急性髓系白血病診斷治療的指導原則

急性髓系白血病診斷治療的指導原則第一頁，共六十頁，2022年，8月28日

為了更好地協(xié)調(diào)急性髓系白血病(AML)的診斷、治療，提高AML療效，NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)在一系列臨床試驗的基礎上提出了新的AML診斷、治療指導原則。

第二頁，共六十頁，2022年，8月28日指導原則的主要內(nèi)容包括：

1．有關檢查和分類

2．急性早幼粒細胞白血病(APL)，誘導治療和療效

3．AML的誘導治療

4．AML的誘導后治療(標準劑量阿糖胞苷，SD-AraC)

5．AML的誘導后治療(大劑量阿糖胞苷，HD-AraC)

6．AML的監(jiān)控、檢查

7．AML復發(fā)

8．中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷和治療

9．支持治療

10.AML的療效標準

11.治療中、治療后監(jiān)測

第三頁，共六十頁，2022年，8月28日診斷、分類

1.2個髓系免疫表型陽性

且淋系標記2個或

髓過氧化物酶(MPO，+)診斷為AML

或非特異性酯酶(+)

或丁酸鹽(+)

2.MPO(-)、非特異性酯酶(-)

TdT(+)

或2個淋系免疫表型陽性診斷為ALL

且髓系標記2個

TdT(+)

第四頁，共六十頁，2022年，8月28日一．急性早幼粒細胞白血病(APL)

NCCN將APL這一特殊類型的治療和其它類型區(qū)別開來。

診斷要求：形態(tài)符合M3，細胞遺傳學或分子生物學證明t(15;17)的存在；同時應注意M3變異型。

第五頁，共六十頁，2022年，8月28日1．誘導治療

一般采用全反式維甲酸(ATRA)和蒽環(huán)類為基礎的化療。若未證明t(15;17)或相應的分子生物學改變，應停用ATRA、采用和其他AML相同的治療。

誘導治療4-5周復查骨髓形態(tài)、評估療效。

第六頁，共六十頁，2022年，8月28日2.達完全緩解者

(1)蒽環(huán)類為基礎的化療方案鞏固至少2

療程；

(2)鞏固后治療

A證明是否取得分子水平完全緩解;

B采用ATRA6-巰基嘌呤+甲氨喋呤維持治療；或

C進入其它臨床試驗。第七頁，共六十頁，2022年，8月28日3．誘導治療不緩解者

(1)進入臨床試驗或

(2)三氧化二砷治療或

(3)同胞相合的BMT或

(4)無關供者的BMT

第八頁，共六十頁，2022年，8月28日4．第1次復發(fā)患者

(1)緩解期1年者可予三氧化二砷再誘導或進入

臨床試驗，取得二次形態(tài)學緩解后行：

(A)自體BMT(PCR檢測融合基因陰性患者)或

(B)異基因BMT；或

(C)臨床試驗。

再誘導不緩解，進入臨床試驗或行異基因BMT。

(2)緩解期1年者可予三氧化二砷或蒽環(huán)類藥物

+ATRA再誘導(后者不緩解可再予三氧化二砷)。

達二次緩解者或再誘導不緩解者的治療同(1)。

第九頁，共六十頁，2022年，8月28日2005NCCN關于AML-M3的意見法國資料：誘導治療單用ATRA和

ATRA+化療(第三天開始，蒽環(huán)類藥物)比較，CR率均為92%，2年復發(fā)率ATRA組為16%、ATRA+化療組為6%。2.診斷時WBC>10109/L者復發(fā)危險性增加4倍。3.ATRA+化療誘導治療患者的療效判斷：于治療的第5~6周進行骨髓穿刺。此時多數(shù)患者的PML/RAR融合基因陽性。第十頁，共六十頁，2022年，8月28日4.ATRA+化療誘導不緩解或復發(fā)者

采用As2O3誘導治療。達分子生物

學緩解后行ABMT，無法行BMT

者接受4療程的As2O3維持治療。

5.As2O3治療兩療程仍未達分子生

物學緩解者考慮行Allo-BMT或臨

床試驗。

6.不要進行白細胞分離術。第十一頁，共六十頁，2022年，8月28日2006NCCN關于APL的危險度分組低危組：WBC<10109/L,Plt40109/L，

DFS97%。中危組：WBC<10109/L,Plt<40109/L，

DFS82%。高危組：WBC10109/L，DFS66%。

第十二頁，共六十頁，2022年，8月28日注意：

大多數(shù)患者在誘導緩解后PML/RAR基因轉錄本仍為陽性，2-3個療程的鞏固治療后多轉陰。建議定期檢測融合基因表達，融合基因陰性患者轉為陽性預示骨髓復發(fā)的可能，應進行治療干預。

復發(fā)患者三氧化二砷仍有效，80%的患者可取得二次緩解。

第十三頁，共六十頁，2022年，8月28日關于APL緩解后治療-2006

目前關于APL緩解后治療有兩個目的：(1)解決高危組患者高復發(fā)率的問題(30-35%)；(2)減少治療計劃中的急性和長期毒副作用。

在研的APL緩解后治療方案：(1)ATRA+蒽環(huán)類(PETHEMA，三療程鞏固治療、每療程用ATRA15天)；(2)兩療程標準劑量的DNR鞏固治療，續(xù)以隨機的2療程AS2O3或不用砷劑(US國際試驗)；(3)鞏固治療中加用Ara-C，高危組患者加大劑量(FrenchAPLTrial)。第十四頁，共六十頁，2022年，8月28日APL的支持治療：

1.若出現(xiàn)APL分化綜合征的跡象(發(fā)熱、呼吸短促、低

氧血癥、胸腔或心包積液)，應密切監(jiān)測肺臟情況。

若患者出現(xiàn)肺浸潤或低氧血癥，應予地塞米松

(20mg/d，3-5天；后逐漸減量)治療(15天)，暫時停

用ATRA；低氧血癥糾正等糾正后可再開始應用。

2.復發(fā)APL或ATRA治療后出現(xiàn)白細胞增多癥的患者

發(fā)生CNSL的危險增加，應予預防性的鞘注。

3.凝血病的治療：積極輸注血小板、新鮮冰凍血漿(補

充凝血因子)和冷沉淀(補充纖維蛋白原)。

4.三氧化二砷治療的患者應注意心律失常的出現(xiàn)、注

意電解質平衡。

第十五頁，共六十頁，2022年，8月28日APL的診斷治療

(非NCCN內(nèi)容)第十六頁，共六十頁，2022年，8月28日急性早幼粒細胞白血病(acutepromyelocyticleukemia，APL)又稱AML-M3型，是AML中較特殊的一個類型，90%以上的APL患者有特異性染色體易位t(15；17)(q22;q21)，95%以上的患者可檢測到PML/RAR融合基因?；颊咭缀喜浡匝軆?nèi)凝血(DIC)和纖維蛋白溶解。20世紀80年代引入全反式維甲酸(all-transretinoicacid,ATRA)治療本病。目前，基于ATRA的誘導緩解治療，約90%的初治APL患者可達CR；緩解后繼續(xù)予含有ATRA的緩解后化療，約70%的患者可以治愈。第十七頁，共六十頁，2022年，8月28日APL的不良預后因素：

(1)FLT3ITD突變；

(2)其他染色體異常；

(3)高白細胞計數(shù)(10109/L)。

WBC10109/L的APL長期緩解率可達90%，而WBC10109/L者僅為60-70%(高危組)。第十八頁，共六十頁，2022年，8月28日

ATRA：是APL誘導緩解治療的首選藥物。單用或與細胞毒藥物聯(lián)合應用可以使90%以上的APL患者達CR。誘導緩解時ATRA的常規(guī)劑量為25~45mg/m2.d(也有采用小劑量ATRA15mg/m2.d的報道)，連續(xù)口服。有效者平均用藥35~45天(范圍1~3個月)達CR。

ATRA治療的主要問題在于用藥1-2周后患者都有外周血白細胞數(shù)升高(一般可達治療前白細胞數(shù)的5~20倍，甚至百倍以上)，以及發(fā)生與此相關的維甲酸綜合征。

第十九頁，共六十頁，2022年，8月28日維甲酸綜合征

發(fā)生率6%~31%。主要表現(xiàn)為發(fā)熱，呼吸困難，肺間質浸潤，心包、胸膜滲出，水貯留，腎損害和心功能衰竭等。本綜合征原因不明，多發(fā)于治療前體內(nèi)白血病細胞高負荷或治療中白細胞數(shù)迅速增高的患者，中位發(fā)生時間為ATRA治療的7~11天，發(fā)生維甲酸綜合征時的白細胞計數(shù)多在30109/L以上。一旦發(fā)生維甲酸綜合征，及時、足量的應用糖皮質激素(如地塞米松10~40mg.d)切實有效。

第二十頁，共六十頁，2022年，8月28日研究者ATRA總例數(shù)CR率預計EFS

使用時期化療ATRA±化療化療化療+ATRAFenaux等誘導期10181%91%21%64%（1997）Tallman等誘導期和32767%67%57%92%（1995）/或緩解后Kanamura等誘導期17370%89%48%75%（1995）

初治APL單用化療和ATRA加化療的療效比較

第二十一頁，共六十頁，2022年，8月28日APL誘導治療期間是否應用細胞毒藥物？

1.Initialleukocytesare>3000–5000/ml,cytotoxic

drugsshouldbeconcomitantlyaddedtoATRA.

2.Patientshave>10000/mlleukocytes,concomitant

useofmoreintensivechemotherapyis

indispensable.JALSGAPL929,andMRCAPL.第二十二頁，共六十頁，2022年，8月28日砷制劑：

早在1970s砷制劑即已用于APL治療，主要是As2O3的應用。As2O3可以誘導早幼粒細胞分化、凋亡。初治患者CR率可達90%

復發(fā)患者再CR率大于60%

但限于其毒性，主要用于復發(fā)和ATRA耐藥患者的治療。

As4S4，治療緩解率達80%(包括分子生物學緩解)。

第二十三頁，共六十頁，2022年，8月28日Ohno等(2003)提出APL的治療策略：

(1)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷。

(2)誘導治療階段：高白細胞患者采用ATRA+化療。

(3)予至少2~3療程的強化鞏固治療。

(4)鞏固治療后若無多藥耐藥的發(fā)生，可停止治療。

(5)鞏固治療后若多藥耐藥基因陽性，可予ATRA+6MP和MTX、As2O3或強化治療維持。也可試用新的維甲類藥物(Am80)、CMA676或其他新藥。

(6)預防性鞘注MTX和AraC，尤其是高白細胞患者。

(7)血液學或分子生物學復發(fā)患者可用As2O3再誘導，或Am80、脂質體ATRA、CMA676或ATRA聯(lián)合細胞毒藥物治療。

(8)50歲的復發(fā)患者可以選擇異基因干細胞移植。

第二十四頁，共六十頁，2022年，8月28日Estey(2005)歸納了APL的緩解后治療策略觀點1：歐洲APL和西班牙PETHEMA組為代表。緩解后采用蒽環(huán)類為基礎的化療2~3療程，ATRA、6-MP+MTX維持治療至兩年。觀點2：GIMEMA臨床試驗結果。認為緩解后鞏固治療3療程后，再予維持治療無意義。推測：這種差異的來源可能與鞏固治療中阿糖胞苷的用量有關。第二十五頁，共六十頁，2022年，8月28日新的觀點：

(1)鞏固治療中在蒽環(huán)類藥物的基礎上加用

AraC和ATRA可以降低復發(fā)率(即使在不維

持治療的患者)；

(2)AraC的應用對APL有益；

(3)AS2O3和ATRA聯(lián)合應用較單藥應用效果更

好，PML-RAR下降顯著，可以減少化療的

應用，更適合于老年患者。

(4)高危組患者建議采用AS2O3誘導治療，緩解

后予ATRA、AS2O3、化療的聯(lián)合治療方案。

(5)抗CD33抗體(HUM195)：美國協(xié)作組采用

ATRA+AS2O3+mylotarg治療高危APL。第二十六頁，共六十頁，2022年，8月28日AraC在初治APL中的作用(Ades,2004ASH,EuropeanAPLGroup’s)A組：ATRA45mg/m2/d至CRDNR60mg/m2/d3第3天開始

AraC200mg/m2/d7

鞏固1：DA同誘導緩解方案鞏固2：DNR60mg/m2/d3AraC1g/m2/q12h4d

維持治療：3個月服ATRA15天，6-MP和MTX連續(xù)應用至2年。B組：不含AraC，余同A組方案。第二十七頁，共六十頁，2022年，8月28日結果

例數(shù)CR2年復發(fā)率EFSOSA組：80例98%3.8%93.6%97.4%B組：87例94%11.9%83.4%89.9%第二十八頁，共六十頁，2022年，8月28日EvaLengfelderCriticRevOncol/Hematol56(2005)261–274第二十九頁，共六十頁，2022年，8月28日

國內(nèi)：沈志祥教授等于2004年發(fā)表的關于ATRA、三氧化二砷(As2O3)、ATRA/As2O3三組誘導治療方案治療APL：ATRA/As2O3聯(lián)合誘導治療可以縮短達CR的時間，提高無病生存。

第三十頁，共六十頁，2022年，8月28日二．急性髓系白血病(AML)的治療

AML的治療包括誘導緩解治療和緩解后治療(鞏固)。

由于治療開始前多無細胞遺傳學資料，多數(shù)誘導緩解治療方案根據(jù)患者年齡、身體狀況、前驅血液病史或其它惡性腫瘤病史而定。

第三十一頁，共六十頁，2022年，8月28日(一)

年齡60歲，無前驅血液病史

1．誘導治療

建議采用標準的誘導緩解方案，即含阿糖胞苷(Ara-C)和蒽環(huán)類(包括米托蒽醌)的方案。

(1)HD-AraC+蒽環(huán)類或米托蒽醌(1療程)

(2)SD-AraC(100-200mg/m2/d7天)+蒽環(huán)類

(45mg/m2/d3d)或米托蒽醌(7+3方案，可

能需2療程)。

根據(jù)ALSG(AustralianLeukemiaStudyGroup)的資料，兩種方案的CR率無差別，但前者的中位緩解期優(yōu)于后者(45:12個月)。

第三十二頁，共六十頁，2022年，8月28日2．誘導后治療

(1)SD-AraC+蒽環(huán)類或米托蒽醌治療后

(A)有較多殘留原始細胞者可采用SD-AraC+

蒽環(huán)類或米托蒽醌(5+2方案)、HD-AraC、

進入臨床試驗、或行同胞相合的BMT或無

關供者的BMT。

(B)明顯的血細胞減少，但無增生不良者可采用

SD-AraC+蒽環(huán)類或米托蒽醌(5+2方案)。

(C)增生不良者(細胞面積10%-20%，殘留的

原始細胞5%-10%)，等待恢復。

第三十三頁，共六十頁，2022年，8月28日(2)HD-AraC+蒽環(huán)類或米托蒽醌治療后

(A)有較多殘留的原始細胞者進入臨床

試驗，或行同胞相合的BMT或無關

供者的BMT。

(B)明顯的血細胞減少，但無增生不良

者等待恢復。

(C)增生不良者等待恢復。

第三十四頁，共六十頁，2022年，8月28日2006NCCN關于AMLCR后治療的選擇1多療程的大劑量Ara-C2一個或多療程大劑量Ara-C鞏固，繼而行自身造血干細胞移植同胞相合的或無關供體的異基因干細胞移植。移植選擇的影響因素：(1)預測標準化療的復發(fā)率較高；(2)移植相關的發(fā)病率和死亡率；(3)挽救治療措施。第三十五頁，共六十頁，2022年，8月28日細胞遺傳學分組：

(A)較好細胞遺傳學改變：inv(16),t(8;21),

t(16;16)]

(B)中等預后細胞遺傳學改變：正常核型，

單純+8，t(9;11)，其它不屬于良好預后

或較差預后的染色體核型

(C)不良預后細胞遺傳學改變：復合異常、

-7、-5、7q-、5q-、11q23異常、t(9；22)、

inv(3)、t(3；3)、t(6；9)]。第三十六頁，共六十頁，2022年，8月28日完全緩解(CR)者的分組治療：

(A)伴較好細胞遺傳學改變者：接受4療程的

HD-AraC(3g/m2/q12h，第1、3、5天)治療；

或予1療程的HD-AraC鞏固，后行自體

BMT。

(B)伴中等預后細胞遺傳學改變者，治療選擇有

三：進入臨床試驗、BMT(同胞相合供體或

自體)、4療程的HD-AraC(3g/m2/q12h，第

1、3、5天)治療。

(C)伴不良預后細胞遺傳學改變者，進入臨床

試驗或同胞相合供體/無關供體的BMT。

第三十七頁，共六十頁，2022年，8月28日

多療程(3-4療程)HD-AraC治療已成為伴良好細胞遺傳學改變和中等預后細胞遺傳學改變患者的標準鞏固治療。CALGB根據(jù)患者的細胞遺傳學改變分組，采用這種治療的無病生存率分別為60%、30%、12%。

未達緩解者可進入臨床試驗或同胞相合供體/無關供體的BMT(采用BMT治療仍可有25%-30%的患者取得長期無病生存)。

第三十八頁，共六十頁，2022年，8月28日2005NCCN不良預后因素增加

1.FLT3配體突變:正常核型的AML

伴FLT3突變者5年生存率20%，無突變者為42%。建議正常核型的AML患者常規(guī)進行FLT3檢測。

2.MLL基因partialtandemrepeat。第三十九頁，共六十頁，2022年，8月28日2005NCCN:考慮有行Allo-BMT必要的初診患者均應考慮HLA配型。包括：55歲以下，不伴有良好染色體核型改變或有前期MDS病史的患者。

2006年NCCN認為：發(fā)病時高WBC、CD56+、FLT3異?；騼莎煶涛催_CR的患者預后很差，他們的標準治療是應進入臨床試驗。第四十頁，共六十頁，2022年，8月28日復發(fā)患者(60歲)的治療：

(A)早期復發(fā)(6個月)—進入臨床試驗、已找到供體者可行同胞相合的BMT或無關供體的BMT。

(B)晚期復發(fā)(6個月)者有以下治療選擇—

進入臨床試驗、已找到供體者可行同胞相合的BMT或無關供體的BMT、重復原來有效的誘導治療方案。

晚期復發(fā)患者(60歲以下，2005NCCN)：用原誘導方案或新藥再誘導，達CR2后考慮行ABMT(第1次緩解期保存的自體骨髓)或Allo-BMT(同胞或無關供者)。

第四十一頁，共六十頁，2022年，8月28日(二)

年齡60歲，臨床一般情況較好

1.誘導治療

臨床試驗或SD-AraC(100-200mg/m2/d7

天)+蒽環(huán)類或米托蒽醌(7+3方案，可能

需2療程)。

第四十二頁，共六十頁，2022年，8月28日2.誘導后治療

(A)有較多殘留的原始細胞者采用SD-

AraC+蒽環(huán)類或米托蒽醌(5+2方案)、

HD-AraC、進入臨床試驗、或行同胞

相合的BMT或無關供者的BMT。

(B)血細胞明顯減少，但無增生不良者可

采用SD-AraC+蒽環(huán)類或米托蒽醌(5+2

方案)。

(C)增生不良者(細胞面積10%-20%，殘

留的原始細胞5%-10%)，等待恢復。

第四十三頁，共六十頁，2022年，8月28日3.CR者治療選擇包括：

(A)臨床試驗；

(B)SD-AraC(100-200mg/m2/d5-7天，1-

2療程)蒽環(huán)類；

(C)年齡60-70歲、一般狀況良好、腎功

能正常(肌酐清除率70ml/min)、正常

或預后較好的核型異?；颊呖山邮?/p>

AraC1-1.5g/m2/d4-6個劑量，1-2療程。(D)另外，降低預處理強度的異基因BMT

也不失為一個可行的選擇。

第四十四頁，共六十頁，2022年，8月28日4.復發(fā)患者的治療：

(A)早期復發(fā)(6個月)—進入臨床試驗、

支持治療或CD33抗體治療。

(B)晚期復發(fā)(6個月)者有以下治療選擇:

進入臨床試驗、重復原來有效的誘導

治療方案、CD33抗體治療。

第四十五頁，共六十頁，2022年，8月28日(三)年齡60歲，有前驅血液病史或

為治療相關性AML，進入臨床

試驗或行異基因BMT。

(四)伴有嚴重的臟器功能異常(與白

血病無直接關系)的任何年齡患

者采用最好的支持治療。

第四十六頁，共六十頁，2022年，8月28日2005AML患者的治療補充意見1.采用HD-AraC誘導治療的患者：停化療第7~10天復查骨髓，若仍殘存較多白血病細胞，再用HD-AraC治療緩解的可能較小，應進入臨床試驗，緩解后行同胞相合的Allo-BMT。若無供體，進入臨床試驗。2.雙表型急性白血病：對AML治療方案無效者，用ALL方案可能有效。第四十七頁，共六十頁，2022年，8月28日三．中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷

和治療

NCCN不建議在診斷時即對無癥狀的患者行腰穿檢查。有頭痛、精神混亂、感覺改變的患者應先行放射學檢查，排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或感染。這些癥狀也可能是由于白細胞淤滯引起，可通過白細胞分離等降低白細胞計數(shù)的措施解決。若體征不清楚、無顱內(nèi)出血的證據(jù)，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持的情況下行腰穿。腦脊液中發(fā)現(xiàn)白血病細胞者，應在全身化療的同時鞘注Ara-C和甲氨喋呤。第四十八頁，共六十頁，2022年，8月28日

也不建議對大多數(shù)CR患者進行常規(guī)的CNSL篩查，但治療前WBC100109/L或單核細胞白血病患者例外，腦脊液陽性者應予鞘注化療藥。第四十九頁，共六十頁，2022年，8月28日(一)腰穿陽性、診斷時有癥狀

1.無局部神經(jīng)損傷：2次/周鞘注化療藥物直至

腦脊液正常，以后每周1次4-6周。

2.局部神經(jīng)損傷和/或放射線檢查發(fā)現(xiàn)引起神

經(jīng)病變的綠色瘤主張放射治療；若采用鞘

注，則2次/周鞘注化療藥物直至腦脊液正

常，以后每周1次4-6周。

(二)CR1后檢查腰穿陽性但無癥狀

2次/周鞘注化療藥物直至腦脊液正常。若

患者接受HD-AraC治療，應定期查腦脊液，

至恢復正常。

第五十頁，共六十頁，2022年，8月28日四．支持治療

(一)一般原則

1.不再提倡在誘導或鞏固治療期間常規(guī)

進行腸道消毒和預防性抗生素(包括

抗真菌藥物)的應用。

2.老年患者化療結束后即可考慮應用生

長因子。

3.保護性隔離措施。

第五十一頁，共六十頁，2022年，8月28日4.血制品的應用：

輸注的血小板和紅細胞均過濾或照射，可以避免血小板同種免疫的發(fā)生、降低巨細胞病毒感染率、降低免疫抑制患者發(fā)生GVHD(移植物抗宿主病)的機率。

輸血指征:(A)Hgb80g/L或出現(xiàn)貧血癥狀時輸注紅細胞；(B)血小板計數(shù)10109/L或有出血表現(xiàn)時輸注血小板；(C)準備行BMT的患者輸注的血制品應進行CMV檢測。

第五十二頁，共六十頁，2022年，8月28日5.WBC100109/L或有白細胞淤滯癥狀者可

進行白細胞分離。腫瘤溶解的預防主要是

堿化利尿和別嘌呤醇治療。

6.應用大劑量阿糖胞苷的患者應予鹽水或皮

質激素滴眼液滴眼，至停藥后24小時止。第五十三頁，共六十頁，2022年，8月28日7.大劑量阿糖胞苷治療的患者應密切監(jiān)測腎功

能、注意神經(jīng)毒性的出現(xiàn)(尤其是腎功能不全

或60歲以上)。

(A)由于腫瘤溶解血肌酐迅速升高的患者應

停用大劑量阿糖胞苷；

(B)神經(jīng)系統(tǒng)查體有異?；虺霈F(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)

癥狀的患者阿糖胞苷應減量或不再應用大劑

量阿糖胞苷。

8.治療前WBC1