隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)

隱球菌的生物學(xué)特性

及臨床致病特點(diǎn)李光輝復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)這是什么?隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌屬包括17個(gè)種和7個(gè)變種，其中僅新型隱球菌及其變種具有致病性Kwong-chung將隱球菌分為兩類新型變種（血清型A和D）格特變種（血清型B和C）血清學(xué)分型為A、B、C、D四型國內(nèi)報(bào)道的致病血清型主要為A型，C型缺乏隱球菌分型隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)我國隱球菌感染主要致病菌為新型隱球菌Dataonfile.2009-2010年全國多中心酵母菌流行病學(xué)及藥敏監(jiān)測研究藥敏測定方法：CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標(biāo)本不予收集，排除定植部位菌株CHIFNET研究2010引起人類感染的隱球菌主要是新生隱球菌和格特隱球菌我國CHIENET研究在腦脊液中新型隱球菌分離率高達(dá)71%，為主要致病菌隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌直接鏡檢生物學(xué)特征

圓形或卵圓形，菌體直徑2～15μm，革蘭染色陽性菌體外有寬厚莢膜，莢膜比菌體大1～3倍，折光性強(qiáng)，一般不易染色，常用墨汁負(fù)染色法可見圓形的菌體，外繞一較寬闊的空白帶(莢膜)菌體常有出芽，但無真、假菌絲隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)酵母菌對氟康唑和伏立康唑的敏感率（％）

(20306株中國2001-2009)百分比（％）12236株10802株3019株2654株330株272株154株130株3202株2887株355株297株1.白念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌對兩藥的敏感率差異不明顯2.光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隱球菌對伏立康唑敏感*氟康唑2001-2009；伏立康唑2001-2008隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)流行病學(xué)隱球菌存在于土壤和鴿糞中在隱球菌感染的傳播環(huán)節(jié)中，鴿糞是新型隱球菌臨床感染的重要來源。鴿子棲息多年的場所如舊房屋、塔樓等易于分離到此菌，以后又發(fā)現(xiàn)酸堿度呈中性、干燥鴿糞有利于該菌的生長。此外，其他禽類如雞、鸚鵡、云雀等的排泄物亦可分離出隱球菌土壤的病原菌則是鴿糞等鳥類排泄物污染所造成隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌感染發(fā)病率高歐洲及美國AIDS患者中發(fā)病率為5%~10%非洲國家高達(dá)26.5%~45%BrouwerAE,Lancet.2004,363(9423):1764-7隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌感染在成年患者、HIV/AIDS患者中發(fā)生率更高發(fā)病率(例/100000患者)MeiringST,etal.AIDS.2012；YuchongC,etal.Mycopathologia.2012Jun;173(5-6):329-35.2005年-2007年南非兒童、成人隱球菌感染監(jiān)測結(jié)果1985年-2010年中國數(shù)據(jù)庫有關(guān)隱球菌感染的綜述匯總結(jié)果發(fā)病率(%)隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)患者人數(shù)(例)發(fā)病率(例/100000患者)在非HIV/AIDS的患者中，隱球菌感染住院率呈上升趨勢時(shí)間(年)EleniGalanis,etal.EmergingInfectiousDiseases.2010;16(2):251-256HIV/AIDS患者住院率非HIV/AIDS患者住院率HIV/AIDS患者非HIV/AIDS患者隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌嚴(yán)重危害人類健康隱球菌是一種嚴(yán)重危害人類健康的醫(yī)學(xué)真菌主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺和皮膚感染目前，隱球菌感染的致病機(jī)制尚不清楚隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌已是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)隱球菌與隱球菌病專題國際會議已召開7屆隱球菌相關(guān)的論文數(shù)量多，質(zhì)量高《Sciene》《Nature》《Cell》《NEJM》全球?qū)W者稱隱球菌為“正在覺醒的巨人”隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)在我國，隱球菌感染以非HIV患者為主1.KethireddyS,etal.DrugMetabToxicol.2007;3(4):573-81.2.BicanicT,etal.BrMedBull.2004;72:99-118.3.揭育勝等.廣東醫(yī)學(xué).2008;29(6):888-891.較早發(fā)現(xiàn)艾滋病的地區(qū)，隱球菌的發(fā)病率約為5/10萬在AIDS患者中感染率高達(dá)30%1,2國外隱腦發(fā)病以散發(fā)、非AIDS人群為主，起病常隱匿，表現(xiàn)為慢性或亞急性過程，初起癥狀多不明顯，無特征性3我國新型隱球菌隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌感染具有爆發(fā)性有報(bào)道，在加拿大等地區(qū)正常人群及動(dòng)物中頻繁爆發(fā)隱球菌病，造成了較高的死亡率，并沿西北太平洋地區(qū)傳播到哥倫比亞和美國

FraserJA.Nature,2005,437:1360–1364.

隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌感染的發(fā)病機(jī)制隱球菌感染多數(shù)是經(jīng)呼吸道吸入隱球菌孢子進(jìn)入人體，肺是感染的首發(fā)部位。病變多局限于肺部，較少出現(xiàn)癥狀。有免疫受損的慢性病患者（如晚期惡性腫瘤、白血病、長期接受大劑量激素、廣譜抗生素及抗癌藥等治療），吸入真菌后在肺內(nèi)形成病灶，可經(jīng)血行播散至全身，易侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌主要累及CNS及肺部肺部是隱球菌感染的首發(fā)部位隱球菌感染多數(shù)是經(jīng)呼吸道吸入隱球菌孢子進(jìn)入人體，肺是感染的首發(fā)部位免疫功能正?；颊叨嚯[匿起病，病變多局限于肺部，較少出現(xiàn)癥狀通常臨床癥狀輕微，甚至表現(xiàn)為無癥狀肺部陰影，極易誤診KethireddyS,etal.DrugMetabToxicol.2007;3(4):573-81.16隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)感染途徑：吸入空氣中的孢子，此為主要途徑；創(chuàng)傷性皮膚接種；吃進(jìn)帶菌食物，經(jīng)腸道播散全身引起感染主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肺部僅新型隱球菌及其變種具有致病性KethireddyS,etal.DrugMetabToxicol.2007;3(4):573-81CNS受累發(fā)病率死亡率隱球菌病67-84%＜1%侵襲性念珠菌病3-64%11-67%侵襲性曲霉病4-6%80-90%隱球菌致病特點(diǎn)：主要累及CNS及肺部吸入空氣中的孢子17隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)為什么能在體內(nèi)逃避免疫追殺的機(jī)理隱球菌胞膜上的多糖成分可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡在巨噬細(xì)胞內(nèi)包膜膨脹：酸溶解、氧化反應(yīng)、吞噬作用包膜酸性葡萄糖多聚糖直接抑制T細(xì)胞功能吞噬小體外排，逃避免疫和擴(kuò)散易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因：腦脊液中缺乏抗體；腦脊液中缺乏補(bǔ)體激活系統(tǒng)；腦脊液中的多巴胺有利于隱球菌生長原因分析：吸入空氣中的孢子為主要途徑SO,主要常常中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一般源自肺部播散隱球菌感染常常累及CNS：原因分析隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)隱球菌感染的宿主因素-----免疫缺陷隱球菌為條件致病菌，主要是通過呼吸道吸入其病原體而發(fā)病免疫功能正常人群吸入但是并未導(dǎo)致隱球菌感染，常表現(xiàn)為無癥狀攜帶顯性感染主要發(fā)生于免疫力低下的患者尤其是T細(xì)胞功能缺陷患者與隱球菌病有關(guān)的免疫能力低下的疾病逐漸增多，主要包括：艾滋病組織器官移植血液腫瘤肉瘤樣病特發(fā)性CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥高IgM綜合征等李平,等.中國真菌學(xué)雜志.

2011;6(3):186-189隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)肺隱球菌病的臨床特點(diǎn)在非免疫損害宿主相當(dāng)常見（與國外文獻(xiàn)不同）癥狀表現(xiàn)有很大不定性（從無癥狀到呼吸衰竭)影像學(xué)上特別要注意與腫瘤和其他感染相鑒別隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)癥狀和體征發(fā)熱、咳嗽、以干咳為主或有少量痰液；可有胸痛和氣急；其它癥狀包括少量咯血、盜汗、乏力和體重減輕。根據(jù)患者免疫狀態(tài)的不同，可形成兩種表現(xiàn)。無癥狀者：見于免疫機(jī)制健全者，組織學(xué)上表現(xiàn)為肉芽腫病變重癥患者：顯著氣急和低氧血癥，并常伴有基礎(chǔ)疾病和免疫抑制狀態(tài)；X線顯示彌散性病變；組織學(xué)僅見少數(shù)炎癥細(xì)胞，但可見有大量病原菌。隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)

肺隱球菌病的臨床特點(diǎn)-癥狀表現(xiàn)有很大不定性有表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)影,而無任何癥狀,體檢發(fā)現(xiàn),有時(shí)誤診為肺TB或肺MT有些有輕咳、痰血、發(fā)熱、胸痛等

少數(shù)呈急性肺炎表現(xiàn)，有高熱、氣急、低氧血癥，可導(dǎo)致急性呼吸衰竭Wei-ChouChangetalPulmonaryCryptococcosis：ComparisonofClinicalandRadiographicCharacteristicsinImmunocompetentandImmunocompromisedPatientsChest2006;129;333-340隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)

肺隱球菌病的臨床特點(diǎn)-癥狀表現(xiàn)有很大不定性免疫受損者多起病癥狀明顯，病灶易播散，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外還可由血行至骨、皮膚及其他部位，病程可急性進(jìn)展，部分患者甚至發(fā)生呼吸衰竭，予積極治療后病死率仍高；而免疫健全者常在體檢或其他疾病隨訪中發(fā)現(xiàn)肺部局限病灶，癥狀隱匿或缺乏特征，易漏診或誤診VilchezRA,etal.Cryptococcosisinorgantransplantrecipients:anoverview.AmJTransplant，2002，2:575-580.隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)肺隱球菌病-影像學(xué)

LindellRM,etRadiology，2005，236:326-331.最常見征象:單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊其他征象:氣腔實(shí)變（主要見于免疫抑制患者）空洞形成（好發(fā)于年輕成人和免疫抑制者）肺門淋巴結(jié)增大（主要見于免疫抑制患者）彌漫性網(wǎng)織小結(jié)節(jié)狀或毛玻璃樣陰影（見于免疫抑制患者）隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)578例肺隱球菌病患者肺部影像學(xué)病灶類型病灶類型病例數(shù)（例）構(gòu)成比（%）腫塊、結(jié)節(jié)影43475.0片狀浸潤影10818.7彌漫混合病變345.9其他20.4隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)臨床類型無癥狀型：僅在X線檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。見于免疫機(jī)制健全者。慢性型：起病隱匿，癥狀類似肺結(jié)核，很少陽性體征。急性型：表現(xiàn)為急性肺炎，可迅速進(jìn)展導(dǎo)致呼吸衰竭，多見于AIDS和其他原因所致嚴(yán)重免疫抑制患者。播散型：肺炎伴肺外感染，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，還可以播散至骨骼、皮膚、前列腺或其他部位，在嚴(yán)重免疫抑制患者可以出現(xiàn)隱球菌血癥隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)CNS隱球菌病腦膜炎：最為常見腦膜腦炎腦膿腫腦或脊髓的肉芽腫隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)臨床表現(xiàn)癥狀例數(shù)有效病例%頭痛20823488.89%發(fā)熱16670.94%惡心、嘔吐16369.66%視物模糊239.82%咳嗽156.41%抽搐145.98%昏迷125.13%視物成雙104.27%神志異常62.56%精神癥狀62.56%腦疝31.28%其它隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)基礎(chǔ)疾病例數(shù)有效例數(shù)%結(jié)核151818.29%腎病147.73%SLE84.42%肝炎73.87%DM52.76%長期用激素31.66%肝硬化31.66%AIDS21.1%矽肺21.1%未提及基礎(chǔ)病11261.88%禽鳥接觸史4916629.52%基礎(chǔ)疾病隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)誤診疾病誤診疾病結(jié)核性腦膜炎（30.35%）腦寄生蟲病病毒性腦炎（20.54%）瘧疾感冒（15.18%）嗜酸性粒細(xì)胞增多癥肺部感染葡萄球菌膿腫化膿性腦膜炎播散性腦脊髓炎血管神經(jīng)性頭痛原發(fā)性淋巴瘤頸椎病腎性腦病神經(jīng)癥癲癇脊髓腫瘤偏頭痛SLE急性淋巴細(xì)胞白血病腦血栓小腦腫瘤腦動(dòng)脈硬化肺癌高血壓病待查誤診疾病隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)臨床檢測及注意事項(xiàng)隱球菌抗原實(shí)驗(yàn)：腦脊液92%，血液75%，類風(fēng)濕因子致假陽性1:4或1:8提示感染。結(jié)合臨床解釋HIV-的病人治療后抗原滴度反應(yīng)療效涂片：

3-5ml，離心，染色培養(yǎng)：

致病菌25℃和37℃均生長，2-5天,非致病37℃不生長。腦脊液83%，血8%隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)首診誤診率：>80%死亡率：25%~65%未經(jīng)治療病人的死亡率：100%致殘率：50%（失明和失聰）全球死亡人數(shù)：>

60萬/年隱球菌感染診治困難LinX,Nature.2005,434:1017-21.

隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點(diǎn)感染類型/病原菌/感染部位抗菌藥物選擇說明首選藥物替代藥物隱球菌非腦膜炎隱球菌病器官移植受者和接受其它免疫抑制劑者危險(xiǎn)性為57%氟康唑400mg/dIV或po治療8周至6個(gè)月病情嚴(yán)重者：兩性霉素B0.5~0.8mg/kg/dIV緩解后改為氟康唑400mgpoqd治療8-10周伊曲康唑口服混懸液200~400mgqd治療6-12個(gè)月或兩性霉素B0.3mg/kg/dIV+氟胞嘧啶37.5mg/kgpoqid治療6周單獨(dú)使用氟康唑治療腦膜炎和非腦膜炎型的患者90%有效隱球菌性腦膜炎（非AIDS患者）兩性霉素B0.5-0.8mg/kg/dIV+氟胞嘧啶37.5mg/kgpoqid治療至退熱及培養(yǎng)陰性（約6周），停用并更換為氟康唑200mgpoqd或氟康唑400mg/dIV治療8-10周（輕癥患者）有建議氟康唑治療2年以降低復(fù)發(fā)率；有建議兩性霉素B與氟康唑合用作為初始治療隱球菌血癥和/或腦膜炎（