超過 4個(gè)。如大于或超過上述規(guī)定時(shí)，應(yīng)另取供試品10份復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。滴眼劑（1） 檢查裝置除塑料容器袋的或有色溶液滴限劑于光陰度（除正文中另有規(guī)定外）為2000—4000Lx的位置，用目檢視外，其余同注射液。（2） 檢查人員條件：同注射液。（3） 檢查數(shù)量：抽取供試品50支。需要復(fù)試者，應(yīng)另加倍抽樣，進(jìn)行檢查，如有困難，抽樣數(shù)量可適當(dāng)減少，但不得少干30支。（4）檢查方法：取供試品，擦凈容器外壁，檢查時(shí)每次拿取 3支，連續(xù)操作，于傘棚邊緣處，手持容器頸部，使藥液回轉(zhuǎn)，用目檢視.每次檢查時(shí)限為 20s。。另任取供試品2支，將藥液轉(zhuǎn)移至潔凈透明的玻璃容器內(nèi)，在自然光下檢視，除另有規(guī)定外，溶液應(yīng)澄明。（5）判斷標(biāo)準(zhǔn)：按以上裝置及方法檢驗(yàn)，除特殊規(guī)定品種外，每支含短于 0.5cm的毛，500um以下的白塊或白點(diǎn)總數(shù)不得超過 5個(gè)。但不得有特殊異物、色塊或其他不溶性異物。滴眼劑在出廠檢驗(yàn)時(shí)，其不合格總支數(shù)不得超過檢查總支數(shù)的 8%；儲存期的滴眼劑不合格的總支數(shù)不得超過檢查總支數(shù)的 10%。如檢查結(jié)果超過規(guī)定時(shí)，則加倍抽樣復(fù)試，復(fù)試結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。合格范圍內(nèi)的