藥物動力學(xué)第4章二室模型課件

第四章二室模型第一節(jié)無吸收二室模型

二房室模型（TwoCompartmentmodel）是將機體劃分為兩部分，反映藥物在體內(nèi)二個房室之間的轉(zhuǎn)運速率以及出入機體的速率組合的規(guī)律性。

靜注一室模型是把機體當(dāng)做一個均勻分布系統(tǒng)，即藥物在體內(nèi)分布過程能在瞬間達(dá)到平衡狀態(tài)。然而大部分藥物在體內(nèi)的分布不是瞬間完成的。藥物進(jìn)入血液后，可能在瞬間分布到肝、腎等血流灌注較豐富的組織，并取得平衡，可把這群組織看作為一個房室；對于血流灌注不足組織如脂肪組織，骨組織以及被毛等，藥物在其中呈逐漸分布的過程，必須經(jīng)過一定的時間后才能達(dá)到分布平衡，可把這群組織歸屬為另一個房室。一、無吸收因素二室模型的建立

無吸收二室模型是把機體組織分為兩種類別，一種是快分布組織，藥物在其間分布瞬時取得平衡；一種是慢分布組織，藥物從血流分布到這些組織中的過程慢，達(dá)到分布平衡狀態(tài)需要一定的時間。假定把瞬時達(dá)到平衡的這一群組織歸屬于中央室，該房室往往是取樣測定的房室，另一群組織則歸屬于組織室或外周室，

其示意圖如下：

K12X0XcXpK21

K10

中央室Vc外周室Vp

圖5-1無吸收二室模型示意圖

其中X0給藥劑量；Vc為中央室表觀分布容積；Xc為中央室藥量；Vp為外周室表觀分布容積；Xp為外周室藥量；K12為中央室藥物向外周室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)；K21為外周室藥物向中央室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)。呈現(xiàn)無吸收二室模型血藥物濃度一時間曲線圖如下：圖5-2無吸收二室模型lgC-t曲線圖快速靜注（Bolus）藥物進(jìn)入機體后，血液中藥物迅速分布，按一級分布常數(shù)K12分布到外周室，同時藥物以一級消除速率常數(shù)K10從中央室不可逆地消除到體外，外周室中的藥物同樣以一級分布速率常數(shù)K21返回到中央室，此時中央室的藥物含量XC變化速率等于上述過程的總和：dXc/dt=K21Xp-K12Xc-K10XC（5.1）外周室藥物含量Xp的變化速率為dXp/dt=K12Xc-K21Xp（5.2）上述兩個線性一級動力學(xué)微分方程是二房室模型的基本方程。中央室藥量變化率，經(jīng)拉氏變換后有：（5.3）（5.4）外周室藥量變化速率經(jīng)拉氏變換有：（5.5）α和β為混雜常數(shù)（hybridconstant）又稱為處置常數(shù)，于是有：（5.8）式可以寫成（5..9）式（5.9）經(jīng)拉普拉氏逆變換：

（5.10）寫成濃度函數(shù)式

（5.11）

(5.12)2.α與A的求解方法：以殘差法確定A和α值。3.動力學(xué)參數(shù)的確定：當(dāng)α、A、β、B確定后，即可確定Vc、K21、K10、K12、Co、Vd、CLB、Vp、AUC。因為Co=A+B則中央室分布容積把A+B替換得到：解得：

（5.13）

（5.14）

(5.15)總體清除率：

根據(jù)其定義（單位時間內(nèi)清除表觀分布容積的份數(shù)）有：ClB=K10Vc（5.16）Vc-表示中央室分布容積，K10表示從中央室消除的速率常數(shù)，據(jù)此可推知，藥物在體內(nèi)達(dá)到分布平衡的分布容積為Vd，分布平衡后的消除速率為β。即ClB=Vdβ（5.17）由于，ClB=K10Vc=Vdβ

（5.18）總分布容積為Vd，中央室分布容積為Vc，外周室分布容積Vp：Vd=Vc+VpVp=Vd-Vc（二）無吸收二室模型參數(shù)計算舉例：給動物靜脈推注藥物1000mg（體重36kg）后，取血樣測得不同時間的血漿藥物濃度一時間數(shù)據(jù)如下：時間(h)0.0830.250.50.751.52.54.05.57.0濃度(μg/ml)64.2529.1211.015.132.421.400.750.380.18

試求藥物動力學(xué)參數(shù)第一步：在半對數(shù)紙上作lgC-t曲線圖，圖象顯示該藥物在體內(nèi)呈現(xiàn)二室模型。

圖5-3血藥濃度－時間lgC-t曲線圖第二步：取消除相直線段數(shù)據(jù)，進(jìn)行直線回歸t1.52.54.05.57.02.421.400.750.380.18回歸方程為：lg＝0.6736－0.2014t，B＝4.72，β＝0.46第三步：外推濃度值計算，依方程lg＝0.6736－0.2014t分別將t=0.083,0.25,0.5,0.75代入計算出相應(yīng)的外推值分別為4.54，4.20，3.74，3.33μg/ml；第四步：剩余值的計算將0.083h至0.75h的實測值分別與其外推值相減得出相應(yīng)的外推值如下：t0.0830.250.50.75r59.7124.927.271.80

其回歸方程為：Lgr＝1.969－2.266t則α=5.219h-1

A=93.13μg/ml確定性模型函數(shù)為C=93.13e-5.22t+4.72e-0.46t從外周定向中央室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)為：K21=（Aβ+αB）/（A+B）=0.69h-1從中央室消除的速率常數(shù)為：K10=αβ/K21=3.48h-1參數(shù)意義：K12>K21說明藥物進(jìn)入到外周室的速率比外周室回到中央室的速率大、表示藥物一部分進(jìn)入到組織中貯存，一部分隨排泄器官排出體外。，表明藥物在血液中衰減速度較快。Vd-為2.15L/kg，說明藥物在體內(nèi)分布廣泛，有可能在某些特殊組織中蓄積。第二節(jié)有吸收二室模型一、有吸收二室模型的建立如果藥物在動物體內(nèi)的吸收是服從一級動力學(xué)過程，并在體內(nèi)按二室模型分布，則藥物在中央室和周邊室的轉(zhuǎn)運示意圖如下：

圖5-4有吸收二室模型示意圖k10X0FX0,XaVC，XCka消除Vp,Xpk12k21

根據(jù)圖示：可建立如下微分方程組（5.20）（5.21）

（5.22）當(dāng)t=0，Xa=FX0，Xc=0，Xp=0，對（5.20）、（5.21）、（5.22）組成的方程組進(jìn)行L氏變換：

（5.23）

（5.24）

(5.25)整理后：通過C-t數(shù)據(jù)可測定模型參數(shù)ka、α、β、A′和B′。然后再按下列公式計算中間轉(zhuǎn)運速率常數(shù)。

（5.30）

（5.31）

（5.32）如果其吸收分?jǐn)?shù)已知，則中央室表觀分布容積Vc的計算如下：

（5.33）二、有吸收二室模型參數(shù)的求解方法例：某動物（50kg），口服500mg藥物后，完全吸收。測得不同時間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：t(h)0.51.01.52.02.53.04.05.07.09.01113C(μg/ml)3.704.955.575.755.655.404.804.03.252.11.801.5試建立血藥濃度與時間的函數(shù)關(guān)系，并計算有關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)。解①A′，B′，α，β，ka以及t1/2α,t1/2β,t1/2ka的計算根據(jù)有吸收二室模型：可知，當(dāng)t充分大時，由于ka>>α，α>>β因此得到兩邊取對數(shù)后：通過血藥濃度—時間數(shù)據(jù)作半對數(shù)坐標(biāo)圖，以曲線尾段直線段的斜率求出消除相的消除速率常數(shù)β，β=–P×2.303=0.084h-1其中P為斜率：P=–0.0365t1/2β=0.693/β=8.24h根據(jù)直線的對數(shù)坐標(biāo)lgB′=0.653得到B′=4.50為了求算快速消除速率常數(shù)α，可將二室模型進(jìn)行調(diào)整當(dāng)ka>>α，和t充分大時，，所以（5.34）式（5.34）兩邊取對數(shù)后得到（5.35）表5-1口服二室模型藥物動力學(xué)參數(shù)求解計算表t(h)C(μg/ml)Cr1Cr20.53.704.32–0.623.353.97*1.04.954.130.822.972.15*1.55.573.971.602.641.04*2.05.753.801.952.340.39*2.55.653.652.02.08

3.05.403.541.861.84

4.04.803.221.58*

5.04.02.961.04*

7.03.252.500.75*

9.02.10*

11.01.80*

13.01.50*